對于肺腺癌患者來說能夠有機會服用1st EGFR-Tki（易瑞沙、凱美納、特羅凱等）已經是最幸運的人群了，而且上帝還發明了9291（3rd EGFR-tki）讓這部分幸運人群中的一部分又能繼續活下去，因此我們可以說肺癌的生存可以達到了5年，可是耐藥無止境，當9291耐藥后我們該怎么辦呢？是不是只能回頭化療，還有其他更好的辦法嗎？

方法一：聯合一代靶向藥

適應人群：9291耐藥后我們如果發現了新的耐藥靶點C797S，且C797S與原先的T790M成反式排列，這時候我們可以9291聯合一代tki一起服用。

方法二：AP26113顯神威

適應人群：9291耐藥后我們如果發現了新的耐藥靶點C797S，且C797S與原先的T790M成順式排列，這時候我們可以9291聯合一代tki就不起作用了，近日發表在著名學術雜志《Nature Communications》的文章指出：Brigatinib（AP26113）這個同時具備EGFR和ALK兩個靶點的神藥，如果和EGFR單抗聯合使用，能克服C797S這個突變導致的第三代靶向藥物AZD9291的耐藥問題。研究者通過計算機模型分析表明，AP26113這個藥物特別適合EGFR三重突變蛋白的ATP結合口袋，通過與EGFR蛋白抗體如西妥昔單抗、帕尼單抗的聯合使用，使得癌細胞表面和總的EGFR蛋白總量減少，增強了AP26113抗擊癌細胞的效果，具體表現在AP26113的有效IC50值下降，EGFR三重突變的試驗老鼠的生存期延長。而且研究顯示AP26113相比阿法替尼、奧希替尼對于沒有EGFR突變的細胞系抑制活性較小，這表明這個藥物的副作用可能會小。AP26113和愛必妥等EGFR單抗治療效果較好。這個在體外和體內實驗都獲得了證明。

方法三：聯合cmet抑制劑、her2抑制劑

聯合cMET擴增的藥，如184、280、克唑替尼。her2抑制劑如阿法替尼等；研究發現9291耐藥的時候會可能同時出現Cmet擴增或her2突變，因此再次檢測，給予對應的藥物十分重要。

方法四：聯合凡德他尼、阿西替尼等

適應人群：由于進一步耐藥后腫瘤的異質性復雜，沒有發現任何靶點的患者可以考慮聯合凡德他尼、阿西替尼、安羅替尼等抑制EGFR、VEGFR-2和VEGFR-3三個靶點。

方法五:一代tki再挑戰

適應人群：對于再次檢測后發現T790M消失且19或21位點仍然突變的患者可以考慮一代tki再挑戰，部分突變豐度較高的患者可以考慮使用安全窗較寬的一代tki如埃克替尼加量挑戰。

方法六：使用免疫檢查點抑制劑

關于免疫抑制劑的介紹可以參考前篇文章一文說清肺癌免疫治療的今生明世，雖然目前的研究沒有三線后的治療，但理論上免疫抑制劑是可以作為耐藥后的選擇。

方法七：其他少見靶點抑制劑

1．BRAF 突變 屬于 KRAS 下游的 RAF 激酶家族的 BRAF 突變（最常見為 V600E 突變）大約占 NSCLC 患者的1%-3%，更常見于吸煙者。與早期的一系列數據相一致，第一項前瞻性試驗（BRF113928）顯示達拉菲尼治療 BRAF V600E 突變 NSCLC 患者的緩解率達到了40%。加入 MEK 抑制劑曲美替尼能將總緩解率增至63%。維羅非尼同樣具有治療活性。

2．KRAS 突變 更常見于吸煙者的 KRAS 突變在肺腺癌患者中大約占20%-25%，肺鱗癌中大約占4%。到目前為止，沒有已證實的治療 KRAS 突變的靶向藥物。隨機 Ⅱ 期試驗中，在多西他賽中加入 MEK 抑制劑司美替尼改善了中位 OS（9.4個月 vs. 5.2個月）但加入厄洛替尼未能改善患者結局。曲美替尼聯用培美曲塞或多西他賽顯示出有希望的活性。在初期獲得有希望的結果后，MEK 抑制劑 Tivantinib 聯用厄洛替尼的方案在Ⅱ期試驗中宣告失敗。前臨床數據支持雷帕霉素哺乳動物靶蛋白（mTOR）抑制劑和粘著斑激酶（FAK）抑制劑為可能的治療策略，同時免疫檢查點抑制劑也可能非常具有活性。基于三個共存基因突變，即絲/蘇氨酸激酶11（肝激酶 B1）、腫瘤蛋白 p53、細胞周期依賴激酶抑制劑 2A/B，三種主要的 KRAS 突變 ADC 亞型不同的生物學特征和治療弱點也已被發現。

3．RET 重排  RET 原癌基因約占 NSCLC 患者的1%-2%，一部分與年齡更小或輕度吸煙史相關，盡管在歐洲，大量患者中位年齡62歲，一部分有重度吸煙史。RET 肺癌對培美曲塞、卡贊替尼和凡德他尼有較好的應答。前臨床研究同樣支持艾樂替尼、舒尼替尼和索拉非尼治療此類患者。

4．MET 擴增  MET 原癌基因酪氨酸激酶受體（MET）是一種肝細胞生長因子酪氨酸激酶受體。MET 擴增與預后更差相關，大約20%肺癌患者表現出 MET 擴增。各種 MET 抑制劑，包括克唑替尼和 Tivantinib 已顯示出臨床活性。在第一項報道 MET exon 14 剪接突變（ADC 患者中約占4%）的文章顯示克唑替尼和卡贊替尼有顯著的活性。MET exon 14 跳躍突變在肉瘤樣癌中發生率很高，這是一種預后很差的罕見低分化非小細胞癌。（比例高點，但似乎與ALK用藥類似）

5．NTRK1  由神經營養因子酪氨酸激酶1（NTRK1）重排造成的癌癥基因高親和性神經生長因子受體（原肌球蛋白受體激酶 A）蛋白融合，是一種罕見的 NSCLC 驅動基因，報道顯示突變率小于1%-3%。正在進行的原肌球蛋白受體激酶抑制劑（Entrectinib 和 LOXO-1）相關臨床試驗對 NSCLC 患者和其它組織學癌癥患者開放，并已表現出初期緩解。