肺(fei)癌(ai)是一個(ge)發(fa)病率和(he)致死率非(fei)常高的(de)癌(ai)種，對于肺(fei)癌(ai)的(de)非(fei)小細胞肺(fei)癌(ai)亞型，如果存在基因突(tu)變，患(huan)者可(ke)以使用相應的(de)靶向(xiang)藥物。如EGFR突(tu)變，ALK突(tu)變等等。

ALK突(tu)變在非小(xiao)細胞(bao)肺腺癌中也很常見，患者可以(yi)使用一(yi)代ALK靶(ba)向藥(yao)物(wu)克(ke)唑替尼、二代ALK靶(ba)向藥(yao)物(wu)艾(ai)樂替尼、色瑞(rui)替尼、Brigatinib等，另外還有第三代ALK抑制劑勞(lao)拉替尼（3922）。

但是這些靶向藥物都不可避免地耐藥（多數是一年時間左右），耐藥以后該怎么辦？如何更好地延長耐藥時間，將靶向藥物吃上5年、10年，這樣才能算是真正地帶瘤生存，達到將腫瘤控制成為慢性疾病的愿景。

今天的這篇(pian)文(wen)章，我給大家(jia)來解讀一篇(pian)文(wen)獻，那些ALK突變的肺癌患(huan)者，他們吃第一代ALK靶向藥(yao)物克唑(zuo)替(ti)尼(ni)就達到無進展(zhan)生(sheng)存(cun)期并且(qie)總生(sheng)存(cun)期超過(guo)5年，這究竟是怎么(me)回(hui)事？

案例一

第(di)一(yi)個(ge)案例是(shi)一(yi)名76歲的(de)女性肺腺癌復發的(de)患(huan)(huan)者(zhe)，從不(bu)吸(xi)煙，FISH檢測發現ALK陽性的(de)癌細胞比例非常高，達到了78%。患(huan)(huan)者(zhe)每(mei)(mei)(mei)天(tian)服(fu)用克唑替尼的(de)計量(liang)是(shi)每(mei)(mei)(mei)天(tian)兩次(ci)，一(yi)次(ci)250mg。隨后因為(wei)胃腸道不(bu)良反應而降(jiang)低計量(liang)，為(wei)每(mei)(mei)(mei)天(tian)一(yi)次(ci)，每(mei)(mei)(mei)次(ci)計量(liang)為(wei)250mg。患(huan)(huan)者(zhe)對克唑替尼的(de)治療產(chan)生部(bu)分(fen)應答(da)，病灶縮小非常明顯，持(chi)續了76個(ge)月（6.3年）。

案例二

第二(er)個案例(li)是一名47歲(sui)從未吸煙的男(nan)性，病理診斷為肺腺癌(ai)。FISH檢(jian)測發(fa)現ALK陽性的癌(ai)細胞比例(li)也是非常高(gao)，達到(dao)了(le)58%。患者每(mei)天兩次服(fu)用克唑替(ti)尼，計(ji)量為250mg，對(dui)治療(liao)產生(sheng)了(le)部分應答(da)(da)，下圖紅色(se)標注(zhu)的是對(dui)治療(liao)應答(da)(da)的淋(lin)巴結，且(qie)維持了(le)60多個月的時間（5年）。

為什么？

本篇文獻(xian)作者所屬機構經常會有一些靶向藥物(wu)使用很長的(de)案例，為了探尋(xun)這里的(de)機制，研究者開展了一系列的(de)回顧性研究。

研究對象包含：克唑替尼、其他ALK靶向藥物的使用(yong)、無進(jin)展生存期(qi)（PFS）、總生存期(qi)（OS）、因(yin)為副作用(yong)而停藥的情況、病理資料(liao)、基因(yin)突變等等。

我帶(dai)大家來看看這里的數據情況。

835名肺(fei)癌(ai)(ai)(ai)患者中，有45名患者是(shi)(shi)ALK陽(yang)性的患者，占比(bi)是(shi)(shi)5.3%。26名患者是(shi)(shi)屬(shu)于(yu)四(si)期(qi)肺(fei)癌(ai)(ai)(ai)患者，24名是(shi)(shi)肺(fei)腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)，一名腺(xian)鱗混(hun)合癌(ai)(ai)(ai)、一名肺(fei)鱗癌(ai)(ai)(ai)。

這26名患者一線給予克唑替尼治療。3名患者因為毒副作用而停藥，11名患者在影像學檢查發現進展后繼續服用克唑替尼，10名患者接受第二代ALK靶向藥物治療。患者的平均無進展生存期PFS是9個月，其中PFS達到5年的患者占比9%，平均總生存時間OS為48個月（4年），總生存期超過5年的患者比例為36%。

1. 小于10%的患(huan)者，也就是比(bi)較小比(bi)例的患(huan)者可以(yi)通過(guo)克(ke)唑替(ti)尼(ni)實現持續的控(kong)制，即單藥克(ke)唑替(ti)尼(ni)的無(wu)進展生存(cun)期時(shi)間(jian)(jian)超過(guo)5年。本案例中有2個患(huan)者時(shi)間(jian)(jian)超過(guo)了(le)5年，不過(guo)在50個月的時(shi)間(jian)(jian)點是4個人。

2. 對(dui)于某(mou)些患(huan)者而(er)言，當疾病(bing)進(jin)(jin)展時(shi)，繼續克唑替(ti)尼的使(shi)用可能是一(yi)個有效的策略。特別是一(yi)些局部進(jin)(jin)展可以使(shi)用其他治療(liao)措施緩(huan)解的情況，如腦部病(bing)灶進(jin)(jin)展使(shi)用放(fang)療(liao)控制(zhi)。

3. 克唑替尼耐藥之(zhi)后，順序使用其(qi)他ALK抑制劑可以(yi)將(jiang)總生存(cun)期延長到4年(nian)。

4. 超(chao)過三(san)分一的患者，不(bu)管是(shi)使用單一克(ke)唑替(ti)尼，或順(shun)序使用多種ALK靶向藥物的生(sheng)存時間超(chao)過5年。

如上圖所(suo)示，這些(xie)患者(zhe)中(zhong)，五年沒有(you)發生進展的(de)(de)比(bi)(bi)例(li)(li)(li)是9%，2年沒有(you)發生進展的(de)(de)比(bi)(bi)例(li)(li)(li)是18%。不(bu)過(guo)總生存時間比(bi)(bi)例(li)(li)(li)還是可以的(de)(de)，超過(guo)5年生存時間的(de)(de)比(bi)(bi)例(li)(li)(li)是36%，一半以上的(de)(de)患者(zhe)的(de)(de)生存時間超過(guo)了3年。ALK突變(bian)的(de)(de)患者(zhe)在靶向治療中(zhong)，獲益還是很明(ming)顯(xian)的(de)(de)。

總結：

文獻(xian)并沒有給(gei)分析出(chu)，為何其中那兩個患(huan)者(zhe)可(ke)(ke)以使(shi)用克(ke)(ke)唑(zuo)替(ti)尼(ni)單(dan)藥(yao)5年(nian)，細心的讀者(zhe)可(ke)(ke)以在本文的第(di)三張圖看(kan)到一個趨勢，就是(shi)ALK肺癌患(huan)者(zhe)使(shi)用克(ke)(ke)唑(zuo)替(ti)尼(ni)單(dan)藥(yao)，這個耐(nai)藥(yao)時(shi)間是(shi)一個梯狀分布，有很長耐(nai)藥(yao)的患(huan)者(zhe)，有很短時(shi)間耐(nai)藥(yao)的患(huan)者(zhe)，也有耐(nai)藥(yao)時(shi)間居于中間的，究竟克(ke)(ke)唑(zuo)替(ti)尼(ni)可(ke)(ke)以吃多長時(shi)間，似乎是(shi)運氣成分了。

可能這也說明這個藥物的耐藥時間與患者的癌細胞的狀態有關，如上面兩個單藥克唑替尼5年以上的患者，其FISH檢測到的ALK陽性的癌細胞比例都是很高的，一個是78%，一個是58%。

因此對于初次診斷的患者，您的基因檢測報告，不管是FISH、二代基因測序等，除了注重是否有陽性基因突變，還需要關注陽性基因突變的比例，如果陽性基因突(tu)變比例很高，可能是有(you)效時間會長一些，如果陽性基因突(tu)變的比例很低，可能就(jiu)需要格外關注(zhu)耐藥的問(wen)題。

當(dang)然(ran)腫(zhong)瘤具有異質性(xing)，根據(ju)陽性(xing)基(ji)因突變癌(ai)細胞的比例判斷耐藥時間不是完全準確(que)，但(dan)是也確(que)實(shi)是一(yi)個(ge)可(ke)以參考和(he)關注的指標。