2015年2月23日，帕比(bi)(bi)司他被批準(zhun)與(yu)硼(peng)替佐(zuo)米(mi)和地塞米(mi)松(song)聯合治(zhi)療至少接受過兩次療法（包(bao)括硼(peng)替佐(zuo)米(mi)和免(mian)疫調節藥物(wu)）的多發性(xing)骨髓瘤患者。作(zuo)為加速審批條件，要求贊助者進行(xing)一項(xiang)試驗來(lai)證實和描述(shu)帕比(bi)(bi)司他治(zhi)療多發性(xing)骨髓瘤的臨床獲(huo)益(yi)。

 
【支持性研究】
 
這項批準是根據一項雙盲III期試驗的結果，這項試驗納入758名復發多發性骨髓瘤患者，接受口服帕比司他或安慰劑聯合硼替佐米和地塞米松。支持目前適應癥療效的數據來自預先設定的亞組分析，這一亞組包含193名（帕比司他組94名，安慰劑組99名）以前經硼替佐米和免疫調節藥物治療的患者。在這一亞組中，中位年齡為60歲（范圍28-79歲），76%的患者至少接受過兩種療法。
 
在亞組分析中，帕比司他組和安慰劑組的中位無進展生存期分別為10.6個月（95% CI 7.6–13.8個月）和5.8個月（95% CI 4.4–7.1個月）（HR =0.52, 95% CI = 0.36–0.76）。客觀緩解率為58.5% vs 41.4%，包括完全緩解率8.5% vs 2.0%和接近完全緩解率13.8% vs 7.1%。
 
【作用機制】
 
帕比司他是一種組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑。這種酶催化組蛋白和一些非組蛋白賴氨酸殘基的乙酰基去除。抑制HDAC的酶活性導致組蛋白乙酰化作用增加，遺傳學改變導致核染色質疏松和轉錄活化作用。在體外研究中，帕比司他導致乙酰化組蛋白和其它蛋白的累積并誘導細胞周期阻滯或一些轉化細胞的細胞凋亡。帕比司他治療可導致小鼠異體移植的乙酰化組蛋白水平增加，表現出對腫瘤細胞較高的細胞毒性。
 
【給藥方案】
 
推薦帕比司他初始劑量為20mg/2天，每周3次，在每一療程的第1,2周使用，21天為一療程，共8個療程。對于患有未解決嚴重或醫學嚴重毒性的臨床獲益患者，應當考慮繼續治療額外8個療程（共16個療程，48周）。硼替佐米的推薦劑量為1.3 mg/m2，地塞米松的推薦劑量為20mg。第1-8療程，21天為一療程包括：第1,3,5天使用帕比司他；第1,4天使用硼替佐米；第1,2周的第1,2,4,5天使用地塞米松。第9-16療程，21天為一療程包括：第1,3,5天使用帕比司他；第1天使用硼替佐米；第1,2周的第1,2天使用地塞米松，第三周不進行治療。
 
由于毒性而降低帕比司他的劑量應以5mg為單位減量；如果需要每周降低三次少于10mg的劑量，則應當中止帕比司他治療。帕比司他標簽提供了關于血小板減少癥，嗜中性粒細胞減少，腹瀉的帕比司他和硼替佐米劑量調整和關于貧血，惡心/嘔吐的帕比司他劑量調整說明。
 
對于中度肝損傷的患者，帕比司他初始劑量應降低15mg，輕度肝損傷的患者應降低10mg；重度肝損傷患者應避免使用帕比司他。當與強有力的CYP3A抑制劑（比如，波西普韋，克拉霉素，考尼伐坦，茚地那韋，伊曲康唑，酮康唑和洛匹那韋-利托那韋）一起使用時，帕比司他初始劑量應降低10mg。
 
【安全性】
 
在III期試驗的所有患者中，最常見的帕比司他組發生率至少高于安慰劑組5%的不良反應包括腹瀉（68% vs 42%），疲勞（60% vs 42%）和惡心（36% vs 21%），最常見的3/4級不良反應包括腹瀉（25% vs 8%），疲勞（25% vs 12%），嘔吐（7% vs 1%）和惡心（6% vs 1%）。最常見的3/4級實驗室異常包括血小板減少癥（67% vs 31%），淋巴細胞減少癥（53% vs 40%），嗜中性粒細胞減少癥（34% vs 11%），白細胞減少癥（23% vs 8%），低磷血癥（20% vs 12%），貧血（18% vs 19%），低鉀血（18% vs 7%）和低鈉血癥（13% vs 7%）。
 
嚴重不良反應發生率分別為60%和42%，帕比司他組最常見的為肺炎（18%），腹瀉（11%），血小板減少癥（7%），疲勞（6%）和敗血癥（6%）。36%的患者由于不良反應而中止帕比司他治療，最常見原因包括腹瀉，疲勞和肺炎。心電圖改變——包括新的T波改變，ST波段下降——發生率為64% vs42%，心律失常發生率為12% vs 5%。由于疾病進展而死亡的發生率為7% vs 3.2%。
 
帕比司他攜帶嚴重腹瀉和嚴重致命的心臟缺血性事件，嚴重心律失常和心電圖改變的包裝警示。還攜帶出血——包括致命和嚴重胃腸道和肺出血，肝中毒和胚胎-胎兒毒性的警告信息/預防措施。
 
監測應當包括全血細胞計數；心電圖；血清電解質監測——包括鉀和鎂；治療前和治療期間的肝功能檢測。治療之前，血小板計數應當≥ 100×109/L，中性粒細胞計數應當≥ 1.5×109/L。根據需要，血小板計數低的患者應當接受輸注。
 
全血細胞計數應當每周監測一次或更加頻繁。治療之前，QTcF應當<450毫秒；QTcF增加至≥ 480毫秒時應中斷治療，對電解質異常進行校正。如果QT延長未解決，應永久中止治療。
 
在III期試驗中，前8個療程每個療程開始前都應當進行心電圖檢測。治療之前應當校正異常電解質。在III期試驗中，每個療程開始前應當進行電解質監測，在1-8療程的第11天進行，9-16療程開始時進行。如果觀察到肝功能異常應調整帕比司他劑量。
 
應當告知女性關于胎兒的潛在風險，在使用帕比司他期間應避免懷孕。