第一代的靶向藥(yao)(yao)物(wu)，雖然療效顯著(zhu)，但無(wu)論(lun)是(shi)易瑞(rui)沙(sha)，特羅凱還(huan)是(shi)凱美納，多數病人(ren)都會在使用藥(yao)(yao)物(wu)1到2年左右(you)，出現抗藥(yao)(yao)性，腫(zhong)瘤可能開(kai)始(shi)反彈，這個時候怎么辦呢？

每個病人對第一代藥物產生抗藥性的原因不盡相同，但是超過一半的病人是因為EGFR基因又產生了一個新的突變：T790M，就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T變成了M，這個突變直接導致第一代藥物失效。

于是科學家開發了第二代EGFR抑制劑，代表產品是阿伐替尼（afatinib），它不僅和第一代藥物一樣，能抑制兩種主流EGFR突變，同時還能抑制新的T790M突變。可惜第二代藥物在臨床上的效果令人失望，主要原因是第二代藥物雖然抑制新蛋白突變能力更強，它抑制正常EGFR的能力也第一代藥物更強，因此出現的副作用也更嚴重，這直接影響了對病人的給藥劑量和頻率。由于劑量比理想狀態低，因此對腫瘤的抑制作用很有限。這就是我以前文章提到的藥物“治療指數（Therapeutic Index）”偏低：一個抗癌藥物的好壞不僅僅看它殺死癌細胞的能力如何，也要看它影響正常細胞的能力，這倆特性差異越大越好，化療藥物一般兩者都高。

失敗是成功之母，藥廠并沒有放棄，因為我們在這個過程中意識到，要開發更好的EGFR靶向藥物，必須要找到能抑制新的T790M突變，且不影響正常EGFR的抑制劑。明確目標后，大藥廠的第三代EGFR的研發競賽就轟轟烈烈地開始了。目前第三代EGFR靶向藥物還沒有被FDA批準上市，但有幾個已經在3期臨床實驗，代表藥物是Clovis公司的CO1686，阿斯利康的AZD9291和諾華的EGF816（藥物上市前一般都只有代號，沒有名字）。這幾個三代藥物在臨床上都對由于T790M突變而對一代藥物產生抗性的的肺癌病人有不錯的療效，同時因為第三代藥物不再影響正常的EGFR基因功能，皮疹和腹瀉等副作用都大大減少，病人生活質量進一步提高。由于這些原因，第三代EGFR抑制劑應該今年會被FDA批準，用于對易瑞沙等藥物產生抗性的病人。另外，由于第三代藥物和第一代藥物一樣能夠抑制主流EGFR突變（L858R和19號外顯子缺失），從長遠來看，第三代藥物有可能會取代易瑞沙，成為治療EGFR突變肺癌的一線藥物。目前臨床實驗正在比較直接使用三代藥物，和先使用一代藥物再使用三代藥物，哪種效果更好。