最近(jin)國際合(he)作的(de)科學(xue)家(jia)確定了(le)兒童(tong)彌漫(man)性(xing)(xing)真性(xing)(xing)腦橋膠(jiao)質瘤（Diffuse intrinsic pontine glioma,DIPG）的(de)治(zhi)療靶點(dian)并首(shou)次(ci)確定有效的(de)治(zhi)療策略，這為患者(zhe)帶來(lai)靶向治(zhi)療的(de)希望。他(ta)們發現(xian)藥物(wu)帕比(bi)司(si)他(ta)聯合(he)相似的(de)基(ji)因調節藥物(wu)可(ke)以(yi)有效治(zhi)療這一致命的(de)侵襲性(xing)(xing)兒科腫瘤。相關研究(jiu)在線發表在自(zi)然醫學(xue)期刊《Nature Medicine》上。

　　DIPG是一種極具侵襲性的致命性兒童腫瘤，通常發生在4-9歲兒童中。當腫瘤迅速侵襲腦橋，兒童就會逐漸失去肌肉控制能力。由于腦橋深藏在大腦之內，連接著大腦和脊髓，因此很難通過手術摘除DIPG腫瘤，而且放療效果也很差，患者通常只能繼續存活9個月，達到五年生存期的患者少于1%。

　　科學家采集16個歐美兒童患者DIPG腫瘤樣本，通過RNA序列分析和整合計算機建模技術鑒別出可能有效的DIPG靶向治療策略。科學家通過研究發現組蛋白去乙酰化酶抑制劑帕比司他（panobinostat）在體外培養皿實驗以及DIPG原位移植模型中可有效抑制DIPG腫瘤生長，提高生存率。聯合用藥試驗證明相似的基因調節藥物GSK-J4與帕比司他在療效上有協同效應。

　　研究人員應用高通量篩選技術同時考察了83種已知的和/或具有腫瘤治療潛力的化合物，發現一些組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi）能夠持續降低DIPG腫瘤生長速度。組蛋白去乙酰化有利于DNA與組蛋白八聚體的解離，松弛的核小體結構使各種轉錄因子和協同轉錄因子能夠特異性結合到DNA結合位點，從而激活基因轉錄。組蛋白去乙酰化受到抑制對細胞生長是不利的。本次研究應用的HDACi藥物在16組單獨培養的DIPG細胞中都發生了相似的作用，即抑制組蛋白去乙酰化酶的去乙酰化活性，調控基因轉錄，進而抑制細胞生長。


　　研究人員對16組單獨培養的DIPG細胞分別進行基因分析，綜合考量基因分析與高通量篩選數據后選擇帕比司他（panobinostat）作為候選藥物。他們用帕比司他（panobinostat）分別處理16組培養皿中的腫瘤細胞系，結果有3/4細胞系生長受抑制。研究人員將DIPG細胞原位移植到老鼠腦橋中，然后全身注射帕比司他，發現不僅DIPG腫瘤生長受抑制，而且老鼠存活期明顯延長。

　　本研究表明帕比司他（panobinostat）或可有效治療各種DIPG腫瘤。大概80%左右的DIPG腫瘤都存在特異性組蛋白基因變異，即H3K27M突變。該變異可以阻斷組蛋白甲基化，而后者與組蛋白去乙酰化作用協同抑制基因轉錄。盡管H3K27M突變會擾亂多種化學標記體系的作用過程，本研究中科學家發現帕比司他可以抑制16組不同細胞系中有H3K27M突變的一組細胞的生長，同時也能抑制其他沒有該突變的細胞生長。

　　但是，用帕比司他處理一段時間后，H3K27M突變細胞對帕比司他產生耐藥性。研究人員發現另一種相似的基因調節藥物GSK-J4能抑制耐藥細胞的生長，其作用機理與組蛋白去甲基化相關。研究人員最終發現聯合帕比司他和GSK-J4藥物可以進一步抑制DIPG腫瘤生長，表明兩種藥物在療效上具有協同作用。

　　最令人震驚不已的是，可供實驗室研究用的DIPG細胞培養技術在2009年才開始探索建立，本研究正是使用該技術來培養DIPG細胞。科學家在短短六年時間內，從幾乎對DIPG一無所知到闡明基因水平的發病機理以及發現頗具潛力的治療策略，速度之快相對于其他腫瘤研究而言確實難以想象。我們可以說這是基礎醫學研究國際合作的典范，是治療幾乎令人束手無策的DIPG癌癥，改善患者預后的一大跨越。相關臨床試驗有望盡早開始。