AZD9291簡直是肺癌中的神藥了，療效好不說，副作用還少，很多病友都在用這個藥。但是令人十分憂慮的是，它也會耐藥，關于9291耐藥的問題，相信無論是還沒有在用但是可能用到、正在使用、已經耐藥的病友們都十分關心。

但是目前就AZD9291耐藥后的治療方案，目前還沒有標準的治療方案，只有通過基因檢測之后看后續的突變情況再用藥。

小編咨詢了抗癌圈特約腫瘤內科專家，整理了出來，當前AZD9291耐藥后的主要治療方案如下：

MET擴增
MET擴增在一代TKI及三代TKI藥物耐藥機制中都具有重要地位，MET屬于肝細胞生長因子受體，具有酪氨酸激酶活性，參與細胞信息傳導、細胞骨架重排的調控，是細胞增殖、分化和運動的重要因素。

作為重要的旁路激活路徑，MET擴增可以通過與EGFR的協同作用介導腫瘤細胞對常規EGFR-TKI類藥物的耐藥。

在三代CO1686耐藥患者基因檢測研究中，23%的患者出現了MET的擴增。AZD9291耐藥的患者中也多次報道MET擴增的案例。

其實，一代藥耐藥原因也有一部分原因是因為cmet擴增引起，當時給出的方法是一代藥聯合184、 克唑替尼、280等。同樣9291耐藥后方法也是聯合184 克唑替尼或是280等（任選其一）。三種藥可以進行互相輪換耐藥時間又可延長。

若后續不采取靶向方案，也可以化療。

HER2擴增
ERRB2作為重要的旁路激活路徑，同樣介導了EGFR一代及三代TKI的耐藥。

HER2基因擴增更多的是發生在吸煙的男性患者群體，HER2基因突變更多的是發生在不吸煙的女性患者群體。

如果是HER2擴增，而且擴增倍數較高，可以使用曲妥珠單抗聯合化療。但需要注意的是HER2的擴增與HER2的突變是不一樣的，如果是HER2突變，則使用不可逆的抑制劑阿法替尼。

若后續不采取靶向方案，也可以化療。

kras突變
這個突變尚無明顯有效靶向藥物，不過臨床表明用9291聯合曲美替尼有效率相對較高。另外，此類患者還可以嘗試免疫治療PD-1單抗，臨床試驗中顯示KRAS突變的患者PD-1單抗的有效率較高。

若后續不采取靶向方案，也可以化療。

braf突變
這一突變可以用威羅非尼、達拉非尼。

若后續不采取靶向方案，也可以化療。

轉化為小細胞肺癌
這種情況下只能采取化療。

C797s突變：

AZD9291耐藥后出現C797s 突變，但是沒有T790M突變，可以吃回一代靶向藥。

C797s突變和T790M突變都有：

C797s 與T790M順式突變，但如果位于同一條染色體上，稱之為順式結構，一三代靶向藥物的聯合無法解決。

C797s 與T790M反式突變，當C797S與T790M突變位于不同染色體上時，稱之為反式結構，可以采用一代與三代聯合，分別解決兩種突變帶來的藥物結合受阻問題。

1、EAI045聯合西妥昔單抗

目前已知的一代至三代的藥物都是競爭性結合于EGFR的ATP結合位點。

而為了避免此處繼發突變帶來的耐藥，另類的藥物研發方向即遠離ATP結合口袋的高特異性結合EGFR突變殘基多肽末端（696-1022位點，包括野生型、L858R、 L858R/T790M、T790M及T790M/V948R突變）的變構藥物EAI045至此研發。

研究表明，在與西妥昔單抗聯合增效的情況下，EAI045對C797S及T790M順反式突變都有抑制作用。

但必須注意，由于EAI045只對EGFR二聚體功能缺乏的腫瘤細胞有效，因而必須在聯合EGFR抗體西妥昔單抗避免二聚體化的情況下，EAI045才能發揮作用。

2、Brigatinib聯合西妥昔單抗

Brigatinib（AP26113）是EGFR、ALK的雙靶點藥物，計算機模型分析顯示。

Brigatinib這個藥物能與EGFR三重突變（19del或L858R /T790M /C797S）蛋白的ATP結合口袋匹配，在與EGFR蛋白抗體西妥昔單抗或帕尼單抗聯合使用的情況下，能有效減少腫瘤細胞表面及總的EGFR的表達，解決C797S順反式突變導致的三代TKI靶向藥物AZD9291的耐藥問題。

除了EGFR C797S的突變外，L792F/Y/H、L798I等新發位點的突變都介導了9291的耐藥。

RAS信號通路介導AZD9291耐藥

AZD9291聯合司美替尼

臨床前期試驗研究顯示在AZD9291耐藥的細胞系PC9、NCI-H1975中檢測出NRAS的基因突變（如E63K）以及KRAS及NRAS的拷貝擴增。

基于此，采用AZD9291與RAS信號通路上的MEK抑制劑司美替尼聯合治療AZD9291耐藥的肺癌活體鼠模型，表現出明顯的腫瘤抑制作用。初步揭示了RAS信號通路在AZD9291耐藥中的介導作用及治療策略。

從進化的策略來看，一旦出現了耐藥的癌細胞，而且確實靶向藥物不能在有效壓制住以后，需要嘗試其他治療措施，如化療、放療、免疫治療，或者靶向抗血管生成的靶向藥物，如貝伐單抗、阿西替尼、索拉菲尼等。

以將施加在癌細胞上的選擇壓移走，寄希望過一段治療時間以后，耐藥的靶向藥物可以重新使用，而這是具有科學依據的，即癌細胞傾向丟掉不能給予它們帶來生存優勢的基因突變。

PD-1抑制劑。另外最近比較火的就是PD-1抑制劑了，這種抑制劑對多種癌癥都有抑制作用。目前就肺癌而言沒有基因突變的病人有效率較高，對于存在基因突變的有效率非常低，而且價格昂貴。