一個小的p63在胚胎發育中有很長的路要走-而p63中的缺陷會導致出生缺陷,如裂隙調色板,融合的手指甚至缺失的肢體。但是一旦這項早期工作完成,p63就會沉默,從那時起安靜地坐在基因組中。除非它被意外重新激活。當p63在成人基因組中恢復生命時,結果可能是癌癥。通常在皮膚,肺,乳房和頭頸部發現的所有鱗狀細胞癌中超過一半涉及過量的p63活性。
研究人員已經知道p63可以驅動鱗狀細胞癌。問題是如何處理它。不幸的是,簡單地關閉p63是不可能的。因此,問題在于醫生和研究人員如何干擾p63的作用,以保護患者免受其癌癥影響。
今天,科羅拉多大學癌癥中心研究人員在Joaquin Espinosa博士實驗室工作的研究小組揭示了肺鱗狀細胞癌中p63的活性,為這種已知的癌癥病因提供了可行的藥物開發途徑。該研究發表在Cell Reports雜志上。
Espinosa說:“啟動這項研究的問題是這個致癌基因p63是什么,它可以促進細胞增殖,以及為什么太多會導致癌癥。”
為了回答這個問題,Espinosa及其同事,包括第一作者Christopher Abraham博士,使用CU癌癥中心功能基因組學共享資源,通過全基因組CRISPR篩選細胞-一種能夠分析數千種基因的尖端技術。一個實驗。該小組開始于肺鱗狀細胞癌細胞,其需要p63基因的致癌產物,即稱為Np63a的蛋白質,以便增殖。然后該小組關閉了這些細胞中的生產Np63a。
當然,在那時,需要Np63a的這些癌細胞停止增殖。Espinosa及其同事假設Np63a已經抑制了關鍵腫瘤抑制基因的作用(關閉了關閉癌癥的基因),現在沒有Np63a,這些關鍵的抗增殖基因再次被允許接管并停止細胞分裂。
“這是癌基因和腫瘤抑制基因之間經典拉鋸戰的一個例子-基于這種平衡,你要么患有癌癥,要么你沒有,”埃斯皮諾薩說。
為了鑒定這些與Np63a發生翻斗的腫瘤抑制基因,該小組使用CRISPR屏幕關閉基因組中的數千個基因,以發現哪些基因在滅活后會允許這些癌細胞重新開始生長。(因此,哪些基因ΔNp63α抑制有助于癌癥的生長)。
“我們篩選了整個基因組,并且有一個分子途徑,超級清潔和超清晰,Np63a需要關閉以驅動鱗狀細胞癌細胞的生長,”Espinosa說。
該途徑中的關鍵腫瘤抑制基因是TGFB2和RHOA。
當該小組在518份肺鱗狀細胞癌樣本的已發表數據中查看癌癥基因組圖譜時,他們發現在活化Np63a的癌癥中,約80%也顯示出滅活的TGFB2和RHOA。
“Np63a關閉TGFB2和RHOA以促進癌癥進展,這顯然是鱗狀細胞癌中普遍存在的現象,”Espinosa說。
針對Np63a的治療途徑似乎很清楚:激活TGFB2和RHOA。
“如果有辦法提供模仿TGFB2的東西,也許我們可以阻止鱗狀細胞癌的擴散,”Espinosa說。
或者,RHOA是一種可以在活性和非活性形式之間切換的酶。
“因此,如果你能找到能夠鎖定RHOA活性形式的藥物,那么也會阻止細胞增殖,”Espinosa說。
“這是一種潛在的可藥物通路,正在推動鱗狀細胞癌的進展,”Espinosa說。“現在的挑戰是利用這些知識進行治療,找到一種方法來重新激活TGFB/RHOA途徑,以挽救癌癥患者的生命。”
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