索拉非尼（多吉美）
 

2007年FDA批準上市，也是唯一獲批的肝細胞癌靶向藥物，是口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，靶點包含RAF/MEK/ERK信號通路，血管內皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）。患者使用多吉美必須具有較好的肝功能。臨床試驗結果表明使用索拉菲尼的患者中位總生存期為10.7個月，而安慰劑對照的中位總生存期是7.9個月。多吉美降低了31%的相對死亡率。索拉菲尼在亞洲的臨床試驗數據是總生存期6.5個月，對照安慰劑是4.2個月，提升了約2個月左右的總生存期。使用索拉菲尼的副作用是手足皮膚反應（8%-16%），腹瀉（8%-9%）、體重減輕、疲勞、低磷血癥。
 
目前索拉菲尼正在開始的臨床研究包含作為早期肝細胞癌手術后的輔助用藥，與化療聯合治療中期肝細胞癌，與厄洛替尼/阿霉素聯合治療晚期肝細胞癌。
 

瑞戈非尼
 

瑞戈非尼是口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤血管生成，調控腫瘤微環境等作用。2016年ESMO第18屆世界消化道腫瘤大會上，公布了瑞戈非尼治療肝癌的III期臨床數據。對于無法手術切除的肝細胞癌（HCC），瑞戈非尼聯合最佳支持治療組患者的中位總生存期為10.6個月，對照組安慰劑聯合最佳支持治療組為7.8個月。即瑞戈非尼可顯著改善患者的總生存期（OS）。
 

瑞戈非尼最常見的不良反應事件為高血壓（15.2%），手足皮膚反應（12.6%），乏力（9.1%），腹瀉（3.2%）。

 
樂伐替尼
 

樂伐替尼（E7080）也是多靶點激酶抑制劑，2015年被FDA批準用于治療甲狀腺癌，可抑制VEGFR2和VEGFR3，FGFR和PDGFR等多個靶點。
在日本和韓國進行的II期臨床試驗結果顯示，經樂伐替尼治療后，四分之三（36例/46例）的患者腫瘤縮小，中位進展時間為7.5個月，總生存期為18.3個月。而索拉菲尼當初的II期臨床試驗是中位無進展生存期4.2個月，中位總生存期9.2個月。因此又說樂伐替尼有望超越索拉菲尼。與癌共舞論壇上，有患者分享使用該藥的經驗，總之還是很不錯的。
II期臨床試驗結果不錯，因此樂伐替尼正在進行一項全球多中心的III期臨床試驗，與索拉菲尼隨機對照。期待其結果早日被報道。
 

貝伐單抗
 

貝伐單抗也稱為阿瓦斯汀，是重組的人源化單克隆抗體，靶向VEGF，阻止腫瘤的血管生成。該藥在肝細胞癌的一些數據是單獨用藥時，中位疾病進展時間為6.5個月，與EGFR靶向藥物聯合的客觀響應率是10%。對于混合型肝細胞癌患者單獨使用貝伐單抗的中位總生存期為15個月。
 

貝伐單抗與化療聯合（吉西他濱、奧沙利鉑、卡培他濱），客觀響應率比單獨使用貝伐單抗要好（10-20%），中位總生存期為9-10個月。
 

舒尼替尼（索坦）
 

舒尼替尼（索坦）是多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，靶點包括PDGFR。目前舒尼替尼正在被用于進行治療肝細胞癌的II期、III期臨床試驗。中位總生存期是7.9個月，平均計量強度為66.6% VS 索拉菲尼（71.3%）。在三個II期臨床試驗里，舒尼替尼顯示對進展期肝細胞癌有治療效果。
 

舒尼替尼的副作用也較多，有血小板減少癥（29.7%），中性粒細胞減少癥（25.7%），出血（37.1%），腹瀉，因血小板減少癥而導致的用藥計量降低（6.7%），手足綜合征（6.5%），中性粒細胞減少癥（4.0%）。
 
 
厄洛替尼
 

厄洛替尼（特羅凱）是針對EGFR基因突變的小分子抑制劑，厄洛替尼主要用于治療存在EGFR基因突變的局部進展期的非小細胞肺腺癌。該藥治療肝細胞癌的I期臨床、II期臨床、III期臨床試驗在進行評估，數據偏差比較大，有的生存時間為15.6個月，有的則為6.8個月。
 
 
吉非替尼
 

吉非替尼（易瑞沙）也是EGFR靶點的藥物，2006年的ASCO會議上，臨床研究（E1203）結果顯示吉非替尼治療晚期肝癌未達到預期目標。
 
阿帕替尼
 

阿帕替尼也稱艾坦，是我國恒瑞公司生產的一款多靶點口服的血管內皮生長因子受體-2多激酶抑制劑。2014年報道的阿帕替尼一線治療中國晚期肝細胞癌的II期臨床結果表明該藥具有潛在的生存獲益。
 

試驗結果表明850mg組中位進展時間為4.2個月，750mg組中位進展時間為3.3個月。但是兩組的中位總生存期分別為9.7個月和9.8個月，中位總生存期區別不大。
注意，中位總生存期是一個平均值，癌度聽說有參加阿帕替尼實驗組的患者，使用了2年多的時間，這對于肝癌來說非常不錯，但總體效果是因人而具有差異。
 
阿西替尼
 

阿西替尼也是一款口服的抗血管生成的靶向藥物，靶點非常的多。最近的研究顯示阿西替尼與TACE（經肝動脈化療栓塞）聯合治療肝細胞癌安全有效。由于經過TACE治療的肝細胞癌血漿和腫瘤組織中經常見到血管內皮生長因子水平增高，因此聯合阿西替尼正好協同抑制腫瘤。
 

一項單臂II期臨床研究入組了50例肝細胞癌患者，患者TACE手術后第5周使用阿西替尼（每次5mg，每日兩次），兩個月評估一次，如有適合的患者再次使用TACE治療，TACE前后24小時停用阿西替尼。疾病進展中位時間為10.4個月，入組患者的中位總生存期（OS）為15.9個月，2年總生存率達41.9%。以經過修訂的RECIST標準評估，完全應答率達到38.6%，部分應答的患者比例是29%，20%的患者病情穩定。其中高血壓患者的總生存率較高，即抗血管生成的靶向藥物如產生了高血壓說明產生了應答。
 

經肝動脈化療栓塞與阿西替尼的聯合治療安全有效，二者存在協同作用。有較高的腫瘤應答率和顯著的腫瘤壞死率，是否其他抗血管生成的靶向藥物與經肝動脈化療栓塞聯合也具有協同作用呢？這個是值得思考的。畢竟肝細胞癌的多數靶向藥物都是抗血管生成的，而且不同藥物的效果因人而異，如加上TACE或者可能會更好。
 

帕唑帕尼
 

帕唑帕尼為一個口服的多靶點激酶抑制劑，一項I期臨床試驗評估了帕唑帕尼對于肝細胞癌的療效和耐受性。27名亞洲患者中，19名患者（73%）對帕唑帕尼存在部分應答或者疾病穩定，展示出潛在的療效。有需要的讀者可參見參考文獻8。帕唑帕尼的600mg較為安全有效，這一劑量被選擇進行后續的臨床試驗。
 

來那度胺
 

來那度胺的II期臨床試驗入組了40例進展期的肝細胞癌患者，患者之前接受索拉菲尼治療進展或者不能耐受副作用。每個治療周期28天，1-21天里患者每天口服來那度胺25mg，直至病情進展和不能耐受。15%的患者部分響應，兩名患者的病情沒有進展，維持時間為36個月和32個月。平均疾病進展時間為3.6個月，中位總生存期為7.6個月。
 

這項研究證明了來那度胺的潛在療效，對于部分可耐受的患者效果是非常好的（詳細見參考文獻6）。但是該藥在肝細胞癌的作用機制，以及判斷療效的生物標志物需要進一步研究。