2.1 二代(dai)ALK抑制劑

? ? ? ? 第二代ALK抑制劑的結構和克唑替尼有很大的不同，因而能夠抑制ALK繼發性耐藥突變。臨床前研究也已經證實，第二代ALK抑制劑不僅對存在ALK融合基因陽性的腫瘤細胞具有活性，而且對已經鑒定出來的多種ALK激酶區耐藥突變均具有活性。這些藥物包括：alectinib（CH5424802）、ceritinib（LDK-378）和AP26113。

2.1.1 Alectinib?

? ? ? ? Alectinib是一種強效的選擇性ALK抑制劑，其效力比克唑替尼強10倍，能有效對抗大多數的ALK激酶區突變[28]。在日本進行的一項多中心、單臂開放的I期/II期研究對未接受克唑替尼治療的晚期NSCLC患者進行的劑量遞增試驗，試驗中患者每日口服alectinib兩次[29,30]。I期試驗納入的24例患者每日口服20 mg-300 mg的alectinib兩次。在最高最大劑量耐受組未觀察到劑量限制性毒性，也未見4級不良事件的報告。因此II期臨床研究選取了每次300 mg、每日兩次的用藥方案。共計46例患者以推薦劑量進行了治療，其中43例患者獲得客觀緩解，客觀緩解率（objective response rate, ORR）達93.5%（95%CI: 82%-98.6%），其中2例（4.3%）為完全緩解。12例（26%）患者出現了治療相關的3級不良反應，包括中性粒細胞減少和血液肌酸激酶含量升高。5例患者出現了嚴重的副作用（11%）。中位PFS尚未達到。基于這一結果，日本衛生部、勞動和福利局批準了該藥的使用。同樣在美國，食品與藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）已經批準alectinib用于克唑替尼治療后發生進展的ALK+ NSCLC患者的治療，并授予該藥突破性治療的稱號。

2.1.2 Ceritinib?

? ? ? ? Ceritinib是瑞士諾華公司研發的二代ALK抑制劑。其體外研究[31]表明：ceitinib對ALK+并表達突變C1156Y的腫瘤細胞均具有良好的活性。Ceritinib的劑量遞增I期單臂試驗計劃入組131例ALK+的經過標準治療失敗的進展期腫瘤患者[32]。試驗分為3個組；之前接受過克唑替尼治療的ALK+ NSCLC，之前未接受過克唑替尼治療的ALK+ NSCLC和ALK+的除肺癌之外的其他惡性腫瘤。截止2012年11月8日，共入組130例患者，其中59例為劑量爬坡組，確認最大耐受劑量（maximum tolerated dose, MTD）為750 mg/d；后續71例患者為MTD擴展組。在79例對克唑替尼耐藥的ALK+ NSCLC亞組中，ORR為57%。剩余35例未經克唑替尼治療的ALK+ NSCLC組中，ORR為60%。在114例NSCLC患者中，中位PFS為8.6個月（95%CI: 5.7-9.9）。最常見的不良反應為惡心（73%）、腹瀉（72%）、嘔吐（58%）和疲勞（41%）。最常見的3級-4級不良事件為丙氨酸氨基轉移酶升高（19%），天冬氨酸氨基轉移酶升高（10%）和腹瀉（8%）。該項研究結果表明LDK378在400 mg/d-750 mg/d劑量范圍內顯示出較強的抗腫瘤活性（無論其是否接受過克唑替尼治療）。最常見的不良反應為惡心、腹瀉、嘔吐和乏力，且多為1級或2級，患者耐受性較好。目前ceritinib已經被FDA批準用于進行多項其他II期和III期的臨床研究。

2.1.3 AP26113?

? ? ? ? AP26113是一種新型的ALK-/EGFR-TKI雙重抑制劑，可強效抑制ALK L1196M突變和EGFR T790M突變[33,34]。一項開放標簽、多中心I期/II期臨床試驗共納入44例晚期實體瘤病例，37例是耐受現有治療藥物或沒有標準治療的NSCLC。患者每日口服1次的AP26113。與治療相關的3級-4級最常見不良事件為腹瀉（5%）。兩種劑量限制性毒性出現在240 mg劑量組（丙氨酸轉氨酶升高3級事件）和300 mg劑量組（呼吸困難4級事件）。II期臨床試驗以<300 mg的劑量進一步研究，設4個受試群體：alk+="">
? ? ? ? 綜上所述，第二代ALK抑制劑對于仍依賴于ALK信號通路的ALK激酶區耐藥突變也許是最佳的選擇。