肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥死亡的首要原因[1]。非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌的85%，肺癌骨轉移發生率為30%～40%[2]。對于7%的孤立性骨轉移患者，積極處理原發灶及孤立性轉移灶可提高其5年生存率。
 
　　1　原發病灶可切除患者的處理
 
　　1.1　原發病灶處理措施
 
　　1.1.1　原發病灶手術切除：Ⅳ期NSCLC治療原則為全身化療為主，但是預后仍然差強人意，據一項Ⅲ期臨床試驗報道，其中位生存時間僅8～10個月，1年生存率為30%～35%[3]。究其原因，局部區域復發或伴隨遠處轉移是失敗的關鍵，而對轉移病灶數量有限的患者，對原發病灶予以手術切除可以延長患者生存期。
 
　　Mordant等[4]在一項以評估手術是否為孤立性轉移患者帶來獲益為目的的回顧性研究中發現，納入的94例NSCLC患者中，14例為孤立性骨轉移，所有患者的肺原發病灶均予以手術切除，5年生存率為16%，中位生存期為13個月。無論遠處轉移灶是否行手術切除，原發灶切除術均可使患者生存獲益。同樣，Hanagiri等[5]回顧36例NSCLC寡轉移患者，其中骨轉移有5例，原發病灶均接受肺、肺葉或局部切除，骨轉移病灶則均采取放療聯合以鉑類為基礎的化療，發現原發病灶手術可延長Ⅳ期NSCLC寡轉移患者生存期，即使存在遠處轉移，5年生存率也達到了30.1%。預后影響因素包括轉移器官、轉移數目及是否有淋巴結轉移。其中孤立性轉移、2個及以上轉移灶的5年生存率分別為50.4%、16.7%，差異有統計學意義(P<0.05)。Zhao等[6]納入5例孤立性骨轉移NSCLC，所有患者均予以標準肺癌手術切除及縱隔淋巴結清掃，并行術后化療(多西他賽聯合順鉑化療4周期)，無進展生存期(PFS)為(13.2±7.7)個月。對于適合的患者，予以包括手術、系統性化療在內的多學科治療可以改善預后。
 
　　1.1.2　原發灶放療：對于轉移灶有限的寡轉移，大量數據表明，放療可以帶來獲益。Collen等[7]在一項前瞻性研究中對納入的26例NSCLC寡轉移患者的原發灶行單純立體定向放療(stereotacticbodyradiotherapy，SBRT)或誘導化療聯合SBRT，而轉移灶同樣予以SBRT。放療劑量達50Gy/10F，中位PFS和?06?國際腫瘤學雜志2017年1月第44卷第1期　JIntOncol，January2017，Vol44，No1總生存期分別為11.2個月和23.0個月。其中7例完全緩解(CR)，7例為部分緩解(PR)。DeRuysscher等[8]的單臂前瞻性Ⅱ期臨床試驗中納入39例初診為Ⅳ期寡轉移的NSCLC患者，單發轉移灶35例，骨轉移7例。局部病灶分期Ⅰ～Ⅱ期10例，ⅢA期9例，ⅢB期20例。予以54Gy/30F劑量放療，中位生存期為13.5個月，中位PFS為12.1個月。盡管樣本量較少，但是仍可以看出，積極的治療可以給轉移灶數量有限的患者帶來生存獲益。
 
　　1. 2　轉移灶處理措施肺癌骨轉移通常表現為溶骨性破壞，臨床上可能出現頑固性骨痛。當骨的強度減弱時會發生病理性骨折，最常見的骨折部位是椎體和肋骨，而椎體轉移還會引起脊髓壓迫。另外溶骨性骨轉移還會造成高鈣血癥。如此一系列的骨相關事件(skeletalrelatedevent，SRE)的發生在一定程度上影響患者的生命質量，并成為肺癌患者預后較差的重要因素。因此，積極的局部處理必不可少。
 
　　1.2.1　轉移灶手術聯合放療：手術是治療孤立性骨轉移灶的積極手段，在肺癌骨轉移診療專家共識中，孤立性的骨轉移病灶是外科手術的適應證之一[2]。Zhang等[9]回顧性分析了 46例脊柱轉移的患者，25例接受單獨放療，放療劑量為 30～45Gy/10～15F，21例接受手術及術后放療。結果顯示，放療組平均 生 存 期 為 8.5個 月，而 手 術 聯 合 放 療 組 為10.6個月，差異并無統計學意義。但是手術聯合放療組在緩解疼痛、改善患者生命質量方面顯著優于單獨放療組。Xu等[10]回顧性研究 213例Ⅳ期 NSCLC，其中骨轉移 57例。原發灶誘導化療后予以手術根除，骨轉移病灶則予以手術切除及術后放療，結果顯示骨轉移患者的中位生存期為 12.1個月，說明對原發病灶和轉移病灶予以根治性治療可改善患者預后。
 
　　1.2.2　轉移灶單純放療：Griffioen等[11]的回顧性研究納入 61例寡轉移 NSCLC，轉移灶為 1～3個，50例為孤立性轉移，11例有骨轉移。所有轉移灶均予以手術切除或是放療劑量達 13×3Gy。中位生存期為13.5個月，中位 PFS為 6.6個月。結果顯示，根治性的局部治療可以提高只有 1～3處轉移灶患者的 2年生存率。雖然骨轉移患者預后欠佳，但是隨著治療技術的提升，積極的局部治療優勢明顯。
 
　　2　原發灶不可切除患者的處理
 
　　2.1　原發灶處理措施腫瘤放療的理想境界是只照射腫瘤而不照射腫瘤周圍的正常組織。隨著放療技術的不斷提升，特別是三維適行放療可使高劑量區域集中，使正常組織的接受劑量降低，在一定程度上提高對于晚期 NSCLC的局部控制率。Ouyang等[12]納入 95例 NSCLC骨轉移患者，胸部均接受至少 40Gy/20F劑量的放療和至少 2周期的鉑類聯合紫杉類同步化療，放療完成后根據療效決定是否增加到 4～6個周期的化療。該研究顯示，對于只存在骨轉移的患者，骨轉移灶的數量對生存期的影響差異無統計學意義(P=0.866)。真正有影響的因素為局部病灶的 T分期、放射劑量(是否≥63Gy)。至于化療周期，研究發現對生存并沒有顯著影響，研究數據表明對原發病灶予以根治性放療，在延長生存期方面發揮重要作用。但是對于是否可以對不能耐受化療患者減少同步化療周期，還需要更多具有針對性的臨床研究證實。
 
　　2.2　轉移灶處理措施對于孤立性轉移或是轉移灶數目有限的患者，放療可以減少 SRE。Komatsu等[13]回顧性分析 132例肺癌骨轉移患者，近 1/3患者為孤立性骨轉移。局部放療的中位劑量為30Gy，經5個月的隨訪，整體中位生存時間為 4.8個月，1年及 2年生存率分別為 25%和 15%。單因素分析發現，孤立性轉移的患者與多處轉移患者間的生存期差異有統計學意義 (P=0.023)，并且局部放療達 40Gy可使患者獲益。多因素分析則表明，骨轉移灶數目、局部照射劑量及病理類型都是獨立預后因子(P=0.038、0.006、0.003)。該研究還推測，局部高劑量放療可通過抑制骨微環境中腫瘤刺激因子的釋放延緩腫瘤進展。另一項前瞻性研究納入了 85例非脊柱骨轉移患者，過半患者轉移灶有限。其中 74例接受了 SBRT，局部劑量大多達到 24Gy，1年的局部控制率達 91.8%，中位生存期及PFS分別為 9.3個月和 9.7個月，并且沒有患者出現3至 4級不良反應[14]。這些數據也證實了局部放療的有效性及安全性。
 
　　3　常規處理
 
　　3.1　雙膦酸鹽雙膦酸鹽是以 PCP為基本結構的焦膦酸鹽類似物。通過干擾破骨細胞的附著，使成熟破骨細胞的超微結構和形態發生改變，從而誘導破骨細胞凋亡，有效地抑制破骨細胞對骨的重吸收，目前臨床上使用較為廣泛。Song和 Zhang[15]在一項前瞻性研究中將311例骨轉移患者分為長期應用唑來膦酸組(A組 >6次)和短期應用組(B組 <4次)，結果顯示 A組(385d)生存期顯著長于 B組(275d)，差異有統計學意義(P=0.002)，同時惡性胸腔積液發生率也顯著低于 B組(22% ∶33.8%，P=0.041)。A組 SRE發生率 38.5%，B組 68.1%，差異有統計學意義(P=國際腫瘤學雜志 2017年 1月第 44卷第 1期　JIntOncol，January2017，Vol44，No1 · 16·0.0001)，說明長期應用唑來膦酸鹽，不僅減少 SRE的發生，也能延長患者生存期。
 
　　3.2　地諾單抗地諾單抗是一種新型的人單克隆抗體，可通過與核轉錄因子κB受體活化因子配體(receptoractivatorofNFκBligand，RANKL)結合，抑制破骨細胞的活化和發展，從而抑制破骨細胞介導的骨破壞，減少骨吸收，增加骨密度，延遲 SRE，預防骨痛的發生[16]。研究顯示，在延長生存期方面，地諾單抗組較唑來膦酸組延長 1.2個月(P=0.01)[17]。雖然地諾單抗并未在中國上市，但是不可否認其為骨轉移患者帶來希望。
 
　　4　結語骨轉移的發生預示著患者生命質量的下降和生存期的縮短，隨著診療水平的提高，根治性手術、放療及雙膦酸鹽等藥物在孤立性骨轉移治療中的作用得到肯定。分子生物學技術的進步使靶向治療藥物也逐漸成為新的選擇。未來治療方案的選擇應采取多學科的原則，權衡利弊并實現個體化治療。