2005年2月25日，全球領先的制藥(yao)(yao)公司阿斯利康宣布，抗癌新藥(yao)(yao)易瑞沙(吉(ji)非(fei)替尼)正式在(zai)中國(guo)上市，用于(yu)(yu)治(zhi)療既往接受過化學治(zhi)療的(de)局部晚期或轉(zhuan)移性非小細胞肺癌(ai)。易(yi)瑞沙是癌(ai)癥治(zhi)療領域的(de)一個新突破(po)，其作用機制有別于(yu)(yu)傳統的(de)細胞毒性藥物，主要是通過抑制EGFR自身磷酸化(hua)而阻(zu)斷EGFR信(xin)號(hao)傳導通路，抑制腫瘤細胞增殖。

【藥(yao)品名稱(cheng)】通用(yong)名：吉非(fei)替尼

本品主要成份為吉非替尼，其化學名(ming)稱為：N-(3-氯苯基)-7甲氧基-6-(3-嗎啉(lin)丙氧(yang)基)喹唑啉-4-胺

分子式：C22H24CLFN4O3

分子量：446.90

【藥理毒(du)性】藥效學特性

吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激(ji)酶(mei)(mei)抑(yi)制(zhi)劑(ji)，該(gai)酶(mei)(mei)通常表達于上皮來源的(de)(de)實(shi)體(ti)瘤。吉(ji)(ji)非(fei)替(ti)(ti)尼廣泛抑(yi)制(zhi)異種(zhong)移植于裸鼠的(de)(de)人腫(zhong)瘤細胞的(de)(de)生長，抑(yi)制(zhi)其血管生成(cheng)。在體(ti)外，可增加人腫(zhong)瘤細胞衍生系的(de)(de)凋(diao)亡，并抑(yi)制(zhi)血管生成(cheng)因子的(de)(de)侵入和(he)分泌。在動物試驗或體(ti)外研(yan)究中已證實(shi)，吉(ji)(ji)非(fei)替(ti)(ti)尼可提高化療、放療及激(ji)素(su)治療的(de)(de)抗(kang)腫(zhong)瘤活性。

毒(du)理研究(jiu)

非臨床(休外)研究表明吉非替尼具有抑(yi)制心臟動作電位(wei)復(fu)極化過程(如(ru)QT間(jian)期)的(de)可(ke)能性(xing)。但由臨床研究和上市后監測獲得的(de)安全資料未提(ti)示吉非替尼(ni)對心臟有任何(he)不良作用。

致癌，致畸和生殖毒性

未進(jin)行(xing)吉非替尼的致(zhi)癌(ai)研究。在基因突變分(fen)析(細菌和體外哺乳(ru)動(dong)物細胞)和裂解試(shi)驗(體(ti)外哺(bu)乳(ru)動物細胞和(he)體(ti)內大鼠微核試驗)中，吉非替尼未(wei)顯示(shi)基因毒性作用。

在(zai)交配前4周(zhou)至妊(ren)娠7天(tian)期間(jian)給(gei)予吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計(ji)為臨床用藥劑(ji)量的(de)0.7倍)，可對雌鼠排卵產(chan)生患得影(ying)響，導致共黃體量下降(jiang)。

在(zai)器官發(fa)和期給予可產(chan)生(sheng)母(mu)體毒(du)性劑(ji)量(liang)的(de)(de)吉非(fei)替(ti)尼，在(zai)大鼠中(zhong)可觀(guan)(guan)察到成(cheng)骨不(bu)全的(de)(de)發(fa)生(sheng)率升高，在(zai)家兔(tu)中(zhong)可觀(guan)(guan)察到胎兒(er)體重(zhong)下降。在(zai)大鼠中(zhong)未觀(guan)(guan)察到畸(ji)形，僅在(zai)產(chan)生(sheng)嚴重(zhong)母(mu)體毒(du)性的(de)(de)劑(ji)量(liang)下可在(zai)家兔(tu)中(zhong)觀(guan)(guan)察到畸(ji)形。

當給予哺乳大鼠(shu)中服(fu)5mg/kg吉非替(ti)尼(按體(ti)表(biao)面積(ji)計(ji)為臨床用藥劑量 0.2倍)，吉非替尼及某(mou)些代(dai)謝產(chan)物廣泛分泌入乳汁。

在大鼠妊娠(shen)及分娩期間給予吉(ji)非替尼20mg/kg/天(按體(ti)表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍)劑量，可減少幼鼠的存活率(lv)。

臨床研究

兩項大型的II期臨(lin)床(chuang)研(yan)究評(ping)估了本品單藥治療局部晚(wan)期或轉移性非(fei)小細(xi)胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。患者的WHO體力(li)狀(zhuang)況(kuang)評分(fen)為0-2，并且必須為既往化(hua)療(liao)失(shi)敗者：

IDEAL1(研究(jiu)0016)，既往接受了(le)1或2個化療(liao)(liao)方案，并(bing)且(qie)至少有一個包括鉑類治療(liao)(liao)(中(zhong)位年齡為59.6歲(sui)[28-85歲] ;n=209)。

IDEAL2(研(yan)究0039)，既往接受了2個或以上化療方(fang)案(an)，該(gai)化療方(fang)案(an)包(bao)括同(tong)時或先后接受了鉑類和多(duo)西紫(zi)杉醇的治(zhi)療(中位年(nian)齡(ling)為61歲[30-84歲];n=216)。

兩個研究設計相似，均為雙(shuang)盲、平行組、多中(zhong)心，評估了兩個吉(ji)非替尼(ni)口服劑量：250 mg/天和(he)500 mg/天。患者被(bei)隨機分配在(zai)這兩個劑(ji)量(liang)組(zu)。在(zai)IDEAL1中主要(yao)研(yan)究(jiu)終(zhong)點為腫瘤客觀緩解率，次要(yao)研(yan)究(jiu)終(zhong)點為疾(ji)病相關癥狀改(gai)善 ;在IDEAL2中主(zhu)要(yao)研究(jiu)終點(dian)為腫瘤客觀緩(huan)解(jie)率以及疾病相關癥狀改(gai)善率(每(mei)周以(yi)LCS進行測定)。

療效結果

對于IDEAL1和(he)IDEAL2療效(xiao)結果(guo)的總結見下(xia)表。不(bu)考(kao)慮WHO體力(li)狀況(kuang)評分(fen)(0,1或2)和既往接受的化療(liao)次(ci)數，兩個(ge)　研究中得到的腫瘤客(ke)觀(guan)(guan)緩(huan)解率(lv)以(yi)及疾病相(xiang)關癥(zheng)狀改善率(lv)結果(guo)相(xiang)似(si)。大多數患者(zhe)腫瘤客(ke)觀(guan)(guan)緩(huan)解發生于治療(liao)的第(di)1個月，少部分患者的客(ke)觀緩解可遲至治療(liao)的第(di)四(si)個月發生(sheng)。

a 在IDEAL1試驗中，無(wu)論(lun)是250 mg還是(shi)500 mg，日(ri)本患者的客觀緩解率要比非(fei)日(ri)本患者的高(250 mg為27.5%：9.6%，500 mg為27.5%：11.1%)，未調整的比(bi)值比(bi)(兩組合并)為3.27，p=0.002。在多變量分(fen)析時，調(diao)整了性別，組織學和身體狀況后，這一差異(yi)不再有統(tong)計學意義(調整(zheng)后的比值比為2.13，p=0.068)。

b 基(ji)于(yu)癥狀改善可評估人群(250 mg，n=67;500 mg，n=73)。

+ 數據截止時(shi)仍在(zai)繼續。

FACT-L肺癌患(huan)者生活質量測定量表。

NC未計算。

PFS無進(jin)展生存(cun)。

安全性 ：本(ben)品的(de)(de)安全性情況在兩(liang)項研究(jiu)中是(shi)相似(si)的(de)(de)，不良事件的(de)(de)發生率和嚴(yan)重程度呈(cheng)劑(ji)量相關性(見"不(bu)良反應")。

結　論 ：臨床研究資料證明(ming)局部(bu)晚期或(huo)轉(zhuan)移性非小(xiao)細(xi)胞(bao)肺癌患者以本品進行治(zhi)療可(ke)達到持(chi)續的客(ke)觀緩解。在中國進行的臨床研究

在中(zhong)國(guo)的(de)5個臨床研究：基地(di)中進行(xing)了臨床研究，以評估吉非替尼片250mg/日(ri)在既往接受過化(hua)學治療的(de)非小細胞肺癌患者(zhe)中的(de)客觀緩解(jie)率。

共有159名受試(shi)者至(zhi)少服用了一次吉非替尼(ni)片250 mg，受試者的(de)人(ren)口學和疾病特征情(qing)況如下：

男性91人(ren)(57.2)，女性68人(42.8) ;

年(nian)齡(ling)均(jun)數(標(biao)準(zhun)差)為56.5歲(11.3)，中位數為57歲，范(fan)圍(最小值，最大(da)值)在(zai)31.0-84.0歲。

年齡組情況 ：18-60歲(sui)組(zu)有91人(57.2%)，60-70歲組(zu)有46人(28.9%)，70歲以上組有22人(ren)(13.8%)。

吸煙狀況 ：不吸煙者有90人(56.6%)，曾(ceng)吸煙者(zhe)有(you)37人(23.3%)，偶爾吸煙(yan)者有3人(1.9%)，經常吸煙者有29人(18.2%)。

組織學分型 ：鱗癌有29人(18.2%)，腺癌有105人(66%)，未分化癌有(you)5人(3.1%)，大細胞癌有1人(0.6%)，腺(xian)鱗癌有7人(ren)(4.4，細支氣管(guan)肺泡癌(BAC)有12人(ren)(7.5%)。

入選(xuan)時非小細胞肺癌狀態(tai) ：局部晚期MO有26人(16.4%)，轉移性M1有(you)133人(ren)(83.6%)。

WHO體力狀況 ：0分有23人(14.5%)，1分有101人(63.5%)，2分有34人(21.4%)，3分有1人(0.6%)。

其中在(zai)入選前曾接(jie)受過1個(ge)化療方案(an)治療的受(shou)試者有75名(47.2%)，2個及3個以上(含3個(ge))化療方案治療的受試者(zhe)分(fen)別(bie)為50名(31.4%)和34名(21.4%)。對(dui)于(yu)159名受試者(意向(xiang)性治療(liao)人群集(ji))進行了有效性分析(xi)。

以下為療(liao)效總(zong)結 ：

客(ke)觀緩解率(lv)為27.0%，

95%可信區間為20.3-34.7%，

中位PFS為(wei)97天，

95%可信(xin)區間(jian)為67-120天，

中位(wei)生存(cun)期為11.1月(yue)(生存期數據(ju)截止至2004年11月22日)

在不同治療亞組中客(ke)觀緩解率(lv)顯(xian)示有一定的差異(yi)性(根據入(ru)組時基線特(te)征進行分組，受試者(zhe)的(de)客觀緩解率情(qing)況如下表，類似的(de)差異性同樣見于其他國際臨床研究。盡(jin)管在某些(xie)亞組的(de)受試者(zhe)數不夠多(duo)，但吉非替(ti)尼對這些(xie)受試者(zhe)的(de)效果和(he)預期的(de)相一致。

安全(quan)性

吉非替尼的總體耐受性良好。大部分不(bu)良事件為輕度，無需(xu)處理。超過10%的受試者報(bao)告的不良事件(jian)為皮疹(44.0%)、皮膚瘙癢(15.7%)和腹瀉(11.3%)。所出現的不良事(shi)件嚴重程度及發生頻(pin)率與在(zai)其(qi)他(ta)臨床研究(jiu)中觀察到的相一(yi)致。

【藥代動力學(xue)】 靜脈給藥后，吉(ji)非替尼(ni)迅(xun)速(su)清除，分布廣泛，平均清除半(ban)衰(shuai)期(qi)為48小(xiao)時。癌癥患者口(kou)服給藥后(hou)，吸(xi)收(shou)較慢(man)，平(ping)均終末半衰期為41小時。吉非替尼每天給藥1次(ci)出現(xian)2-8倍(bei)蓄積(ji)，經7-10劑給藥后達(da)到穩態。達(da)到穩態后，24小時(shi)間隔用藥(yao)，血漿藥(yao)物濃度最(zui)高(gao)和最(zui)低值之比一般維持在2-3倍范圍之間。

吸收 ：本品口服給藥后，吉非替尼的(de)血漿峰濃度出現在給藥后的(de)3-7小時。癌癥患者(zhe)的平均絕對生(sheng)物利用度為59%。進食對吉非替(ti)尼吸收(shou)的(de)影響(xiang)不明顯。

分布 ：在穩態時吉非替(ti)尼(ni)的平均(jun)分布容積為1400 L，表明其在組織(zhi)內分(fen)布廣泛。血漿蛋(dan)白結合率約為90%。吉(ji)非替尼與(yu)血(xue)清(qing)白(bai)蛋白(bai)及α1-酸性糖(tang)蛋白結合(he)。

代謝(xie) ：體外研究數據表明參(can)與吉(ji)非替尼氧化代謝(xie)的(de)P450同工(gong)酶主要(yao)是CYP 3A4。

體外研究顯示吉非替尼可(ke)有限地抑制CYP 2D6(見"藥物相互作用")。

吉非替尼(ni)的(de)代(dai)謝中三(san)個(ge)生物轉化的(de)位(wei)點已被(bei)確定 ：N-丙基嗎啉基團(tuan)的(de)(de)代謝，喹唑啉上甲氧(yang)取代基的(de)(de)脫甲基作用及鹵(lu)化苯(ben)基基團(tuan)類的(de)(de)氧(yang)化脫氟作用。

在人(ren)血漿中鑒別到的(de)主要代謝(xie)物是O-去甲基吉(ji)非替尼。它對EGFR刺激細胞生長的抑制作用比吉非(fei)替尼(ni)弱14倍，因此(ci)對吉非　替尼的臨床(chuang)活性不(bu)太可能有顯(xian)著作用。

消除： 吉非替尼總的血(xue)漿清除(chu)率約為500 mL/分。主要通過糞便排泄，少于4%通(tong)過腎(shen)臟以原型和代謝物的形式(shi)清除。

特殊人群 ：人群(qun)動(dong)力學(xue)

在以人群(qun)為基礎(chu)的數據分析中，未發現(xian)預期的穩態(tai)血藥(yao)谷濃度與患者年(nian)齡、體重(zhong)、性(xing)別、種族、或肌酐清(qing)除率之間有任　何關系。

肝(gan)功能(neng)損害：在一項有(you)31名實體瘤患者(他們中肝功(gong)能為(wei)正(zheng)常的有14名，中度肝功能(neng)損害的(de)有13名，由于肝轉移出現(xian)重(zhong)度(du)肝功能損害的有(you)4名)參加的(de)臨床研究(jiu)中對(dui)吉非(fei)替尼進行(xing)了藥代動(dong)力學評價。研究(jiu)表明，日服250 mg本品28天后，達到穩(wen)(wen)態的(de)時間，總血漿清(qing)除率及穩(wen)(wen)態值(Cmaxss，AUC24SS)在肝功能正常組和中度肝功能損害組之間(jian)是相似(si)的。4名由于肝(gan)(gan)(gan)轉移出現(xian)重度肝(gan)(gan)(gan)功(gong)能(neng)損害(hai)的(de)患(huan)者(zhe)其穩態值(zhi)與肝(gan)(gan)(gan)功(gong)能(neng)正常組也(ye)相似。未在由肝(gan)(gan)(gan)硬化或肝(gan)(gan)(gan)炎引起肝(gan)(gan)(gan)功(gong)能(neng)損害(hai)的(de)患(huan)者(zhe)中(zhong)進行本(ben)品的(de)研究。

【適　應癥】本品適用于(yu)治療既往接受(shou)過化(hua)學治療的局部晚期或(huo)轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。既往化學治(zhi)(zhi)療主要是指(zhi)鉑劑和(he)多西紫杉醇治(zhi)(zhi)療。

對于(yu)(yu)化學治療失敗的(de)局部(bu)晚期(qi)或(huo)轉(zhuan)移性(xing)非(fei)小(xiao)細(xi)胞肺癌患(huan)者的(de)療效，是基(ji)于(yu)(yu)客觀反應率指標而確立的(de)，尚(shang)無對照性(xing)的(de)研究顯示改善疾病相關癥狀和(he)延(yan)長生存期(qi)方面的(de)臨(lin)(lin)床受益。本品用于(yu)(yu)非(fei)小(xiao)細(xi)胞肺癌二線治療的(de)現有(you)數據僅基(ji)于(yu)(yu)非(fei)對照的(de)臨(lin)(lin)床研究，尚(shang)待設計(ji)良好的(de)對照的(de)臨(lin)(lin)床試驗進一步證實。

對于(yu)非小細(xi)胞肺癌的一線治(zhi)療，兩個大型的隨(sui)機對照臨床(chuang)試驗結果表明 ：基于鉑劑的二(er)聯化療(liao)方案合用(yong)本品治(zhi)療(liao)后未(wei)顯示任何受益，因此(ci)(ci)，吉非替尼不適用(yong)于此(ci)(ci)種治(zhi)療(liao)。

【用法用量：本品的(de)成人推薦劑(ji)量為250 mg(1片)，1日1次(ci)，口服(fu)，空腹或(huo)與食(shi)物(wu)同服(fu)。

如(ru)果有吞咽困難，可將片劑(ji)分散于半杯飲用水(shui)中(非碳酸飲料(liao))，不得使(shi)用其他液體。將(jiang)片劑丟(diu)入水中，無需(xu)壓碎，攪拌至完(wan)全分散(san)(約需10分(fen)鐘)，即(ji)刻飲下藥液。以半(ban)杯(bei)水沖洗(xi)杯(bei)子，飲下。也可通過鼻(bi)-胃管給予該藥液。

無(wu)需(xu)因(yin)下述情況不同調整給藥劑量 ：年(nian)齡、體重、性別、種族，腎(shen)功能(neng)，因肝(gan)轉移而引(yin)起(qi)的(de)中至重度肝(gan)功能(neng)損害。

劑(ji)量(liang)調整 ：當患者出現不(bu)能(neng)耐受(shou)的腹瀉或皮(pi)膚不(bu)良反(fan)應時，可通過短(duan)期暫停治療(最多(duo)14天)解決，隨后恢復每天250 mg的(de)劑量。

【兒童中使用】目前尚(shang)無本品用于兒童或青春患者安全與療效的資(zi)料(liao)，故不推薦使用。

【不(bu)良反應】最常見(發(fa)生率(lv)20%以上)的藥(yao)物不良(liang)反應(ying)為(wei)腹瀉、皮(pi)疹、瘙癢、皮(pi)膚干燥和痤瘡，一般見于服藥(yao)后的第1個月內(nei)，通常是可逆性的。大約8%的(de)患者出現嚴重的(de)藥物不良反應(CTC標準3或4級)。因不良反(fan)應(ying)停止治(zhi)療(liao)的患者僅(jin)有1%

各身體系統發(fa)(fa)生(sheng)的不良事件按發(fa)(fa)生(sheng)頻率(lv)以降序排列(多(duo)見 ：≥ (greater than or equal to) 10% ;常見 ：≥ (greaterthan or equal to) 1%且<10% ;少見 ：≥ (greater than or equal to) 0.1%且<1%;罕(han)見 ：≥ (greater than or equalto) 0.01%且<0.1% ;極(ji)罕(han)見 ：<0.01%)。

可出現的不良(liang)事件總結如下 ：

消化(hua)系統 ：多見腹瀉，主要為(wei)輕(qing)度(du)(CTC1級(ji))，少有中度(CTC2級)，個別(bie)報道嚴重伴脫(tuo)水的腹瀉(xie)(CTC3級)。

常(chang)見惡心(xin)，主要(yao)為輕度(CTC1文章轉載自：

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