幾乎絕大多數抗癌新藥的研發，都是從末線治療開始探索。新藥臨床試驗是充滿不確定性的。那么這個抗癌新藥探索的天花板是否可以被打破呢？

 
目前在國內開展臨床試驗的，絕大多數要么就是已經在國外上市的很成熟的藥物，要么就是國外上市老藥的仿制藥，要么就是國外已有類似藥物上市、靶點或者機制類似的同類藥，總而言之，都有一定的經驗和教訓可以參考——這不知道是好事，還是壞事。
 
好的一面是，在國內參加臨床試驗，絕大多數時候都是安全的，至少不會有致死性的事件發生；壞的一面是，國內老是這樣一個狀態，永遠不會有真正的創新，永遠都是跟在國外的屁股后面走，導致任何真正意義上劃時代的新藥，都是國外上市三五年后，國內才陸陸續續出現。
 
言歸正傳。一個新藥，如果在末線治療里成功了，接下來就會逐步向“前”移：晚期未接受過任何治療的病友，來試一試，看看這個新藥是不是療效比標準治療更好？手術或同步放化療后的病友，來試一試，看看這個新藥能不能預防復發和轉移？甚至，剛開始診斷，還有手術切除可能性的病友，來試一試，看看這個新藥能不能讓腫瘤退縮，讓手術更順利，讓生存期更長……
 
目前，PD-1抑制劑已經被批準用于十幾種癌癥，晚期的二三線治療；已經被批準用于肺癌等若干種癌癥，晚期一線治療；已經被批準用于惡性黑色素瘤、肺癌術后或同步放化療后的鞏固治療……但是，截止到目前，尚未有任何一款PD-1抑制劑，被批準用于手術前的新輔助治療。
 
近日，這個天花板被打破。NEJM雜志報道了一項PD-1抗體O藥用于早中期非小細胞肺癌手術前的新輔助治療的小規模臨床試驗，亮點頗多。
 
這項臨床試驗一共入組了21名I-IIIA期（早期、中期）的非小細胞肺癌，在手術前先接受1-2次O藥治療，然后在第二次O藥治療4周內安排手術。開始O藥治療前會有穿刺活檢的病理標本，手術后會有術后的標本，因此可以進行詳細的基因檢測、免疫分析，對比出用藥前后的各種變化。21名患者中，62%是腺癌，81%均為II-IIIA期患者。接受O藥治療后，只有5位患者出現了副作用，只有1位患者是2級的不良反應，總體安全性非常好。
 
21位患者，20位患者是在接受了2次O藥后按計劃完成了手術；1位患者由于出現了3級的免疫性肺炎，提前安排了手術，手術過程順利。21位患者中，有1人手術過程中，發現腫瘤侵犯了氣管，未完整切除腫瘤。從第二針O藥打完，到手術的時間是18天，完全在計劃內（4周）——因此，術前PD-1抗體的使用，不會導致手術時間被拖延。
 
21位患者，在接受O藥治療前，在接受O藥治療后又尚未接受手術前，拍了兩次片子。
 
結果提示：2名患者腫瘤明顯縮小、18名患者腫瘤穩定、1名患者腫瘤進展——從影像學上判斷，術前用1-2次O藥，疾病控制率是96%，有效率為10%。下圖展示了其中一位病友在用藥前后腫瘤的變化：
 
從影像學上，只能看到腫瘤的大小和形狀，但是無法判斷腫塊里面癌細胞是否活躍、癌細胞的比例有多大以及癌細胞的死活。
 
20位順利接受了手術治療的病友，可以通過對比接受O藥前穿刺活檢的切片和手術后的組織切片，來判斷癌細胞的死活。結果顯示：45%的病友，腫瘤組織中超過90%的癌細胞，在接受O藥治療后，已經死亡；有幾位病友，切下來的腫塊，甚至完全都是死的癌細胞。
 
有兩位病友，接受完O藥治療后，影像學上提示腫塊變大了，但是切下來發現里面絕大部分都是免疫細胞，癌細胞已經基本被消滅。
 
深入研究，到底什么樣的患者，接受PD-1抗體治療，更容易達到癌細胞大面積死亡。結果還是和以前類似：腫瘤基因突變負荷TMB高的患者，更容易有效。
 
通過對比接受O藥治療前后患者外周血以及腫瘤切片中相關免疫細胞的動態變化。科學家們發現，接受O藥治療起效的病友，其腫瘤組織中特異性殺傷癌細胞的T細胞數量和比例明顯提高，外周血中也是。尤其，是那些能特異性針對所謂腫瘤新生抗原的T細胞擴增和激活明顯。
 
最后，長時間隨訪提示，20位接受了根治性手術治療的病友，1年無疾病復發率為80%，18個月無疾病復發率為73%。1位病友術后由于發生車禍、腦外傷而去世（這個不能賴腫瘤）；1位病友術后2個月出現單發的腦轉移，接受了局部放療后，已經無病生存16個月，復查一切正常；1位病友術后出現了縱膈淋巴結復發，接受了同步放化療，腫瘤緩解，療效維持已經超過1年多；最后還有1位病友，術后1年出現了復發，復發轉移后4個月，因為疾病去世
 
20位病友，1年半的無疾病復發率高達73%，總生存率高達95%；這個數字，比歷史同期數據好一些，期待更長久、更大規模的數據，來支持術前PD-1抑制劑的合理使用。