ALK 重排發生于 2~4% 的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。這些患者臨床特征各不相同，一般來說中位年齡為 55 歲，大約 70% 患者不吸煙，95% 為腺癌組織學類型，ALK+NSCLC 在全世界各地區和男女之間發生率近似。

近年來針對 ALK 重排的治療取得了巨大進展。對于 ALK 重排的 NSCLC，克唑替尼比化療具有更大的臨床獲益。

二代 ALK 抑制劑，如 ceritinib、alectinib、brigatinib，對于克唑替尼進展的 ALK 陽性患者都具有活性，其強效力促進了隨機 III 期研究評估其作為一線治療的療效。


近來，2  III 期研究結果公布，ALK 重排 NSCLC 患者的前線治療最佳選擇和合理治療順序引起了爭論。


PROILE 1014 研究回顧

克唑替尼一線治療優于化療


克唑替尼的 I 期研究第一次證實了其療效。143 名可評估 ALK 重排 NSCLC 患者，反應率 61%，中位 PFS 9.7 個月。III 期 PROFILE 1014 研究中，克唑替尼對比鉑類+培美曲塞一線治療 ALK 陽性患者，二者 PFS 分別是 10.9 對比 7.0 個月（HR -0.45，p＜0.001），OS 無差別，可能是由于后期治療交叉。這些結果導致克唑替尼獲批用于 ALK 重排 NSCLC 的前線治療。


靶向治療的 3 個主要耐藥機制為：靶點的基因改變，旁路激活和表型轉化。ALK 突變或 ALK 擴增等靶點改變發生于 30% 克唑替尼耐藥 ALK 陽性腫瘤。中樞神經系統（CNS）是克唑替尼治療常見的進展部位，70% 患者都發生 CNS 進展。二代藥物對于包括 CNS 病灶在內的克唑替尼難治 ALK 陽性 NSCLC 患者具有活性。


J-ALEX 研究結果

alectinib 一線治療獲益似乎更大



第一個評估二代 ALK 抑制劑前線治療的 III 期研究為 J-ALEX 研究，結果表明 alectinib 比克唑替尼具有顯著延長的 PFS（HR -0.34，p＜0.0001）。中位隨訪 12 月，中位 PFS 分別是未達到對比 10.2 個月。Alectinib 似乎比克唑替尼耐受性良好，嚴重不良事件（SAE）發生率分別是 14.6% 對比 26%，不良事件（AE）導致停藥比例分別是 9% 對比 20%。


衡量二代 ALK 抑制劑作為前線治療的成功與否的方法，就是二代 ALK 抑制劑一線治療是否比克唑替尼序貫二代藥物具有更大的臨床獲益。參考 J-ALEX 的結果，Alectinib 一線治療的中位 OS 超過 20 個月，而克唑替尼一線治療的 OS 是 11 個月，克唑替尼耐藥后 alectinib 的 OS 是 9 個月。因此，alectinib 一線治療似乎比克唑替尼序貫 alectinib 具有更大的臨床獲益。


但僅僅基于此研究就改變標準治療似乎還證據不足，因為此研究僅在日本進行，而全球研究 ALEX 結果還未知。有專家擔心一旦開始將這些藥物作為前線治療，后續治療選擇將受限。


近來，Solomon 等匯報 lorlatinib 在 26 名接受二線或更多 ALK 抑制劑治療后的患者中 ORR 42%，中位 PFS 9.2 個月，似乎提示接受 alectinib 治療進展后還可以使用其他 ALK 抑制劑。


ASCEND-4 研究結果

ceritinib 是另一個前線選擇


對比 ceritinib 和化療的 ASCEND-4 結果已經公布。中位隨訪 19.7 個月，ceritinib 的 PFS 顯著延長（16.6 對比 8.1 個月，HR 0.55，p＜0.001）。雖然顱內 ORR 73%，腦轉移患者使用 ceritinib 的 PFS 獲益似乎較少（10.7 對比 6.7 個月，HR 0.70）。藥物相關 AE 發生率分別是 16% 對比 15.4%。這些結果表明 ceritinib 是 ALK+NSCLC 患者的另一個前線選擇。



NCI ALK MATCH 研究

期待回答最佳使用順序的問題


還有一個沒回答的問題，就是 ALK 抑制劑的使用順序問題。近來數據表明超過 50% 二代藥物耐藥由 ALK 耐藥突變引起，高于克唑替尼的 30%。還不清楚是否 ALK 抑制劑的使用順序導致特定耐藥機制發生。因此，最佳使用順序只能由臨床試驗來回答，比如正在進行的 NCI ALK MATCH 研究。


聯合治療可能也是一種延緩耐藥的方式。另外，抗 PD-1 藥物對于 ALK+患者無效，此類患者免疫系統的激活可能也需要其他免疫藥物或者聯合治療。