肺癌患者如果存在EGFR基因突變可以使用厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼治療，奧希替尼是第三代靶向藥物，針對(dui)奧希替尼靶向藥(yao)物(wu)的耐藥(yao)機(ji)制主要是C797S突變、MET基(ji)因擴增。

針(zhen)對MET基因(yin)(yin)擴增的靶向藥(yao)(yao)物有克(ke)唑替尼，該(gai)藥(yao)(yao)同時(shi)還(huan)具有ALK、ROS1靶點。但是MET基因(yin)(yin)會(hui)產生二次突(tu)變(bian)，這會(hui)導致(zhi)對克(ke)唑替尼的耐藥(yao)(yao)，如(ru)MET的D1228N/H/V，Y1230H等，也就是MET基因(yin)(yin)第1228位氨基酸或1230位氨基酸發生了突(tu)變(bian)。第(di)二型的MET抑制劑如(ru)卡(ka)博替尼，其具有更好的抑制效果。

但是關于其如何更好還沒有更多報道，今天的文章給大家解讀吳一龍教授團隊的文獻報道，一個EGFR突變陽性的肺腺癌患者，在MET出現4個突變位點對克唑替尼耐藥后，如何通過奧希替尼和卡博替尼聯合治療獲益的？

一名44歲(sui)的女性(xing)患者，臨(lin)床(chuang)診(zhen)斷為IV期(qi)肺腺癌，EGFR基(ji)因(yin)L858R突變(bian)，先接受吉非替尼(ni)治療，出(chu)(chu)現EGFR基(ji)因(yin)的T790M耐藥突變(bian)之后(hou)改為奧(ao)希替尼(ni)治療。無進展生存時間達19個月，然后(hou)不可避免地出(chu)(chu)現了耐藥，右腎上腺出(chu)(chu)現轉(zhuan)移灶，液體活檢揭示出(chu)(chu)MET基(ji)因(yin)擴(kuo)增突變(bian)，之前的EGFR基(ji)因(yin)L858R、T790M突變(bian)仍然存在。

針對MET基因擴增(zeng)導致(zhi)的耐藥(yao)，患者開始使(shi)用克唑替(ti)尼(ni)（250mg，每天(tian)兩次）聯合奧(ao)希(xi)替(ti)尼(ni)進(jin)行治(zhi)療，腫(zhong)瘤(liu)病灶對這(zhe)種(zhong)聯合用藥(yao)產生(sheng)了應答，雙下肢的疼(teng)痛、厭食、疲勞(lao)和(he)水腫(zhong)都獲得(de)了緩解。

3個月后(hou)，由于頭暈(yun)、走路(lu)不穩等癥(zheng)狀，患(huan)者回來就診，CT掃描顯示右腎上腺(xian)病灶增大，雙側肺部和腹(fu)膜后(hou)淋巴結增多(duo)，伴(ban)有胸腔積液增加。

診斷后病(bing)情進展，重新(xin)進行液(ye)體活檢揭示出MET基因(yin)出現(xian)獲得耐(nai)藥突變，D1228N/H，Y1230H和D1231Y突變，D1231Y是一個(ge)新(xin)的(de)突變，之前未(wei)見有報(bao)道。

患者同意進行試驗性用藥，開始使(shi)用卡(ka)博替(ti)尼（XL184）聯合(he)(he)奧希(xi)替(ti)尼進行治療(liao)，卡(ka)博替(ti)尼的計量(liang)為(wei)每(mei)日80mg，聯合(he)(he)用藥獲(huo)得非常好的療(liao)效，一周后，患者的呼吸困難和不適的癥狀得到緩解，可以下床(chuang)活動，體力也(ye)逐漸得到恢復。胸部X光片檢(jian)查顯(xian)示(shi)左側(ce)胸腔積液減少，雙側(ce)肺(fei)結節(jie)縮小。

一個月后，患者出現嚴重的(de)(de)呼(hu)(hu)吸困難，甚至不能(neng)躺(tang)下接受(shou)胸部CT掃描(miao)，X光片檢(jian)查發(fa)現雙側(ce)肺有新(xin)的(de)(de)病灶，此外患者還(huan)有心動過速、惡液質和(he)急性(xing)呼(hu)(hu)吸窘(jiong)迫綜合(he)征。重新(xin)進行液體活檢(jian)發(fa)現MET基(ji)因(yin)的(de)(de)D1228H、Y1230H和(he)D1231Y檢(jian)測(ce)不到了(le)，但(dan)D1228N的(de)(de)突(tu)變從44%增(zeng)加到65%。

通過計算機模型，研(yan)究者研(yan)究MET基因的(de)(de)這(zhe)幾(ji)個突變(bian)對蛋(dan)(dan)白(bai)和藥物結(jie)合(he)的(de)(de)影(ying)響，這(zhe)四個獲得性耐(nai)藥突變(bian)感(gan)染了(le)(le)克(ke)唑(zuo)替(ti)尼(ni)對ATP結(jie)合(he)域的(de)(de)結(jie)合(he)，導(dao)致對克(ke)唑(zuo)替(ti)尼(ni)耐(nai)藥，D1228H、Y1230H和D1228N/D1231Y對MET蛋(dan)(dan)白(bai)的(de)(de)環狀(zhuang)結(jie)構域影(ying)響有限，因此不影(ying)響卡(ka)(ka)博(bo)替(ti)尼(ni)對ATP結(jie)合(he)域的(de)(de)結(jie)合(he)，但是D1228N單獨突變(bian)會導(dao)致MET蛋(dan)(dan)白(bai)環狀(zhuang)結(jie)構域不穩(wen)定，影(ying)響了(le)(le)卡(ka)(ka)博(bo)替(ti)尼(ni)的(de)(de)療效，導(dao)致對卡(ka)(ka)博(bo)替(ti)尼(ni)的(de)(de)耐(nai)藥。

下面(mian)的(de)圖示比(bi)(bi)(bi)較(jiao)想盡，不過(guo)一般也無需徹底了解這些(xie)，一個比(bi)(bi)(bi)較(jiao)靠譜的(de)基因檢測公司(si)，會根據其基因突變來給出比(bi)(bi)(bi)較(jiao)詳盡的(de)解釋(shi)，是(shi)否耐藥(yao)、該用什么藥(yao)物(wu)等(deng)等(deng)。

癌度為您總結一下：

MET基因D1228N/Y和(he)Y1230H這兩(liang)個突(tu)變(bian)同(tong)時存在時，僅(jin)(jin)僅(jin)(jin)是MET的第(di)一類(lei)抑(yi)制劑(ji)如克(ke)唑替尼(ni)耐藥，但是可以通過卡博替尼(ni)這種第(di)二類(lei)的MET抑(yi)制劑(ji)可以克(ke)服。

如果單獨(du)的(de)(de)(de)MET基因的(de)(de)(de)D1228N，則卡博替尼(ni)也耐藥了(le)。有體外(wai)研究表(biao)明(ming)，MET基因的(de)(de)(de)D1228N導致對(dui)第一(yi)類MET抑制劑NVP-BVU972是耐藥的(de)(de)(de)，但是對(dui)第二類MET抑制劑AMG458不(bu)產生抗性。

MET基因(yin)的(de)D1228V，則在肺(fei)癌患(huan)者發現(xian)I類(lei)MET抑制劑耐藥，但是II類(lei)MET抑制劑敏感(gan)。

從整個治療過程來(lai)看，患(huan)者在(zai)開(kai)始使(shi)用MET抑制劑后，也就是奧希替尼(ni)聯合克唑(zuo)替尼(ni)之后，其基因突變(bian)(bian)的情況越(yue)來(lai)越(yue)復雜，可(ke)能那些耐藥(yao)的基因突變(bian)(bian)本(ben)身就存(cun)在(zai)。只是隨著使(shi)用藥(yao)物的種類不同，而逐漸地(di)各自獲得(de)了競爭優勢，表現出來(lai)。

因(yin)此在聯合使用(yong)藥物的(de)(de)(de)(de)時候，一定(ding)要注重液體活檢這個技(ji)術(shu)，當(dang)然如果(guo)在單藥可以(yi)控(kong)制，且沒有實質(zhi)性基(ji)因(yin)檢查證據(ju)的(de)(de)(de)(de)情況下，最好不要輕(qing)易聯合多(duo)種(zhong)靶向藥物，以(yi)至癌細胞的(de)(de)(de)(de)基(ji)因(yin)突變越來越復雜，這會(hui)導致后續的(de)(de)(de)(de)治(zhi)療(liao)非(fei)常(chang)被動。

另一個需要大家注意的是，如果(guo)發現(xian)有MET基因擴增導致的奧希替(ti)尼(ni)(ni)耐藥，那么最開始就聯合卡博替(ti)尼(ni)(ni)（XL184）可能并不是(shi)一個(ge)明智之舉，可以選擇(ze)使用克(ke)唑替(ti)尼(ni)(ni)等，將XL184留到后面(mian)。

我們通過上(shang)面這個(ge)案例可以看出(chu)，患(huan)者(zhe)使用奧希(xi)(xi)替尼(ni)(ni)聯合克唑(zuo)替尼(ni)(ni)獲(huo)得(de)了(le)一定無(wu)進展生(sheng)存(cun)期。克唑(zuo)替尼(ni)(ni)耐藥(yao)后可重新再(zai)啟用卡博替尼(ni)(ni)與奧希(xi)(xi)替尼(ni)(ni)的聯合。