易瑞沙（吉非替尼片），適應癥為本品適用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。本品對于既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的療效，是基于大規模安慰劑對照臨床試驗預設亞洲亞組的生存優勢（注：該試驗總體人群中未顯示改善疾病相關癥狀和延長生存期）及中國非對照臨床試驗的生存數據而確立的。兩個大型的隨機對照臨床試驗結果表明：吉非替尼聯合含鉑化療方案一線治療局部晚期或轉移性NSCLC未顯示出臨床獲益，所以不推薦此類聯合方案。
目錄
1成份
2性狀
3適應癥
4規格
5用法用量
6不良反應
7禁忌
8注意事項
9孕婦及哺乳期婦女用藥
10兒童用藥
11老年用藥
12藥物相互作用
13藥物過量
14臨床試驗
15藥理毒理
16藥代動力學
17貯藏
18包裝
19有效期
20執行標準
21批準文號
22生產企業
23包裝企業
24修訂日期
成份
化學名稱：N-(3-氯-4-氟苯基(ji)(ji))-7-甲(jia)氧基(ji)(ji)-6-(3-嗎啉(lin)(lin)丙(bing)氧基(ji)(ji))喹唑啉(lin)(lin)-4-胺

化學結構式：

分子式：C22H24ClFN4O3

分子量：446.90
性狀
褐色(se)，圓形，薄膜衣(yi)片；一面印有“IRESSA 250”。

適應癥
本品適(shi)用于治(zhi)療(liao)既(ji)(ji)往接受過化學(xue)治(zhi)療(liao)的(de)局(ju)部(bu)晚期(qi)或轉(zhuan)移性非小細胞肺(fei)癌(NSCLC)。既(ji)(ji)往化學(xue)治(zhi)療(liao)主要是指鉑劑和多西紫杉醇治(zhi)療(liao)。

本(ben)品對于既往接受過化學(xue)治療(liao)的(de)局部(bu)晚期或轉移(yi)性非小細胞(bao)肺癌患(huan)者的(de)療(liao)效，是基于大規模(mo)安慰(wei)劑對照(zhao)臨床試(shi)(shi)(shi)驗預設亞(ya)洲亞(ya)組的(de)生(sheng)存優勢（注：該試(shi)(shi)(shi)驗總體(ti)人(ren)群中(zhong)未顯示改善疾病(bing)相關癥狀和延長(chang)生(sheng)存期）及中(zhong)國(guo)非對照(zhao)臨床試(shi)(shi)(shi)驗的(de)生(sheng)存數(shu)據而確(que)立的(de)。

兩個大型的(de)隨機(ji)對照臨(lin)床(chuang)試驗結果表明：吉非替(ti)尼聯(lian)合(he)含鉑化療方(fang)案一線治療局部晚期或轉移性NSCLC未顯(xian)示出臨(lin)床(chuang)獲益(yi)，所以不推薦此類聯(lian)合(he)方(fang)案。

規格
0.25 g。

用法用量
本(ben)品的推(tui)薦(jian)劑量為(wei)250mg(1片)，一日(ri)1次(ci)，口服，空腹(fu)或與食物(wu)同服。

如果有吞咽困難，可將片(pian)劑分(fen)(fen)散于(yu)半杯飲用水中(zhong)（非碳酸飲料）。不得使用其他(ta)液(ye)體。將片(pian)劑丟(diu)入水中(zhong)，無(wu)需壓碎，攪(jiao)拌(ban)至完(wan)全(quan)分(fen)(fen)散（約需10分(fen)(fen)鐘），即刻(ke)飲下藥液(ye)。以(yi)半杯水沖洗(xi)杯子，飲下。也可通過鼻-胃管給予該藥液(ye)。

無需因下述情況不同調整給藥劑(ji)量：年齡(ling)、體重(zhong)(zhong)、性別、種(zhong)族、腎功(gong)能(neng)、因肝(gan)轉移而引起的中至重(zhong)(zhong)度(du)肝(gan)功(gong)能(neng)損害。

劑量調整：當(dang)患者出現不能(neng)耐(nai)受的腹(fu)瀉或皮膚不良(liang)反(fan)應(ying)時，可通過短(duan)期暫停治療(最多(duo)14天)解決，隨后恢復每(mei)天250mg的劑量 (見不良(liang)反(fan)應(ying))。

兒童中使用

目前尚無本品用(yong)于兒(er)童或青少(shao)年患者(zhe)安全(quan)性與療(liao)效(xiao)的資料(liao)，故不推薦使用(yong)。

不良反應
最(zui)常見(發生率20%以上(shang))的(de)藥物不(bu)(bu)良反應( ADRs )為腹瀉和皮(pi)膚反應（包括(kuo)皮(pi)疹(zhen)、痤瘡(chuang)、皮(pi)膚干燥和瘙癢(yang)），一般見于服藥后的(de)第一個月(yue)內，通(tong)常是可逆性的(de)。大(da)約8%的(de)患者(zhe)出現嚴(yan)重(zhong)的(de)藥物不(bu)(bu)良反應(CTC標準(zhun)3或(huo)4級)。因ADR停止治療(liao)的(de)患者(zhe)有約3%。

各身體(ti)系統(tong)發(fa)(fa)生(sheng)的(de)不(bu)良事件按發(fa)(fa)生(sheng)頻率以降序排列（多見：]10％；常見：]1%且(qie)[10%；少見：]0.1%且(qie)[1%；罕(han)(han)見：]0.01%且(qie)[0.1%；極罕(han)(han)見：[0.01%）

可出現(xian)的不(bu)良事件總結如下(xia)：

# 基于在全球進行(xing)的臨(lin)床(chuang)研究(jiu)，擴大用藥/同情用藥以(yi)及上市后使用中(zhong)的數據，在日(ri)本(ben)以(yi)外的地區間(jian)質性肺(fei)病總的估計報告(gao)率約(yue)為0.3%，在日(ri)本(ben)約(yue)為3%。

一項雙盲的(de)III期臨床研(yan)究中(zhong)，比較(jiao)本品(pin)加最佳支持治(zhi)療(liao)(liao)（BSC）與安慰劑(ji)加BSC用于在既往接受(shou)過一個(ge)或兩(liang)個(ge)化療(liao)(liao)方(fang)案(an)，且對最近的(de)治(zhi)療(liao)(liao)無效或不耐受(shou)的(de)局部晚期NSCLC患(huan)者，間(jian)質(zhi)性(xing)肺病型(xing)事件(jian)的(de)發(fa)生率在總體人(ren)群中(zhong)相似，兩(liang)治(zhi)療(liao)(liao)組均(jun)為約1％。絕(jue)大多數報道的(de)間(jian)質(zhi)性(xing)肺病型(xing)事件(jian)均(jun)來自東方(fang)人(ren)群，接受(shou)本品(pin)或安慰劑(ji)治(zhi)療(liao)(liao)的(de)東方(fang)人(ren)群患(huan)者中(zhong)，間(jian)質(zhi)性(xing)肺病的(de)發(fa)生率相似，分別為約3％和4％。一例(li)間(jian)質(zhi)性(xing)肺病型(xing)事件(jian)導致死亡，為接受(shou)安慰劑(ji)治(zhi)療(liao)(liao)的(de)患(huan)者。

在日本的上市后(hou)藥(yao)物監(jian)測研究中（3350名(ming)患(huan)者），報道的接受本品治療的患(huan)者間質性肺病型事件的發生(sheng)率(lv)為5.8％。

禁忌
已知對該(gai)活(huo)性物(wu)質或該(gai)產品任一賦形劑有嚴重過(guo)敏反應者(zhe)。

注意事項
觀察到接受本品治療的(de)患者(zhe)(zhe)發生(sheng)間(jian)質(zhi)性(xing)(xing)肺(fei)病(bing)，可急(ji)性(xing)(xing)發作。患者(zhe)(zhe)通常出(chu)現急(ji)性(xing)(xing)的(de)呼吸(xi)困難，伴有咳嗽，低(di)熱(re)，呼吸(xi)道不適和(he)動脈血氧不飽和(he)。短期內該癥(zheng)狀可發展得(de)很(hen)嚴重，并有死亡病(bing)例的(de)報告。放(fang)射學檢查常顯示(shi)肺(fei)浸潤(run)或(huo)間(jian)質(zhi)有毛玻(bo)璃樣陰(yin)影。已觀察到在出(chu)現該狀況的(de)患者(zhe)(zhe)中，伴有原(yuan)發性(xing)(xing)肺(fei)纖維化(hua)/間(jian)質(zhi)性(xing)(xing)肺(fei)炎/塵肺(fei)/放(fang)射性(xing)(xing)肺(fei)炎/藥物誘導(dao)性(xing)(xing)肺(fei)炎的(de)患者(zhe)(zhe)死亡率較(jiao)高。

處方醫生(sheng)應(ying)密切監測間質性肺病發生(sheng)的(de)跡象(xiang)，如果患(huan)者(zhe)呼吸道癥狀加重，應(ying)中斷本(ben)品治(zhi)療(liao)，立即進(jin)行(xing)檢(jian)查。當(dang)證實有(you)間質性肺病時，應(ying)停止使用(yong)本(ben)品，并對患(huan)者(zhe)進(jin)行(xing)相應(ying)的(de)治(zhi)療(liao)。

已觀察到肝(gan)轉(zhuan)氨(an)酶(mei)升高(見(jian)不(bu)良(liang)反應(ying))，罕有(you)表(biao)現為肝(gan)炎。因此，建議定期檢查肝(gan)功能。肝(gan)轉(zhuan)氨(an)酶(mei)輕(qing)中度升高的患者應(ying)慎用本(ben)品。如果肝(gan)轉(zhuan)氨(an)酶(mei)升高加重，應(ying)考慮(lv)停藥。

已報道(dao)在服用(yong)(yong)華法林的一些(xie)患者中出現INR (International Normalised Ratio， 國際標(biao)準(zhun)化比(bi)率)升高及/或(huo)出血事件(見不(bu)良反應(ying))。服用(yong)(yong)華法林的患者應(ying)定期監測凝血酶原時間(jian)或(huo)INR的改變。

應告誡患者當以下情(qing)況加重(zhong)時即刻就(jiu)醫：

·任何眼部癥狀

·嚴重或持續的腹(fu)瀉，惡(e)心，嘔吐或厭(yan)食

這些癥(zheng)狀應按臨床(chuang)需要進行處理(li)(見不良反應)。

隨機對照試驗(yan)證(zheng)明，在晚期非(fei)小細胞(bao)肺癌(ai)患(huan)者中將本品和以鉑類為基礎的(de)標準兩藥聯合(he)化(hua)療(liao)方案合(he)用，不會(hui)有額外的(de)益(yi)處。因此，本品應單用于既(ji)往接受過細胞(bao)毒性化(hua)療(liao)的(de)非(fei)小細胞(bao)肺癌(ai)患(huan)者。

在一(yi)(yi)項對兒科患(huan)(huan)者(zhe)進行本品和(he)放療治療的I/II期臨(lin)(lin)床(chuang)研究中，45名(ming)入選(xuan)患(huan)(huan)者(zhe)（這(zhe)些患(huan)(huan)者(zhe)為新診斷出(chu)腦(nao)干神(shen)(shen)經(jing)膠(jiao)質瘤或未完全切(qie)除的幕(mu)上(shang)惡性神(shen)(shen)經(jing)膠(jiao)質瘤）中，發生4例(li)（1例(li)死亡）中樞神(shen)(shen)經(jing)系(xi)統出(chu)血 。在一(yi)(yi)項單用本品治療的臨(lin)(lin)床(chuang)研究中，一(yi)(yi)位患(huan)(huan)有室管膜瘤的兒童也(ye)出(chu)現了中樞神(shen)(shen)經(jing)系(xi)統出(chu)血。接受本品治療的成年NSCLC患(huan)(huan)者(zhe)腦(nao)出(chu)血風險(xian)不太可能(neng)增高。

對駕駛及操縱機(ji)器(qi)能力(li)的影響

在本品治療期間，可(ke)出現乏力的癥狀，出現這些癥狀的患者(zhe)在駕駛或操縱(zong)機(ji)器時(shi)應給予提醒。

孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠期使用

目(mu)前尚(shang)無本品用于妊(ren)娠期女性的(de)資料。在(zai)(zai)器(qi)官發生期給予可產生母(mu)(mu)體毒(du)性劑(ji)(ji)量(liang)的(de)吉非替尼(ni)，在(zai)(zai)大鼠中(zhong)(zhong)可觀察(cha)到成骨(gu)不全的(de)發生率升高，在(zai)(zai)家(jia)兔中(zhong)(zhong)可觀察(cha)到胎兒體重下降。在(zai)(zai)大鼠中(zhong)(zhong)未觀察(cha)到畸(ji)型，僅在(zai)(zai)產生嚴重母(mu)(mu)體毒(du)性的(de)劑(ji)(ji)量(liang)下可在(zai)(zai)家(jia)兔中(zhong)(zhong)觀察(cha)到畸(ji)型。在(zai)(zai)接受本品治療期間(jian)，要勸告(gao)育齡女性避免(mian)妊(ren)娠。

哺乳期使用

在接受本(ben)品治(zhi)療期間(jian)，應(ying)建議(yi)哺乳母親停止母乳喂(wei)養。

目前尚無本品用于哺乳(ru)期女性(xing)的資料(liao)。尚不知吉非(fei)替尼(ni)或其代謝產(chan)物是否會(hui)分(fen)(fen)泌(mi)(mi)入(ru)人乳(ru)，但當(dang)給(gei)予哺乳(ru)大(da)鼠(shu)口服(fu)5mg/kg吉非(fei)替尼(ni)（按體表面積(ji)計為臨床用藥劑量(liang)的0.2倍），吉非(fei)替尼(ni)及(ji)某些代謝產(chan)物廣泛分(fen)(fen)泌(mi)(mi)入(ru)乳(ru)汁。

在(zai)大(da)鼠妊娠及分(fen)娩期(qi)間給(gei)于(yu)吉(ji)非替尼20mg/kg/天（按體表(biao)面積計為臨床用藥劑量(liang)(liang)的0.7倍）的劑量(liang)(liang)，可減少幼(you)鼠的存活(huo)率。

兒童用藥
目前(qian)尚無本品(pin)用(yong)于兒童或(huo)青(qing)少年(nian)患者安全性與(yu)療效的(de)資料，故不推薦使(shi)用(yong)。

老年用藥
見用法用量。

藥物相互作用
對(dui)人肝微粒(li)體(ti)進(jin)行的(de)體(ti)外(wai)試驗證實，吉(ji)(ji)非(fei)(fei)替(ti)尼(ni)主要通過(guo)肝細(xi)胞色素P-450系統的(de)CYP3A4代謝(xie)。所以吉(ji)(ji)非(fei)(fei)替(ti)尼(ni)可(ke)能會與誘(you)(you)導(dao)，抑(yi)(yi)制或為同一肝酶代謝(xie)的(de)藥物發(fa)生相(xiang)互作用(yong)。動(dong)物研(yan)究表明吉(ji)(ji)非(fei)(fei)替(ti)尼(ni)很(hen)少有酶誘(you)(you)導(dao)作用(yong)，體(ti)外(wai)研(yan)究顯示吉(ji)(ji)非(fei)(fei)替(ti)尼(ni)可(ke)有限(xian)地抑(yi)(yi)制CYP2D6。

以(yi)下列出了與吉非替尼(ni)產生或可能(neng)產生有(you)臨床意義的(de)藥物相互(hu)作(zuo)用的(de)藥物或藥物類別：

影響吉非(fei)替尼的藥物(wu)

已證明的相互作用

抑制CYP3A4的(de)藥物(wu)

在健康(kang)(kang)志(zhi)愿者中將(jiang)吉(ji)非(fei)替(ti)尼與伊曲康(kang)(kang)唑（一種CYP3A4抑制劑(ji)）合(he)用，吉(ji)非(fei)替(ti)尼的平均AUC升高(gao)80%。由(you)于(yu)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)不良反應(ying)與劑(ji)量(liang)及暴露(lu)量(liang)相關，該(gai)升高(gao)可能(neng)有臨床意義。雖然未進行與其他CYP3A4抑制劑(ji)相互(hu)作用的研究(jiu)，但這(zhe)一類藥(yao)(yao)物(wu)(wu)如(ru)酮康(kang)(kang)唑，克霉(mei)唑，Ritonovir同樣可能(neng)抑制吉(ji)非(fei)替(ti)尼的代謝。

升高胃pH值的藥(yao)物

在健康(kang)志(zhi)愿(yuan)者中(zhong)進行臨床研究，表明與能(neng)明顯持續升高(gao)胃pH至≥5的藥物合用，可使吉(ji)非替(ti)尼的平均AUC降低(di)47%，這(zhe)可能(neng)降低(di)吉(ji)非替(ti)尼療(liao)效。

利福平

在健康志愿者中將(jiang)吉非替(ti)尼(ni)與利福平(ping)（已知(zhi)的(de)強CYP3A4誘導劑）同時給藥，吉非替(ti)尼(ni)的(de)平(ping)均AUC比(bi)單服時降低83%。

理論上可能有相互作用的藥物

其(qi)他CYP3A4誘(you)導劑

誘(you)導(dao)CYP3A4活性的物質可增加吉非替尼的代謝并降(jiang)低其血漿濃度。因(yin)(yin)此，與(yu)CYP3A4誘(you)導(dao)劑（如苯妥(tuo)因(yin)(yin)、卡馬西平(ping)、巴比(bi)妥(tuo)類(lei)或圣約翰草）合用可降(jiang)低療效。

吉非替尼(ni)對其他藥物的作用

已證明的相互作用

通(tong)過(guo)CYP2D6代謝的藥(yao)物

在一(yi)項臨床(chuang)試驗(yan)中，吉(ji)非(fei)替尼與(yu)美托洛爾(一(yi)種CYP2D6酶底物(wu))合用，使美托洛爾的暴露量升高35%，這被認為(wei)不具(ju)有臨床(chuang)相(xiang)關(guan)性(xing)。吉(ji)非(fei)替尼與(yu)其(qi)他由CYP2D6代謝的藥物(wu)同服，可能會(hui)升高后(hou)者的血(xue)藥濃度。

理論上可能(neng)有相互(hu)作用(yong)的藥物

華法林

雖然迄今尚未進行正規的(de)藥物相互作用(yong)研究，在一些服(fu)用(yong)華法(fa)林的(de)患者中(zhong)報告了INR增高和/或(huo)(huo)出血事(shi)件。服(fu)用(yong)華法(fa)林的(de)患者應定期(qi)監測其(qi)凝血酶(mei)原時間或(huo)(huo)INR的(de)改（見注意事(shi)項）。

長春瑞濱

在II期臨床(chuang)研(yan)究(jiu)中(zhong)，將本品與長春(chun)瑞濱同時服用，顯示(shi)本品可能(neng)會加劇長春(chun)瑞濱引起的(de)中(zhong)性白細胞減少作用。

藥物過量
對(dui)于服(fu)用(yong)過(guo)量本品還沒(mei)有(you)專門的(de)治療方法，現在尚不知過(guo)量服(fu)用(yong)可能的(de)癥狀。在I期(qi)臨(lin)床試驗中(zhong)，少量患(huan)者服(fu)用(yong)到每天1000mg的(de)劑量，觀察到一些不良反應的(de)發生頻率增加和嚴(yan)(yan)重(zhong)程度升高，主要是腹瀉和皮疹(zhen)。對(dui)于藥(yao)物(wu)過(guo)量引起的(de)不良反應應給予(yu)對(dui)癥處理(li)，特別是嚴(yan)(yan)重(zhong)腹瀉應給予(yu)適(shi)當的(de)治療。

臨床試驗
II期臨床研究

兩項大(da)型(xing)的II期(qi)臨(lin)床研究評估了本品單藥治療局部晚期(qi)或轉移(yi)性非小(xiao)細胞肺癌（NSCLC）的有(you)效性和(he)安全性。患者(zhe)的WHO體力(li)狀況(kuang)評分為0-2，并且必須為既(ji)往化療失敗者(zhe)：

＊ IDEAL 1(研究0016)，既(ji)往接受(shou)了1或(huo)2個(ge)化療(liao)方案(an)，并且至少有一個(ge)包括(kuo)鉑(bo)類(lei)治療(liao)（中位年齡為59.6歲[28-85歲]；n=209）

＊ IDEAL 2(研究0039)，既往接(jie)(jie)受(shou)了(le)2個或(huo)以上化(hua)療方案，該(gai)化(hua)療方案包(bao)括同(tong)時或(huo)先(xian)后接(jie)(jie)受(shou)了(le)鉑類和多西紫杉醇的治療（中位年齡為61歲[30-84歲]；n=216）

兩個(ge)研究(jiu)設計相(xiang)(xiang)似，均為(wei)雙(shuang)盲，平(ping)行組，多中心，評估(gu)了(le)兩個(ge)吉非替尼口(kou)服劑量：250mg/天和500mg/天。患者被隨機分配在這兩個(ge)劑量組。在IDEAL 1中主(zhu)要(yao)(yao)研究(jiu)終點(dian)為(wei)腫瘤(liu)客觀緩解率(lv)，次要(yao)(yao)研究(jiu)終點(dian)為(wei)疾病相(xiang)(xiang)關癥狀(zhuang)改(gai)善；在IDEAL 2中主(zhu)要(yao)(yao)研究(jiu)終點(dian)為(wei)腫瘤(liu)客觀緩解率(lv)以(yi)及疾病相(xiang)(xiang)關癥狀(zhuang)改(gai)善率(lv)（每周以(yi)LCS進行測定）。

III期臨床研究

在(zai)一(yi)雙盲、安慰劑(ji)對照(zhao)、平行(xing)分組(zu)的(de)III期(qi)(qi)臨床研究中，將本品(pin)與安慰劑(ji)在(zai)既(ji)往接(jie)受過一(yi)個(ge)或兩個(ge)化療(liao)(liao)方案(an)的(de)晚(wan)期(qi)(qi)非小細(xi)胞肺癌患者(zhe)中進行(xing)比(bi)較。主要觀察(cha)指標為(wei)總(zong)體生存，次(ci)要觀察(cha)指標包(bao)(bao)括到治(zhi)療(liao)(liao)失敗時間、客觀緩解以及(ji)QoL。另一(yi)探索(suo)性目(mu)標為(wei)EGFR和其(qi)它相關(guan)生物(wu)標記物(wu)狀態，包(bao)(bao)括EGFR表達和EGFR突變狀況與療(liao)(liao)效的(de)關(guan)系。

療效結果

II期臨床研究

對(dui)于IDEAL1和IDEAL2療效結果的總結見下表(biao)。不考(kao)慮WHO體力狀(zhuang)況評分（0，1或2）和既往接(jie)受的化療次數，兩個研究中得到(dao)的腫瘤客觀緩解(jie)率(lv)結果相似。大多數患(huan)者(zhe)腫瘤客觀緩解(jie)發(fa)生(sheng)于治(zhi)療的第(di)一個月(yue)，少部分患(huan)者(zhe)的客觀緩解(jie)可遲至治(zhi)療的第(di)四個月(yue)發(fa)生(sheng)。

a 在(zai)IDEAL1試驗中，無論(lun)是250mg還(huan)是500mg，日(ri)本患(huan)者的客觀緩解率要比非(fei)日(ri)本患(huan)者的高（250mg為(wei)27.5％：9.6％，500mg為(wei)27.5％：11.1％）

+ 數(shu)據(ju)截止(zhi)時(shi)仍在(zai)繼續

PFS無進展生存

III期臨床研究

在總體(ti)(ti)人(ren)群或在腺癌亞組(zu)(zu)患者(zhe)(zhe)(zhe)中(zhong)(zhong)，本(ben)(ben)品(pin)(pin)(pin)未(wei)(wei)顯示出顯著延長生存期(qi)(qi)（總體(ti)(ti)人(ren)群中(zhong)(zhong)：HR 0.89，CI 0.77至(zhi)(zhi)1.02，p=0.09，本(ben)(ben)品(pin)(pin)(pin)中(zhong)(zhong)位(wei)生存期(qi)(qi)為(wei)5.6個(ge)月(yue)(yue)，安(an)(an)慰(wei)劑(ji)(ji)為(wei)5.1個(ge)月(yue)(yue)；腺癌亞組(zu)(zu)患者(zhe)(zhe)(zhe)中(zhong)(zhong)： HR 0.84，CI 0.68至(zhi)(zhi)1.03，p=0.09，本(ben)(ben)品(pin)(pin)(pin)中(zhong)(zhong)位(wei)生存期(qi)(qi)為(wei)6.3個(ge)月(yue)(yue)，安(an)(an)慰(wei)劑(ji)(ji)為(wei)5.4 個(ge)月(yue)(yue)）。對(dui)于生活(huo)質量和癥狀的改(gai)善，本(ben)(ben)品(pin)(pin)(pin)也未(wei)(wei)顯示出任(ren)何(he)明顯受益。預(yu)先設定(ding)的亞組(zu)(zu)分(fen)析表明，本(ben)(ben)品(pin)(pin)(pin)與安(an)(an)慰(wei)劑(ji)(ji)相(xiang)比，對(dui)東方人(ren)群患者(zhe)(zhe)(zhe)以及從(cong)未(wei)(wei)吸煙患者(zhe)(zhe)(zhe)的生存有統(tong)計(ji)學意義顯著延長（東方人(ren)群中(zhong)(zhong)：HR＝0.66，CI 0.48至(zhi)(zhi)0.91，p=0.01，本(ben)(ben)品(pin)(pin)(pin)中(zhong)(zhong)位(wei)生存期(qi)(qi)為(wei)9.5個(ge)月(yue)(yue)，安(an)(an)慰(wei)劑(ji)(ji)為(wei)5.5 個(ge)月(yue)(yue)；從(cong)未(wei)(wei)吸煙患者(zhe)(zhe)(zhe)中(zhong)(zhong)：HR＝0.67，CI 0.49至(zhi)(zhi)0.92，p=0.01，本(ben)(ben)品(pin)(pin)(pin)中(zhong)(zhong)位(wei)生存期(qi)(qi)為(wei)8.9個(ge)月(yue)(yue)，安(an)(an)慰(wei)劑(ji)(ji)為(wei)6.1 個(ge)月(yue)(yue)）。

EGFR基(ji)(ji)(ji)因(yin)復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)數(shu)目(mu)(mu)數(shu)據分(fen)(fen)析表明，本品與安(an)慰劑相(xiang)比，在(zai)(zai)療效方面，對(dui)于EGFR基(ji)(ji)(ji)因(yin)復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)數(shu)目(mu)(mu)高(gao)的(de)(de)患(huan)者群的(de)(de)生存要長于EGFR基(ji)(ji)(ji)因(yin)復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)數(shu)目(mu)(mu)低的(de)(de)患(huan)者群（交(jiao)互作用p值＝0.0448）。本品對(dui)安(an)慰劑的(de)(de)死(si)亡風(feng)險比（HR），在(zai)(zai)EGFR基(ji)(ji)(ji)因(yin)復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)數(shu)目(mu)(mu)高(gao)的(de)(de)患(huan)者群為(wei)0.61（N＝114；95％CI 0.36-1.04，p＝0.067），而(er)在(zai)(zai)EGFR基(ji)(ji)(ji)因(yin)復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)數(shu)目(mu)(mu)低的(de)(de)患(huan)者群為(wei)1.16（N＝256；95％CI 0.81-1.64，p＝0.42）。對(dui)于未檢(jian)測EGFR基(ji)(ji)(ji)因(yin)復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)數(shu)目(mu)(mu)的(de)(de)患(huan)者群（N＝1322；HR＝0.85；CI 0.73-0.99，p＝0.032），其同(tong)預期的(de)(de)一樣，風(feng)險比與總研究人群的(de)(de)危險比相(xiang)似。EGFR基(ji)(ji)(ji)因(yin)復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)數(shu)目(mu)(mu)分(fen)(fen)析用熒光原(yuan)位雜交(jiao)（FISH）法(fa)進行(xing)(xing)測定(ding)，即(ji)(ji)采用LSI EGFR SpectrumOrange/CEP 7 SpectrumGreen 探(tan)針(zhen)來(lai)進行(xing)(xing)。如果患(huan)者的(de)(de)腫瘤有(you)(you)高(gao)的(de)(de)多體性（在(zai)(zai)≥40％的(de)(de)細(xi)胞中有(you)(you)≥4的(de)(de)復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)）或基(ji)(ji)(ji)因(yin)擴增（存在(zai)(zai)密集的(de)(de)EGFR基(ji)(ji)(ji)因(yin)群并(bing)且每個細(xi)胞中的(de)(de)基(ji)(ji)(ji)因(yin)/染色體比值≥2， 或在(zai)(zai)≥10% 所分(fen)(fen)析的(de)(de)細(xi)胞中，每個細(xi)胞有(you)(you)≥15的(de)(de)EGFR復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)），即(ji)(ji)認為(wei)該患(huan)者的(de)(de)EGFR基(ji)(ji)(ji)因(yin)復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)高(gao)。

EGFR蛋白質表(biao)達數(shu)據分(fen)析(xi)顯(xian)示以本品治療時，與(yu)安慰(wei)劑相比（N=264， HR=0.77， CI 0.56-1.08， p=0.13），EGFR陽性的(de)(de)(de)腫瘤患者(zhe)比EGFR陰性的(de)(de)(de)患者(zhe)有(you)更好的(de)(de)(de)生(sheng)存結(jie)果（N=115， HR=1.57， CI 0.86-2.87， p=0.14），但任一亞組分(fen)析(xi)均未達到(dao)統(tong)計學意義。對于(yu)未檢測EGFR表(biao)達狀況的(de)(de)(de)患者(zhe)群（N＝1313；HR＝0.84；CI 0.73-0.98，p＝0.03），其同(tong)預期的(de)(de)(de)一樣(yang)，風險比與(yu)總(zong)研究人群的(de)(de)(de)危(wei)險比相似(si)。EGFR表(biao)達狀態(tai)陽性的(de)(de)(de)定義為(wei)至少有(you)10%的(de)(de)(de)細胞在著色中檢出EGFR，而DAKO EGFR pharmDx 試劑說明書(shu)中所(suo)列(lie)的(de)(de)(de)區別標準則(ze)為(wei)1％。

EGFR基因(yin)突變數據分析表明EGFR突變的(de)(de)患(huan)者相對(dui)于沒有(you)EGFR突變的(de)(de)患(huan)者，具有(you)高的(de)(de)緩解(jie)率，趨(qu)向于女性、不吸煙者或具有(you)腺癌組織的(de)(de)人群(qun)。然(ran)而，尚(shang)無充分的(de)(de)數據來進(jin)行有(you)意(yi)義的(de)(de)生存評價。

安全性

本品(pin)的(de)安(an)全性(xing)情況在(zai)所有(you)研究中是相似的(de)，不良事件的(de)發生率和嚴重(zhong)程度呈劑量相關性(xing)（見不良反應）。

結論

臨床研(yan)究資料證明部(bu)分局部(bu)晚期或轉移性非(fei)小細胞(bao)肺癌患(huan)者(zhe)以本品(pin)進(jin)行治療可達到持續的(de)客觀緩解。在III期臨床研(yan)究中，在總體人群(qun)或在腺(xian)癌亞組患(huan)者(zhe)中，本品(pin)未(wei)延長生(sheng)存期。最有可能受益(yi)于本品(pin)的(de)患(huan)者(zhe)為東方人群(qun)患(huan)者(zhe)，從未(wei)吸(xi)煙(yan)的(de)患(huan)者(zhe)，或者(zhe)EGFR基因復制數目高的(de)患(huan)者(zhe)。EGFR基因復制數目低或EGFR表達陰性的(de)患(huan)者(zhe)不太可能從本品(pin)治療中獲得生(sheng)存受益(yi)。

在中(zhong)國進行的臨(lin)床(chuang)研究(jiu)

在(zai)中(zhong)國的(de)五(wu)個臨(lin)床研究(jiu)基地中(zhong)進(jin)行了臨(lin)床研究(jiu)，以(yi)評(ping)估吉非(fei)替尼片(pian)250mg/日(ri)在(zai)既往接受過化學治療的(de)非(fei)小細(xi)胞肺癌患者中(zhong)的(de)客觀緩解率(lv)。

共有159名受(shou)(shou)試(shi)者至少服用了一次吉非替尼(ni)片(pian)250mg ，受(shou)(shou)試(shi)者的(de)(de)人口學和疾病特征(zheng)情況見(jian)表(biao)2。其中在入選(xuan)前曾接受(shou)(shou)過1個(ge)化療(liao)方案治療(liao)的(de)(de)受(shou)(shou)試(shi)者有75名（47.2％），2個(ge)及(ji)3個(ge)以上(shang)（含(han)3個(ge)）化療(liao)方案治療(liao)的(de)(de)受(shou)(shou)試(shi)者分別為50名（31.4％）和34名（21.4％）。對(dui)于159名受(shou)(shou)試(shi)者（意向性治療(liao)人群集）進行(xing)了有效性分析。

表 3為(wei)療效總結。 在(zai)不同治療亞組(zu)中客觀緩解(jie)率顯(xian)示有一定的差異(yi)性(xing)（根據入組(zu)時基(ji)線特征(zheng)進行(xing)分組(zu)，受試者(zhe)的客觀緩解(jie)率情況見表4），類(lei)似的差異(yi)性(xing)同樣見于其他國際(ji)多(duo)中心臨床(chuang)研究。盡管在(zai)某些(xie)亞組(zu)的受試者(zhe)數不夠多(duo)，但吉非(fei)替尼對(dui)這些(xie)受試者(zhe)的效果和預期的相一致。

安全性

吉非替尼的總體耐受性良好。大部分不良事件為輕度，無需處理。超過10％的受試者報告的不良事件為皮疹（44.0％）、皮膚瘙癢（15.7％）和腹瀉（11.3％）。所出現的不良事件嚴重程度及發生頻率與在其他臨床研究中觀察到的相一致。
藥理毒理
藥理作用

吉非替尼是(shi)一種選擇性表皮(pi)生長因子受(shou)體(EGFR)酪(lao)氨(an)酸激酶(mei)抑制劑，該酶(mei)通常表達于上皮(pi)來源的(de)實體瘤。

吉非替(ti)(ti)尼廣泛(fan)抑制異種移植于裸鼠的(de)(de)(de)人(ren)腫瘤細胞的(de)(de)(de)生長，抑制其血(xue)管生成，在體外，可增加人(ren)腫瘤細胞衍生系的(de)(de)(de)凋亡并(bing)抑制血(xue)管生成因(yin)子的(de)(de)(de)侵入和分泌(mi)。在動物試驗(yan)或(huo)體外研(yan)究中(zhong)已證實吉非替(ti)(ti)尼可提高(gao)化療、放療及(ji)激素治療的(de)(de)(de)抗腫瘤活性。

毒理學研究

非臨(lin)床(體外)研究資料(liao)表明吉非替尼具有(you)抑制心(xin)臟動作電位復(fu)極化過程(如(ru)QT間期)的可能(neng)性。但(dan)由臨(lin)床研究和上市后監測獲得的安全性資料(liao)未提示吉非替尼對心(xin)臟有(you)任何不良作用。

致癌，致畸和生殖毒(du)性(xing)

在基因突變分析（細菌和(he)體外(wai)哺乳動(dong)物細胞(bao)）和(he)裂解試驗(yan)(體外(wai)哺乳動(dong)物細胞(bao)和(he)體內大鼠微核試驗(yan))中，吉非替尼未(wei)顯示基因毒性作用。

 在交配前4周至妊娠7天期間(jian)給(gei)予(yu)吉非替尼20mg/kg/天（按體表面(mian)積計為臨(lin)床用藥劑量(liang)的0.7倍(bei)），可對雌(ci)鼠排卵產生影響 ，導致黃體量(liang)下降。

在(zai)器官發(fa)(fa)生(sheng)期(qi)給予可產生(sheng)母體毒性(xing)劑量(liang)的(de)吉非(fei)替(ti)尼(ni)，在(zai)大鼠中可觀(guan)察到(dao)(dao)成(cheng)骨(gu)不全的(de)發(fa)(fa)生(sheng)率(lv)升高(gao)，在(zai)家(jia)兔中可觀(guan)察到(dao)(dao)胎兒體重下降。在(zai)大鼠中未觀(guan)察到(dao)(dao)畸型(xing)，僅在(zai)產生(sheng)嚴(yan)重母體毒性(xing)的(de)劑量(liang)下可在(zai)家(jia)兔中觀(guan)察到(dao)(dao)畸型(xing)。

當給予(yu)哺乳大鼠(shu)口(kou)服5mg/kg吉非(fei)替尼（按(an)體表面(mian)積計為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非(fei)替尼及(ji)某些代(dai)謝產物廣泛(fan)分泌入乳汁。

在大鼠(shu)妊(ren)娠及分娩(mian)期間給于吉非替(ti)尼(ni)20mg/kg/天(tian)（按體表(biao)面(mian)積計為(wei)臨床用藥劑(ji)量的0.7倍）的劑(ji)量，可減少幼鼠(shu)的存活(huo)率。

一個對(dui)大鼠(shu)(shu)為(wei)期(qi)2年的(de)致癌性(xing)(xing)(xing)(xing)研究(jiu)，在最(zui)高(gao)劑(ji)(ji)量時(shi)（10mg/kg/日(ri)），在雄(xiong)(xiong)性(xing)(xing)(xing)(xing)和雌(ci)性(xing)(xing)(xing)(xing)大鼠(shu)(shu)中肝細胞腺瘤以及只在雌(ci)性(xing)(xing)(xing)(xing)大鼠(shu)(shu)中腸系膜(mo)淋巴結血管肉瘤的(de)發(fa)生(sheng)率(lv)有(you)(you)輕微增高(gao)，但具有(you)(you)統(tong)計學意(yi)義的(de)升高(gao)。在另(ling)一個對(dui)小(xiao)鼠(shu)(shu)為(wei)期(qi)2年的(de)致癌性(xing)(xing)(xing)(xing)研究(jiu)中也(ye)觀察到(dao)了(le)肝細胞腺瘤，顯(xian)示了(le)在劑(ji)(ji)量為(wei)50mg/kg/日(ri)時(shi)，雄(xiong)(xiong)性(xing)(xing)(xing)(xing)小(xiao)鼠(shu)(shu)的(de)發(fa)生(sheng)率(lv)以及在最(zui)高(gao)劑(ji)(ji)量為(wei)90mg/kg/日(ri)時(shi)（自第22周(zhou)開始由125mg/kg/日(ri)減低至(zhi)此(ci)劑(ji)(ji)量），雌(ci)性(xing)(xing)(xing)(xing)和雄(xiong)(xiong)性(xing)(xing)(xing)(xing)小(xiao)鼠(shu)(shu)的(de)發(fa)生(sheng)率(lv)均有(you)(you)輕微升高(gao)。其(qi)中雌(ci)性(xing)(xing)(xing)(xing)小(xiao)鼠(shu)(shu)的(de)結果(guo)具有(you)(you)統(tong)計學顯(xian)著性(xing)(xing)(xing)(xing)，雄(xiong)(xiong)性(xing)(xing)(xing)(xing)則無。尚不(bu)了(le)解這些發(fa)現(xian)的(de)臨(lin)床相(xiang)關性(xing)(xing)(xing)(xing)。

藥代動力學
靜(jing)脈給(gei)藥(yao)后(hou)，吉非替尼迅速清除(chu)，分布廣泛，平均清除(chu)半(ban)衰期為(wei)48小(xiao)時(shi)(shi)。癌癥患者口服給(gei)藥(yao)后(hou)，吸(xi)收較慢，平均終末半(ban)衰期為(wei)41小(xiao)時(shi)(shi)。吉非替尼每天給(gei)藥(yao)1次出現2-8倍(bei)(bei)蓄積，經7-10劑給(gei)藥(yao)后(hou)達到(dao)穩態。達到(dao)穩態后(hou)，24小(xiao)時(shi)(shi)間隔用藥(yao)，血漿(jiang)藥(yao)物濃(nong)度最高和(he)最低值之比一般維持在(zai)2-3倍(bei)(bei)范圍之間。

吸收

本品口服給藥后，吉非(fei)(fei)替(ti)尼的血(xue)漿(jiang)峰(feng)濃度出(chu)現在給藥后的3到7小時。癌癥患(huan)者(zhe)的平均絕(jue)對生物(wu)利用(yong)度為59%。進食(shi)對吉非(fei)(fei)替(ti)尼吸收的影響不(bu)明顯。

分布

在(zai)穩態時(shi)吉非替尼的平(ping)均分(fen)布容積為1400L，表明其在(zai)組織(zhi)內分(fen)布廣(guang)泛(fan)。血(xue)漿蛋白(bai)(bai)結(jie)(jie)合率(lv)約為90%。吉非替尼與血(xue)清(qing)白(bai)(bai)蛋白(bai)(bai)及(ji)α1—酸性糖蛋白(bai)(bai)結(jie)(jie)合。

代謝

體外研究數(shu)據(ju)表明參與吉非替尼氧(yang)化代謝的P450同工酶(mei)主要(yao)是(shi)CYP3A4。

體外研究顯示(shi)吉(ji)非(fei)替尼可有限地抑制CYP2D6（見藥物相(xiang)互作用）。

在動物研究中吉非(fei)替(ti)尼未顯(xian)示(shi)酶誘導(dao)作(zuo)用，在體外(wai)對其他的細胞色素P450酶也沒有明顯(xian)的抑制作(zuo)用。

吉(ji)非替尼的(de)代(dai)謝(xie)中三個生物轉化的(de)位點已(yi)被確定：N—丙基(ji)(ji)嗎啉基(ji)(ji)團(tuan)的(de)代(dai)謝(xie)，喹唑啉上甲(jia)氧取代(dai)基(ji)(ji)的(de)脫(tuo)甲(jia)基(ji)(ji)作用(yong)及鹵(lu)化苯(ben)基(ji)(ji)基(ji)(ji)團(tuan)類的(de)氧化脫(tuo)氟(fu)作用(yong)。在糞便中已(yi)有5種代(dai)謝(xie)物被完全鑒別，其主要代(dai)謝(xie)物是O-去(qu)甲(jia)基(ji)(ji)吉(ji)非替尼，盡管它只占劑(ji)量(liang)的(de)14％。

在人血漿(jiang)中有8種代謝物被(bei)完全鑒別，主(zhu)要(yao)代謝物是O-去甲基(ji)吉(ji)(ji)非(fei)替(ti)尼(ni)。它對(dui)(dui)EGFR刺激細胞(bao)生長的抑(yi)制作(zuo)用比吉(ji)(ji)非(fei)替(ti)尼(ni)弱14倍，對(dui)(dui)小鼠腫瘤細胞(bao)生長沒(mei)有抑(yi)制作(zuo)用。因(yin)此(ci)被(bei)認(ren)為對(dui)(dui)吉(ji)(ji)非(fei)替(ti)尼(ni)的臨床活(huo)性不太可能有作(zuo)用。

體(ti)外研(yan)(yan)究表明，CYP2D6參(can)與(yu)O-去(qu)甲基吉(ji)非(fei)替尼(ni)的(de)(de)產(chan)生。CYP2D6在(zai)(zai)(zai)吉(ji)非(fei)替尼(ni)代(dai)謝(xie)清除(chu)過程(cheng)中(zhong)的(de)(de)作用(yong)已(yi)在(zai)(zai)(zai)以CYP2D6狀態分型的(de)(de)健康志愿(yuan)者的(de)(de)臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)(yan)究中(zhong)被(bei)評價。在(zai)(zai)(zai)慢(man)代(dai)謝(xie)者中(zhong)未產(chan)生可測量水平的(de)(de)O-去(qu)甲基吉(ji)非(fei)替尼(ni)。吉(ji)非(fei)替尼(ni)暴露的(de)(de)范(fan)圍在(zai)(zai)(zai)快慢(man)代(dai)謝(xie)人(ren)群(qun)中(zhong)均非(fei)常大且重疊，但(dan)吉(ji)非(fei)替尼(ni)在(zai)(zai)(zai)慢(man)代(dai)謝(xie)人(ren)群(qun)的(de)(de)平均暴露量比快代(dai)謝(xie)人(ren)群(qun)高2倍。由于不(bu)良反應與(yu)劑量和暴露相(xiang)關，因此(ci)在(zai)(zai)(zai)缺乏(fa)活性(xing)CYP2D6的(de)(de)個體(ti)所達到的(de)(de)高平均暴露可能具(ju)有臨(lin)(lin)床(chuang)相(xiang)關性(xing)。

消除

吉非替尼總的血漿(jiang)清除(chu)率約為500mL/min。主要(yao)通(tong)過糞便排泄，少于4%通(tong)過腎臟(zang)以原型(xing)和代謝物的形(xing)式清除(chu)。

特殊人群

人群動力學

在癌癥患(huan)者進行的(de)以人(ren)群為基礎(chu)的(de)數據分(fen)析中(zhong)，未發現預(yu)期(qi)的(de)穩態血藥谷濃(nong)度與(yu)患(huan)者年齡、體重、性別、種族或肌酐清除率(lv)之間(jian)有(you)任何(he)關系。

肝功能損害

在(zai)一項I期的(de)開放性研究中(zhong)(zhong)，在(zai)肝(gan)(gan)硬化(hua)(根據Child-Pugh分級)引起的(de)輕，中(zhong)(zhong)或重(zhong)度(du)(du)肝(gan)(gan)功(gong)能損(sun)害的(de)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)中(zhong)(zhong)單劑使用250mg吉(ji)非替(ti)尼(ni)后(hou)，相(xiang)(xiang)比于(yu)健康(kang)對照組，所有(you)各組的(de)暴露(lu)(lu)水平均(jun)(jun)有(you)升高(gao)。在(zai)中(zhong)(zhong)及重(zhong)度(du)(du)肝(gan)(gan)功(gong)能損(sun)害的(de)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)中(zhong)(zhong)，吉(ji)非替(ti)尼(ni)的(de)暴露(lu)(lu)水平平均(jun)(jun)升高(gao)3.1倍(bei)。這些(xie)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)均(jun)(jun)未患(huan)(huan)(huan)癌癥，但(dan)均(jun)(jun)為肝(gan)(gan)硬化(hua)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)，有(you)些(xie)患(huan)(huan)(huan)有(you)肝(gan)(gan)炎。由于(yu)不良反應與(yu)吉(ji)非替(ti)尼(ni)的(de)劑量和暴露(lu)(lu)相(xiang)(xiang)關(guan)，故這一暴露(lu)(lu)水平的(de)升高(gao)可能具有(you)臨(lin)床相(xiang)(xiang)關(guan)性。

在一項有(you)41名(ming)實(shi)體瘤患(huan)(huan)者（他(ta)們(men)中肝功(gong)能(neng)為(wei)正(zheng)常的(de)(de)有(you)14名(ming)，中度(du)肝功(gong)能(neng)損(sun)(sun)害的(de)(de)有(you)13名(ming)，由于肝轉(zhuan)移出現(xian)重(zhong)度(du)肝功(gong)能(neng)損(sun)(sun)害的(de)(de)有(you)4名(ming)）參加的(de)(de)臨床研究中對吉非替尼進行了藥代動力學評價。研究表明，日服250mg 本(ben)品(pin)28天后，達到穩(wen)態(tai)的(de)(de)時(shi)間，總(zong)血漿清(qing)除率及穩(wen)態(tai)值(zhi)（Cmaxss， AUC24ss）在肝功(gong)能(neng)正(zheng)常組和中度(du)肝功(gong)能(neng)損(sun)(sun)害組之間是相似的(de)(de)。四名(ming)由于肝轉(zhuan)移出現(xian)重(zhong)度(du)肝功(gong)能(neng)損(sun)(sun)害的(de)(de)患(huan)(huan)者其穩(wen)態(tai)值(zhi)與肝功(gong)能(neng)正(zheng)常組也相似。

貯藏
30℃以下保存。

包裝
PVC/鋁箔泡罩包裝。

10片/盒

有效期
24個月

執行標準
進口藥品注冊標(biao)準JX20030224

批準文號
國藥準字J20070047

生產企業
AstraZeneca UK Limited

包裝企業
阿斯利康制藥有限(xian)公司

修訂日期
2006年(nian)11月30日 2007年(nian)05月24日 2007年(nian)10月19日