索坦(tan)Sutent（蘋果(guo)酸舒尼替尼膠囊Sunitinib Malate Capsules），由輝瑞公司生產(chan)，是一種口服的(de)小分(fen)子多(duo)靶(ba)點受體(ti)酪氨酸激(ji)酶抑制劑(ji)(receptor tyrosine kinase inhibitor ,rTKI)。具(ju)有抑制腫瘤血管生成和(he)抗腫瘤細胞生長的(de)多(duo)重作用(yong)。該藥發揮抗癌(ai)作用(yong)的(de)靶(ba)點包(bao)括：PDGFR(PDGFRα和(he)PDGFRβ),VEGFR(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3),FLT-3, CSF-1R,kit和(he)ret.

該藥上市十幾年來(lai)，基(ji)于大量臨床(chuang)研究證據，已被(bei)多個(ge)國(guo)家和地區的(de)醫(yi)學指(zhi)南推薦作(zuo)為(wei)(wei)晚(wan)期腎(shen)細胞癌的(de)一(yi)線治療藥物（如美國(guo)、加拿大、歐洲、中(zhong)國(guo)等(deng)）。該藥在(zai)中(zhong)國(guo)大陸的(de)適應癥為(wei)(wei)：

1甲磺(huang)酸(suan)伊馬替(ti)尼治療失敗或不能耐(nai)受的胃腸間質瘤（GIST）；

2不能手術(shu)的晚期腎細(xi)胞(bao)癌（RCC）；

3 不(bu)可切除的(de)(de)(de)(de)，轉移(yi)性(xing)高分化進(jin)展(zhan)期胰腺神(shen)經(jing)(jing)(jing)內分泌瘤（pNET）成年患者，本品(pin)作(zuo)為一線(xian)治療的(de)(de)(de)(de)經(jing)(jing)(jing)驗有(you)限。 在國內晚期腎細胞(bao)癌(ai)的(de)(de)(de)(de)治療方面，由于(yu)其(qi)起(qi)效(xiao)迅(xun)速(su)、耐受性(xing)良(liang)好，能夠快(kuai)速(su)控制(zhi)(zhi)腫瘤癥狀、與其(qi)他靶向(xiang)藥物相比具(ju)有(you)較高的(de)(de)(de)(de)臨床有(you)效(xiao)率、能夠有(you)效(xiao)的(de)(de)(de)(de)控制(zhi)(zhi)腫瘤的(de)(de)(de)(de)進(jin)展(zhan)，已得到(dao)泌尿(niao)外科醫(yi)生和腫瘤內科醫(yi)生的(de)(de)(de)(de)普遍(bian)認(ren)可。由于(yu)舒尼替(ti)尼針(zhen)對(dui)許多(duo)不(bu)同受體(ti)，它(ta)也帶來很多(duo)副作(zuo)用，例如手(shou)足綜合征、口腔炎(yan)和其(qi)它(ta)皮(pi)膚和皮(pi)下(xia)組(zu)織異常。隨著臨床用藥經(jing)(jing)(jing)驗的(de)(de)(de)(de)豐富和個體(ti)化用藥策略的(de)(de)(de)(de)實(shi)施，藥物相關的(de)(de)(de)(de)不(bu)良(liang)反(fan)應已經(jing)(jing)(jing)得到(dao)有(you)效(xiao)的(de)(de)(de)(de)控制(zhi)(zhi)。

適應癥

1）甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受(shou)的胃腸間質瘤(liu)（GIST）

2）不能手術(shu)的晚期腎(shen)細胞(bao)癌（RCC）

3) 不可切除的，轉移性高分(fen)化進展(zhan)期胰腺神經內分(fen)泌(mi)瘤（pNET）成年患者。本品作(zuo)為一線(xian)治療的經驗有限。

規格

(1)12.5 mg； (2) 25 mg； (3) 37.5mg；（4）50 mg

用法用量

本(ben)品治(zhi)療胃腸間質瘤和晚期(qi)腎(shen)細胞癌的推薦劑量是50mg，每日一次，口服(fu)(fu)，服(fu)(fu)藥(yao)4周，停藥(yao)2周(4/2給藥(yao)方案)。

對于(yu)胰腺神經內分泌瘤，本(ben)品(pin)推薦(jian)劑量(liang)為(wei)37.5mg，口服，每日(ri)一次(ci)，連續服藥，無停藥期。

與食物同服或不(bu)同服均可。

劑量調整

安全性和耐受性

對于胃腸間質(zhi)瘤(liu)和(he)轉移性(xing)腎細(xi)胞癌，根據(ju)患者個體的安全性(xing)和(he)耐受性(xing)，以12.5mg為梯度單位(wei)逐步調整劑(ji)量(liang)。每日最高劑(ji)量(liang)不超過(guo)75mg，最低劑(ji)量(liang)為25mg。

對于胰(yi)腺神經內分泌瘤，根據患者(zhe)個體(ti)的(de)安全性(xing)和耐受性(xing)，以12.5mg為(wei)梯度單位逐步(bu)調整劑量。在3期臨(lin)床試驗(yan)中使(shi)用的(de)最大(da)劑量為(wei)每日50mg。

根(gen)據患(huan)者(zhe)個體的安(an)全性(xing)和耐受性(xing)情況可能(neng)需要中斷治療(liao)。

CYP3A4強(qiang)(qiang)抑(yi)制劑（如酮(tong)康唑(zuo)）可增加本(ben)(ben)品的(de)血漿濃(nong)度。建議合并用藥(yao)時選擇(ze)對此類酶沒有或抑(yi)制作用最(zui)(zui)小的(de)藥(yao)物。如果(guo)必(bi)須與(yu)CYP3A4強(qiang)(qiang)抑(yi)制劑合并使用，應考(kao)慮降低本(ben)(ben)品的(de)劑量，最(zui)(zui)小可至37.5 mg，每(mei)日一次(胃腸間(jian)質瘤和腎細胞癌(ai))，25 mg，每(mei)日一次（胰腺神經內分(fen)泌瘤）（見(jian)【藥(yao)物相互作用】）。

CYP3A4誘導劑(ji)（如(ru)利福平）可(ke)降低本(ben)(ben)品的血漿濃度(du)。建議合(he)并用(yong)藥(yao)(yao)時選(xuan)擇對此(ci)類(lei)酶(mei)沒(mei)有或(huo)誘導作用(yong)最小(xiao)的藥(yao)(yao)物。如(ru)果(guo)必須與(yu)CYP3A4誘導劑(ji)合(he)并使用(yong)，應考慮(lv)增加本(ben)(ben)品的劑(ji)量(liang)(liang)，最大劑(ji)量(liang)(liang)不應超過87.5 mg，每(mei)(mei)日(ri)一次(胃腸間質瘤(liu)和腎細胞癌)，62.5 mg，每(mei)(mei)日(ri)一次（胰腺神經(jing)內分(fen)泌瘤(liu)。如(ru)果(guo)增加本(ben)(ben)品劑(ji)量(liang)(liang)，應仔細監測(ce)患者的毒(du)性反應（見【藥(yao)(yao)物相互(hu)作用(yong)】）。

不良反應

由于各個臨床研(yan)究的(de)(de)情(qing)況不(bu)(bu)盡相同(tong)，直接比(bi)較兩(liang)種藥物在不(bu)(bu)同(tong)臨床研(yan)究中的(de)(de)不(bu)(bu)良反(fan)應(ying)發(fa)生率(lv)是不(bu)(bu)恰當的(de)(de)，臨床研(yan)究中的(de)(de)不(bu)(bu)良反(fan)應(ying)發(fa)生率(lv)也可能與臨床實踐中的(de)(de)情(qing)況有所(suo)不(bu)(bu)同(tong)。

歐美支持本品上市(shi)的關鍵臨床研究的安(an)全性數據：

下列數據來自660例受(shou)試(shi)(shi)者(zhe)，其中胃(wei)腸間質瘤(liu)（GIST）雙盲(mang)、安慰劑(ji)對照(zhao)(zhao)研究(jiu)（見(jian)【臨床研究(jiu)】）中的(de)受(shou)試(shi)(shi)者(zhe)有202例，晚(wan)期腎(shen)細(xi)胞癌（RCC）陽性藥(yao)(yao)物對照(zhao)(zhao)研究(jiu)（見(jian)【臨床研究(jiu)】）中的(de)受(shou)試(shi)(shi)者(zhe)有375例，胰(yi)腺(xian)(xian)神(shen)經(jing)內分泌(mi)(mi)瘤(liu)（pNET）安慰劑(ji)對照(zhao)(zhao)研究(jiu)（見(jian)【臨床研究(jiu)】）中的(de)受(shou)試(shi)(shi)者(zhe)有83例。舒尼(ni)替(ti)尼(ni)治療胃(wei)腸間質瘤(liu)和腎(shen)細(xi)胞癌受(shou)試(shi)(shi)者(zhe)的(de)治療方案為起(qi)始(shi)(shi)劑(ji)量50mg，每日一(yi)次(ci)，口(kou)服，服藥(yao)(yao)4周，停藥(yao)(yao)2周（4/2方案）。胰(yi)腺(xian)(xian)神(shen)經(jing)內分泌(mi)(mi)瘤(liu)受(shou)試(shi)(shi)者(zhe)的(de)治療方案為起(qi)始(shi)(shi)劑(ji)量37.5mg，口(kou)服，每日一(yi)次(ci)，連續給藥(yao)(yao)，無停藥(yao)(yao)期。

胃腸間(jian)質(zhi)瘤（GIST）、晚期(qi)腎(shen)細(xi)胞(bao)癌(ai)（RCC）或胰腺(xian)(xian)神經內分泌瘤（pNET）受試者最常見的(de)不(bu)(bu)良反(fan)應(ying)（≥20%）是(shi)疲勞、乏(fa)力、發(fa)熱、腹(fu)瀉、惡心、粘膜炎(yan)/口腔炎(yan)、嘔吐、消(xiao)化不(bu)(bu)良、腹(fu)痛(tong)、便(bian)秘、高(gao)血壓、外周水腫、皮疹、手(shou)足綜合征、皮膚(fu)(fu)褪色、皮膚(fu)(fu)干燥(zao)、毛發(fa)顏色改變、味覺改變、頭(tou)痛(tong)、背痛(tong)、關節疼(teng)痛(tong)、肢端(duan)疼(teng)痛(tong)、咳(ke)嗽、呼吸(xi)困難、厭食和出血。關于潛在嚴重(zhong)的(de)不(bu)(bu)良反(fan)應(ying)：肝毒(du)性、左心室(shi)功能(neng)障礙、QT間(jian)期(qi)延長、出血、高(gao)血壓、甲狀腺(xian)(xian)功能(neng)不(bu)(bu)全、腎(shen)上腺(xian)(xian)功能(neng)的(de)討論見【注意事項】。胃腸間(jian)質(zhi)瘤（GIST）、晚期(qi)腎(shen)細(xi)胞(bao)癌(ai)（RCC）和胰腺(xian)(xian)神經內分泌瘤（pNET）研究中(zhong)發(fa)生的(de)其他不(bu)(bu)良反(fan)應(ying)如(ru)下。

胃腸間質瘤（GIST）研究A中的不(bu)良反應(ying)

雙(shuang)盲研究中(zhong)(zhong)受試(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)的(de)中(zhong)(zhong)位(wei)治療持(chi)續時間，截(jie)至中(zhong)(zhong)期(qi)(qi)分(fen)析舒尼替(ti)(ti)尼組(zu)為(wei)2個(ge)周(zhou)(zhou)期(qi)(qi)（平均(jun)為(wei)3.0個(ge)周(zhou)(zhou)期(qi)(qi)，范圍為(wei)1～9個(ge)周(zhou)(zhou)期(qi)(qi)），安慰(wei)(wei)劑(ji)組(zu)為(wei)1個(ge)周(zhou)(zhou)期(qi)(qi)（平均(jun)為(wei)1.8個(ge)周(zhou)(zhou)期(qi)(qi)，范圍為(wei)1～6個(ge)周(zhou)(zhou)期(qi)(qi)）。舒尼替(ti)(ti)尼組(zu)23例(li)（11%）受試(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)發(fa)生了劑(ji)量減(jian)低，安慰(wei)(wei)劑(ji)組(zu)無受試(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)發(fa)生劑(ji)量減(jian)低。舒尼替(ti)(ti)尼組(zu)和安慰(wei)(wei)劑(ji)組(zu)分(fen)別有(you)(you)59例(li)（29%）受試(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)和31例(li)（30%）受試(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)發(fa)生治療中(zhong)(zhong)斷；分(fen)別有(you)(you)7%和6%的(de)受試(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)因治療相關的(de)非致死性不良反應(ying)而導致永(yong)久性停藥。

在試驗的(de)(de)(de)雙(shuang)盲治(zhi)(zhi)療期，兩個研究組(zu)治(zhi)(zhi)療后出(chu)現(xian)的(de)(de)(de)大部分不良反應嚴(yan)重程度為1級(ji)和2級(ji)。舒尼(ni)替(ti)尼(ni)組(zu)和安慰劑組(zu)報告(gao)的(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)療后出(chu)現(xian)的(de)(de)(de)3級(ji)或4級(ji)不良反應發生(sheng)(sheng)率(lv)分別為56%和51%。表1比較了兩組(zu)受試者治(zhi)(zhi)療后出(chu)現(xian)的(de)(de)(de)常見的(de)(de)(de)（發生(sheng)(sheng)率(lv)≥10%）不良反應發生(sheng)(sheng)率(lv)，舒尼(ni)替(ti)尼(ni)組(zu)的(de)(de)(de)發生(sheng)(sheng)率(lv)較高。

注意事項

尚缺乏充分的中(zhong)國人群臨(lin)床研究(jiu)數據，建議在有本品使(shi)用(yong)經驗(yan)的醫(yi)生指導下使(shi)用(yong)。

皮膚和組織

皮膚退色是在(zai)臨(lin)床試(shi)驗中(zhong)報告的一種很常(chang)見(jian)的不良反應，可能因活性物質的顏(yan)色（黃色）造成(cheng)。應告知(zhi)受試(shi)者，使用舒尼替尼治療(liao)期間還可能出(chu)現頭(tou)發或皮膚脫色。其他可能的皮膚影響包括(kuo)皮膚干燥、變厚或開裂以及手掌和腳底板出(chu)現水(shui)泡(pao)或偶見(jian)皮疹。

上述不(bu)(bu)良(liang)事件沒有累(lei)積效應，一般情況(kuang)下可(ke)逆，通常不(bu)(bu)會導致治療終(zhong)止(zhi)。

需要警惕那些(xie)可導致死(si)(si)亡的(de)(de)(de)罕見嚴重(zhong)皮(pi)(pi)膚反應(ying)，已報道(dao)病例包括多形(xing)性紅斑(ban)（EM）、疑似(si)Stevens-Johnson綜(zong)合征（SJS）和中毒性表皮(pi)(pi)壞死(si)(si)松解癥（TEN）。若出現(xian)疑似(si)SJS，TEN，或EM的(de)(de)(de)癥狀或體征（如漸進性加重(zhong)的(de)(de)(de)皮(pi)(pi)疹，常合并出現(xian)水泡(pao)或黏膜(mo)損傷(shang)），應(ying)暫(zan)停(ting)舒尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)治療。如果確診SJS或TEN，就必須終止(zhi)舒尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)。疑似(si)EM的(de)(de)(de)病例中，在皮(pi)(pi)膚癥狀消退后，部(bu)(bu)分患者可耐受(shou)(shou)再次開(kai)始的(de)(de)(de)較低劑(ji)量(liang)的(de)(de)(de)舒尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)治療；部(bu)(bu)分患者可接受(shou)(shou)舒尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)與皮(pi)(pi)質(zhi)類固醇激素或抗組胺(an)藥的(de)(de)(de)聯(lian)合治療。

肝毒性

本品具有肝(gan)(gan)毒(du)性，可能(neng)導致肝(gan)(gan)臟(zang)功(gong)(gong)(gong)能(neng)衰竭(jie)(jie)或(huo)(huo)死亡。已在臨(lin)床研(yan)究中（7/2281[0.3%]）及上市(shi)后臨(lin)床應用中觀察到肝(gan)(gan)臟(zang)衰竭(jie)(jie)的(de)發生。肝(gan)(gan)臟(zang)衰竭(jie)(jie)的(de)表現包括黃疸、氨基轉(zhuan)移(yi)酶升(sheng)高、和(he)/或(huo)(huo)高膽(dan)紅素(su)血(xue)癥(zheng)伴隨腦部疾病、凝血(xue)、和(he)/或(huo)(huo)腎功(gong)(gong)(gong)能(neng)衰竭(jie)(jie)。在治療開始(shi)前、每(mei)個治療周期(qi)、以及臨(lin)床需要時應監(jian)測(ce)肝(gan)(gan)功(gong)(gong)(gong)能(neng)（ALT, AST, 膽(dan)紅素(su)）。當(dang)出現3級或(huo)(huo)4級藥物相關的(de)肝(gan)(gan)功(gong)(gong)(gong)能(neng)不(bu)良反(fan)應時應中斷(duan)用藥，若無(wu)法恢復應終止治療。當(dang)患者在隨后的(de)肝(gan)(gan)功(gong)(gong)(gong)能(neng)化驗中顯示肝(gan)(gan)功(gong)(gong)(gong)能(neng)指標(biao)嚴重(zhong)下(xia)降，或(huo)(huo)出現其(qi)他的(de)肝(gan)(gan)功(gong)(gong)(gong)能(neng)衰竭(jie)(jie)征狀時，不(bu)可重(zhong)新開始(shi)給藥治療。

對于(yu)本品在ALT或(huo)AST>2.5倍(bei)ULN或(huo)是(shi)肝氨基轉移(yi)酶(mei)>5.0倍(bei)ULN的(de)患者(zhe)中的(de)安全(quan)性未經確認。

心血管事件

若出(chu)現充(chong)血性心(xin)力衰竭(CHF)的臨(lin)床表現，建(jian)議停止使用本品。

無充血性心力衰竭臨床(chuang)證據但射血分(fen)數小于50%以(yi)及射血分(fen)數低于基線20%的受試者也應停止本品治療和/或減低劑量。

上市后曾報告心血管事件，包括心衰、心肌病、心肌缺血和心肌梗死，部分為致死性。本品應慎用于對這些事件有風險或病史的患者。接受舒尼替尼治療的胃腸間質瘤和腎細胞癌患者中出現左心室射血分數下降的人數多于安慰劑組或IFN-α組。在胃腸間質瘤（GIST）的研究A的雙盲期, 舒尼替尼組和安慰劑組分別有22/209 例（11%）受試者和 3/102例（3%）受試者出現了治療相關的左心室射血分數 (LVEF) 低于正常值下限 （LLN）。舒尼替尼組22例LVEF改變的受試者中有9例未經處理自行恢復；5例受試者經處理后恢復正常（1例受試者減低劑量；4例受試者另給予抗高血壓藥或利尿劑治療）；6例受試者結束研究但沒有恢復情況的記錄。此外，舒尼替尼組有3例（1%）受試者出現3級左心室收縮功能下降至LVEF<40%，其中2例受試者未接受研究藥物進一步治療即死亡。安慰劑組無受試者出現3級LVEF下降。在胃腸間質瘤（GIST）研究A的雙盲期，兩組各有1例受試者（舒尼替尼組<1%；安慰劑組為1%）死于心力衰竭；兩組各有2例受試者（舒尼替尼組為1%；安慰劑組為2%）治療后死于心臟驟停。

在既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）受試者的研究中，舒尼替尼組和IFN-a組分別有 103/375例 （27%） 和54/360例 （15%） 的受試者出現 LVEF值低于正常值下限（LLN）；分別有26例（7%）和7例（2%）的受試者出現LVEF值低于50%，且較基線值下降20%以上。舒尼替尼組4例（1%）受試者出現左心室功能障礙，2例 （<1%）受試者診斷為充血性心衰（CHF）。

在胰腺神經內分(fen)泌瘤3期研究中(zhong)，舒尼替尼組83例(li)受試者(zhe)中(zhong)有2例(li)（2%）報(bao)告發生心臟(zang)衰竭且導致(zhi)死亡，而安慰劑組受試者(zhe)無。

本品臨床研(yan)究中排除了治療(liao)前(qian)12個(ge)月內發生心(xin)(xin)臟(zang)事(shi)件的(de)(de)(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)，如心(xin)(xin)肌梗死（包括嚴重(zhong)/不穩定(ding)性心(xin)(xin)絞(jiao)痛(tong)）、冠狀(zhuang)動脈(mo)/外周動脈(mo)旁路移植術(shu)、有癥(zheng)狀(zhuang)的(de)(de)(de)(de)充血(xue)性心(xin)(xin)力(li)衰竭、腦血(xue)管意外或短暫性腦缺(que)血(xue)發作或肺栓塞的(de)(de)(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)。目(mu)前(qian)尚不能明確伴隨上述癥(zheng)狀(zhuang)的(de)(de)(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)發展為藥物(wu)相(xiang)關(guan)性左心(xin)(xin)室功(gong)能障礙的(de)(de)(de)(de)風險(xian)是否會增高。建議(yi)處方醫生自行(xing)權衡藥物(wu)應用價值及其(qi)潛在(zai)的(de)(de)(de)(de)風險(xian)。此類患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)接受本品治療(liao)時，應仔細監測其(qi)充血(xue)性心(xin)(xin)力(li)衰竭的(de)(de)(de)(de)臨床癥(zheng)狀(zhuang)和體征，也(ye)應考慮進行(xing)基線和定(ding)期LVEF評估。對于(yu)沒有心(xin)(xin)臟(zang)危險(xian)因素的(de)(de)(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)，應考慮進行(xing)基線射血(xue)分數(shu)的(de)(de)(de)(de)評估。

QT間期延長(chang)和(he)尖(jian)端扭轉型室性心動過速(su)

研究顯示本(ben)品(pin)可(ke)延長QT間期(qi)，且呈劑(ji)量依賴性(xing)。QT間期(qi)延長可(ke)能(neng)會導致室性(xing)心(xin)(xin)律(lv)失常的風(feng)險(xian)增加，包括(kuo)尖(jian)端(duan)扭轉(zhuan)型(xing)室性(xing)心(xin)(xin)動過速(su)。接受本(ben)品(pin)治療的患者中，觀(guan)察到不到0.1%的患者出現尖(jian)端(duan)扭轉(zhuan)型(xing)室性(xing)心(xin)(xin)動過速(su)。

本(ben)品應慎用(yong)于(yu)已知有QT間期(qi)延長病史的(de)(de)患(huan)者(zhe)、服用(yong)抗心(xin)律失常(chang)或可延長QT間期(qi)藥物的(de)(de)患(huan)者(zhe)或者(zhe)有相關基礎心(xin)臟疾病、心(xin)動(dong)過緩和(he)電(dian)解質紊亂(luan)的(de)(de)患(huan)者(zhe)。應用(yong)本(ben)品時，應考慮在治(zhi)療期(qi)間定期(qi)監(jian)測心(xin)電(dian)圖和(he)電(dian)解質（鎂(mei)和(he)鉀）。與CYP3A4強抑制劑合并(bing)用(yong)藥時，可能會(hui)增加(jia)舒尼替尼血漿藥物濃度, 應慎用(yong)并(bing)考慮降低(di)本(ben)品的(de)(de)劑量 （見【用(yong)法和(he)用(yong)量】）。

高血壓

應對高血壓(ya)患者進行血壓(ya)監測(ce)，并根據需要進行標準的降(jiang)壓(ya)治療。如(ru)果發(fa)生嚴重高血壓(ya)，建議(yi)暫時停用本品，直(zhi)至高血壓(ya)得到(dao)控制。

既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組和IFN-a組分別有127/375例（34%）和13/360例（4%）的受試者出現了高血壓；其中3級高血壓分別為50/375例（13%）和1/360例（<1%）。21/375例（6%）受試者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。4例因高血壓導致中斷治療，其中1例是惡性高血壓受試者。

胃(wei)腸間(jian)質瘤（GIST）研究(jiu)中(zhong)，舒尼替尼組(zu)(zu)和安慰(wei)劑組(zu)(zu)各個級別高(gao)血(xue)壓的發生情況相(xiang)似(si)。舒尼替尼組(zu)(zu)3級高(gao)血(xue)壓為9/202例（4%）；安慰(wei)劑組(zu)(zu)未觀(guan)察到(dao)3級高(gao)血(xue)壓。無受試者(zhe)因高(gao)血(xue)壓而中(zhong)斷治(zhi)療(liao)。

在胰腺(xian)神(shen)經(jing)(jing)(jing)內分(fen)泌瘤(liu)（pNET）3期研究(jiu)中(zhong)(zhong)，22/83例(li)(li)（27%）舒尼(ni)替尼(ni)組(zu)受(shou)(shou)試者和(he)4/82例(li)(li)（5%）安(an)慰劑組(zu)受(shou)(shou)試者發(fa)生高(gao)血壓(ya)(ya)。其中(zhong)(zhong)83例(li)(li)舒尼(ni)替尼(ni)組(zu)胰腺(xian)神(shen)經(jing)(jing)(jing)內分(fen)泌瘤(liu)受(shou)(shou)試者中(zhong)(zhong)有8例(li)(li)（10%）報告3級高(gao)血壓(ya)(ya)，而82例(li)(li)安(an)慰劑組(zu)受(shou)(shou)試者為1例(li)(li)（1%）。7/83例(li)(li)（8%）胰腺(xian)神(shen)經(jing)(jing)(jing)內分(fen)泌瘤(liu)受(shou)(shou)試者因(yin)高(gao)血壓(ya)(ya)導致本品劑量降低(di)或暫時延遲給藥。1例(li)(li)因(yin)高(gao)血壓(ya)(ya)導致中(zhong)(zhong)斷治療。

無4級(ji)高血壓的報(bao)告(gao)。

既往未(wei)經(jing)治療(liao)的晚期腎細胞癌（RCC）研(yan)究(jiu)中(zhong)，舒(shu)尼(ni)替尼(ni)組(zu)(zu)32/375例(li)(li)(li)（9%）和(he)IFN-a組(zu)(zu)3/360例(li)(li)(li)（1%）受(shou)試(shi)者(zhe)發生了(le)嚴(yan)重高(gao)血(xue)壓(ya)(ya)（收縮壓(ya)(ya)>200 mmHg或舒(shu)張壓(ya)(ya)>110 mmHg）。胃腸(chang)間質瘤（GIST）研(yan)究(jiu)中(zhong)，舒(shu)尼(ni)替尼(ni)組(zu)(zu)8/202例(li)(li)(li)（4%）和(he)安慰(wei)劑(ji)組(zu)(zu)1/102例(li)(li)(li)（1%）的受(shou)試(shi)者(zhe)發生了(le)嚴(yan)重高(gao)血(xue)壓(ya)(ya)。 胰(yi)腺(xian)神(shen)經(jing)內分泌(mi)瘤研(yan)究(jiu)中(zhong)，舒(shu)尼(ni)替尼(ni)組(zu)(zu)8/80例(li)(li)(li)（10%）和(he)安慰(wei)劑(ji)組(zu)(zu)2/76例(li)(li)(li)（3%）發生嚴(yan)重高(gao)血(xue)壓(ya)(ya)。

出血事件

上市后報告中，曾報告出(chu)血事件，包括胃腸道(dao)、呼吸系統、腫瘤(liu)、泌尿道(dao)和腦出(chu)血，部分為致死性。

晚期腎細(xi)胞癌(ai)（RCC）研(yan)究(jiu)中，舒尼替尼組140/375例 (37%)和IFN-a組35/360例（10%）受試者發(fa)生了出血事件(jian)。大部分為1級(ji)(ji)或2級(ji)(ji)；僅有1例既往未(wei)經(jing)治(zhi)療的受試者發(fa)生5級(ji)(ji)胃出血。

胃腸間質瘤（GIST）研究A的雙盲期，舒尼(ni)替尼(ni)組(zu)37/202例(li)(18%)和(he)(he)安慰劑(ji)組(zu)17/102例(li)（17%）受(shou)試者(zhe)發(fa)生了出(chu)血事件。兩組(zu)分別(bie)有14/202例(li)(7%)和(he)(he)9/102例(li)(9%)受(shou)試者(zhe)發(fa)生3或(huo)4級出(chu)血事件。此外，安慰劑(ji)組(zu)有1例(li)受(shou)試者(zhe)在治療第(di)2周(zhou)期出(chu)現致死性(xing)胃腸道出(chu)血。

在(zai)胰(yi)腺(xian)神經內(nei)分(fen)泌瘤(liu)（pNET）3期研(yan)究中(zhong)，18/83例(li)(li)(li)（22%）舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)組受(shou)試者(zhe)發(fa)(fa)生除鼻(bi)(bi)衄(nv)之外的出(chu)血事件(jian)，而(er)安慰劑(ji)組為8/82例(li)(li)(li)（10%）。17/83例(li)(li)(li)（20%）舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)組受(shou)試者(zhe)發(fa)(fa)生鼻(bi)(bi)衄(nv)，而(er)安慰劑(ji)組為4例(li)(li)(li)（5%）。胰(yi)腺(xian)神經內(nei)分(fen)泌瘤(liu)研(yan)究中(zhong)，1/83例(li)(li)(li)（1%）舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)組受(shou)試者(zhe)發(fa)(fa)生3級鼻(bi)(bi)衄(nv)，無一例(li)(li)(li)受(shou)試者(zhe)發(fa)(fa)生其它3或4級出(chu)血事件(jian)。而(er)安慰劑(ji)組受(shou)試者(zhe)3/82例(li)(li)(li)（4%）發(fa)(fa)生3或4級出(chu)血事件(jian)。

鼻衄(nv)是所報告的最常見(jian)的出血不(bu)良(liang)反應。晚期(qi)腎細胞癌（RCC）、胃腸間質瘤（GIST）及胰腺(xian)神經內分泌瘤（pNET）受試者(zhe)中少見(jian)的出血不(bu)良(liang)反應包(bao)括直腸、牙(ya)齦、上(shang)消化(hua)道、生(sheng)殖器和(he)傷口出血。

舒尼(ni)替(ti)尼(ni)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)(de)受(shou)試(shi)者中(zhong)曾觀(guan)察(cha)到腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)相關性(xing)(xing)(xing)出(chu)(chu)(chu)血(xue)(xue)(xue)。這(zhe)(zhe)些(xie)事件(jian)可(ke)能(neng)會突然(ran)發(fa)生(sheng)(sheng)，肺(fei)部(bu)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)受(shou)試(shi)者可(ke)能(neng)會發(fa)生(sheng)(sheng)嚴(yan)重和(he)危(wei)及生(sheng)(sheng)命的(de)(de)(de)咯(ge)血(xue)(xue)(xue)或肺(fei)栓塞。對于使用舒尼(ni)替(ti)尼(ni)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)轉移(yi)性(xing)(xing)(xing)腎細胞癌(ai)(ai)、胃(wei)(wei)(wei)腸(chang)(chang)間(jian)(jian)質(zhi)(zhi)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)和(he)轉移(yi)性(xing)(xing)(xing)肺(fei)癌(ai)(ai)的(de)(de)(de)患者，在(zai)(zai)(zai)臨(lin)床試(shi)驗中(zhong)曾觀(guan)察(cha)到肺(fei)出(chu)(chu)(chu)血(xue)(xue)(xue)病(bing)例，其中(zhong)某些(xie)是致命性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)，這(zhe)(zhe)種情(qing)況在(zai)(zai)(zai)上市后(hou)使用過(guo)程中(zhong)也有(you)報道。尚未批準本品在(zai)(zai)(zai)肺(fei)癌(ai)(ai)受(shou)試(shi)者中(zhong)應用。胃(wei)(wei)(wei)腸(chang)(chang)間(jian)(jian)質(zhi)(zhi)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)（GIST）的(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)A中(zhong)，接受(shou)本品治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)(de)202例受(shou)試(shi)者中(zhong)有(you)5例（3%）治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)后(hou)出(chu)(chu)(chu)現3級(ji)和(he)4級(ji)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)出(chu)(chu)(chu)血(xue)(xue)(xue)，腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)出(chu)(chu)(chu)血(xue)(xue)(xue)最(zui)(zui)早發(fa)生(sheng)(sheng)在(zai)(zai)(zai)第1個(ge)周期(qi)，最(zui)(zui)晚發(fa)生(sheng)(sheng)在(zai)(zai)(zai)第6個(ge)周期(qi)；其中(zhong)1例腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)出(chu)(chu)(chu)血(xue)(xue)(xue)后(hou)未接受(shou)進(jin)一步治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)，其余(yu)4例受(shou)試(shi)者均未因腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)出(chu)(chu)(chu)血(xue)(xue)(xue)而停止治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)或延遲治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)。胃(wei)(wei)(wei)腸(chang)(chang)間(jian)(jian)質(zhi)(zhi)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)（GIST）的(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)A中(zhong)，安慰劑組未觀(guan)察(cha)到瘤(liu)(liu)(liu)(liu)內出(chu)(chu)(chu)血(xue)(xue)(xue)。對于這(zhe)(zhe)些(xie)事件(jian)的(de)(de)(de)臨(lin)床評估應包括連(lian)續(xu)全血(xue)(xue)(xue)細胞計數（CBCs）和(he)體檢。

胃腸道

嚴重且有時(shi)致死性的胃腸道并(bing)發癥（包括胃腸穿孔）罕(han)見(jian)于接(jie)受(shou)本(ben)品治(zhi)療的腹腔內腫瘤患者(zhe)。

胃腸道不良事件

惡心、腹瀉、口腔炎、消化不良(liang)(liang)和(he)嘔吐是最常報(bao)告的治(zhi)療相關性胃(wei)腸(chang)道(dao)不良(liang)(liang)事件。針對需要(yao)治(zhi)療的胃(wei)腸(chang)道(dao)不良(liang)(liang)事件的支持(chi)性護理可包(bao)括(kuo)止(zhi)吐或止(zhi)瀉藥。

胰腺炎

在(zai)舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)臨床試驗中(zhong)，曾報(bao)告過胰腺炎(yan)(yan)。在(zai)接受舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)治療(liao)的(de)各種實體(ti)瘤受試者(zhe)中(zhong)曾觀察到(dao)血清(qing)脂肪酶和淀粉酶升(sheng)高的(de)情況。在(zai)患(huan)有各種實體(ti)瘤的(de)受試者(zhe)中(zhong)，脂肪酶水平(ping)升(sheng)高是暫(zan)時性的(de)，一般情況下不伴隨有胰腺炎(yan)(yan)的(de)體(ti)征或癥(zheng)狀(zhuang)。如果出現胰腺炎(yan)(yan)癥(zheng)狀(zhuang)，患(huan)者(zhe)應(ying)停用舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)，并接受適當的(de)支持性護理。

甲狀腺功能不全

建議進(jin)(jin)行基線(xian)甲(jia)(jia)狀腺(xian)(xian)功(gong)能(neng)的實驗室檢(jian)查，甲(jia)(jia)狀腺(xian)(xian)功(gong)能(neng)低(di)下或(huo)亢(kang)(kang)進(jin)(jin)的患(huan)者在接受本(ben)品治(zhi)療(liao)之前(qian)應給(gei)予相應的標準(zhun)治(zhi)療(liao)。所有患(huan)者應在接受本(ben)品治(zhi)療(liao)時密切監測(ce)甲(jia)(jia)狀腺(xian)(xian)功(gong)能(neng)不全的癥狀和體征，包含甲(jia)(jia)狀腺(xian)(xian)功(gong)能(neng)低(di)下、甲(jia)(jia)狀腺(xian)(xian)功(gong)能(neng)亢(kang)(kang)進(jin)(jin)和甲(jia)(jia)狀腺(xian)(xian)炎。對有甲(jia)(jia)狀腺(xian)(xian)功(gong)能(neng)不全癥狀和體征的患(huan)者應進(jin)(jin)行甲(jia)(jia)狀腺(xian)(xian)功(gong)能(neng)的實驗室監測(ce)，并相應給(gei)予標準(zhun)治(zhi)療(liao)。

胃腸間質(zhi)瘤（GIST）研究(jiu)中，舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)替尼(ni)組(zu)8例(li)(li)（4%）和(he)安(an)慰劑(ji)組(zu)1例(li)(li)（1%）受試者(zhe)出(chu)現(xian)甲(jia)狀腺(xian)(xian)功能(neng)低(di)下。既往未經治療的(de)晚期腎細胞癌(ai)（RCC）研究(jiu)中，舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)替尼(ni)組(zu)61例(li)(li)（16%）和(he)IFN－α組(zu)3例(li)(li)（1%）受試者(zhe)出(chu)現(xian)甲(jia)狀腺(xian)(xian)功能(neng)低(di)下。胰腺(xian)(xian)神經內(nei)分(fen)泌瘤3期研究(jiu)中，6/83例(li)(li)（7%）舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)替尼(ni)組(zu)受試者(zhe)和(he)1/82例(li)(li)（1%）安(an)慰劑(ji)組(zu)受試者(zhe)報告(gao)了(le)甲(jia)狀腺(xian)(xian)功能(neng)低(di)下的(de)不良事件。

臨床(chuang)試驗(yan)和上市后(hou)用(yong)藥經驗(yan)也報(bao)道(dao)了(le)一些甲(jia)狀腺功能亢進事件(jian)，部分后(hou)續有(you)甲(jia)狀腺功能低下(xia)發生。

癇性發作

在舒尼替尼的臨床研究中，具有腦轉移放射學證據的受試者出現了癇性發作。此外，有極少數 (<1%) 受試者出現癇性發作和可逆性大腦后部白質腦病綜合征 (RPLS) 的放射學證據，部分為致死性。如果患者癇性發作或出現符合 RPLS 的體征/癥狀（如高血壓、頭痛、警覺下降、心理機能改變和視力喪失，包括皮質盲），應通過醫療管理控制病癥，包括控制高血壓。建議暫時停用舒尼替尼；在癥狀緩解后，可根據主治醫生的判斷繼續治療。

傷口愈合

接(jie)受(shou)舒尼(ni)替尼(ni)治(zhi)療(liao)的(de)患(huan)者(zhe)曾報告出現傷口愈合緩慢。建(jian)議正(zheng)在進行重(zhong)大(da)外科手術(shu)的(de)患(huan)者(zhe)暫停給藥以預防該現象發生(sheng)。對于重(zhong)大(da)外科手術(shu)后何時開(kai)始(shi)治(zhi)療(liao)的(de)臨床經(jing)驗有限。因此應根(gen)據接(jie)受(shou)重(zhong)大(da)外科手術(shu)后患(huan)者(zhe)的(de)康復程度(du)，由臨床判(pan)斷是否重(zhong)新開(kai)始(shi)給藥。

下頜骨壞死（ONJ）

臨床研究中罕見ONJ，上市后(hou)用藥(yao)(yao)曾(ceng)報告(gao)ONJ。大部分出現ONJ的患者(zhe)均(jun)既往或伴隨(sui)雙膦酸(suan)(suan)酯靜脈給藥(yao)(yao)，這是(shi)已確認的可能(neng)引起(qi)ONJ的風險因(yin)素。因(yin)此無論合并或序貫給予舒(shu)尼替尼和雙磷酸(suan)(suan)酯靜脈給藥(yao)(yao)，均(jun)需特別注意。

侵(qin)(qin)入(ru)性牙(ya)科(ke)(ke)手術也被確認為會引(yin)起ONJ的風險因(yin)素。在給(gei)予舒尼(ni)替(ti)尼(ni)治療前應考慮進行牙(ya)科(ke)(ke)檢(jian)查及(ji)適當的預防性措(cuo)施。既往或伴隨(sui)雙磷酸(suan)酯靜脈(mo)給(gei)藥(yao)、侵(qin)(qin)入(ru)性牙(ya)科(ke)(ke)手術的患(huan)者應避免接受舒尼(ni)替(ti)尼(ni)治療。

腫瘤溶(rong)解綜合征 （TLS）

罕見的(de)致死性的(de)腫瘤(liu)溶(rong)解(jie)綜合癥TLS，在(zai)臨(lin)床(chuang)研(yan)究及上(shang)市后的(de)應(ying)用(yong)中(zhong)報道不多。接受(shou)舒尼替尼治療前腫瘤(liu)負荷高的(de)患(huan)者(zhe)發生TLS的(de)風(feng)險較高，應(ying)該嚴密監測，根(gen)據病情酌情用(yong)藥。

腎上腺功能

對于經歷應激如手術、創傷或嚴重感染(ran)的患者，建議醫生在對本(ben)品開(kai)具處方(fang)時應監測患者的腎上腺功(gong)能的情況。

大(da)鼠和(he)猴的(de)(de)14天至9個月的(de)(de)重復給藥(yao)的(de)(de)非臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)(yan)(yan)究中報告舒尼(ni)替尼(ni)有(you)(you)腎上(shang)腺(xian)毒(du)性，其(qi)血漿暴露量為臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)(yan)(yan)究觀察到的(de)(de)AUC的(de)(de)0.7倍。腎上(shang)腺(xian)組織學變化(hua)的(de)(de)特(te)征為出(chu)血、壞死(si)、充血、肥大(da)和(he)炎癥。臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)(yan)(yan)究中，獲得了336例受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)的(de)(de)CT/MRI數據，這些受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)接受(shou)(shou)1個或(huo)多(duo)個周期舒尼(ni)替尼(ni)治(zhi)(zhi)療(liao)，未發(fa)現腎上(shang)腺(xian)出(chu)血或(huo)壞死(si)。在本品(pin)的(de)(de)多(duo)個臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)(yan)(yan)究中對近400例受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)進行了ACTH刺激(ji)(ji)試(shi)驗，在ACTH刺激(ji)(ji)試(shi)驗基線(xian)檢查(cha)(cha)(cha)正常(chang)的(de)(de)受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)中，1例受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)在治(zhi)(zhi)療(liao)期間發(fa)展為持(chi)續(xu)的(de)(de)ACTH刺激(ji)(ji)試(shi)驗結果異常(chang)，但無法解(jie)釋其(qi)原(yuan)因，可(ke)能與本品(pin)的(de)(de)治(zhi)(zhi)療(liao)有(you)(you)關(guan)。另外11例ACTH刺激(ji)(ji)試(shi)驗基線(xian)檢查(cha)(cha)(cha)正常(chang)的(de)(de)受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)，末(mo)次檢查(cha)(cha)(cha)結果異常(chang)，刺激(ji)(ji)后可(ke)的(de)(de)松(song)峰值(zhi)為12～16.4μg/dL（正常(chang)值(zhi)> 18 μg/dL）。沒有(you)(you)臨(lin)(lin)床(chuang)證據表明這些受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)有(you)(you)腎上(shang)腺(xian)功能不全。

實驗室檢查

接受本品治(zhi)(zhi)療(liao)的患者(zhe)應在每個治(zhi)(zhi)療(liao)周期開始時檢查全血細胞計數（CBCs）、血小(xiao)板計數、血生(sheng)化（包括血磷）。

壞死性筋膜炎

曾(ceng)報告罕見的(de)包括會陰在內的(de)壞(huai)死(si)(si)性筋膜炎病例(li)，部(bu)分為致(zhi)死(si)(si)性。出(chu)現壞(huai)死(si)(si)性筋膜炎的(de)患(huan)者應終(zhong)止舒尼替尼治療，并立即接受(shou)適當(dang)的(de)治療。

蛋白尿

曾報告(gao)蛋白(bai)尿(niao)和罕(han)見的腎(shen)病綜合征(zheng)病例，推薦進(jin)行基線和定期尿(niao)分析，根據臨床指征(zheng)進(jin)行24小時(shi)的尿(niao)蛋白(bai)后續測定，監控(kong)患(huan)者(zhe)蛋白(bai)尿(niao)發(fa)展或加重(zhong)(zhong)。對中(zhong)度(du)到(dao)重(zhong)(zhong)度(du)蛋白(bai)尿(niao)患(huan)者(zhe)持續舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)治療的安全性，尚未系(xi)統評估。對腎(shen)病綜合征(zheng)患(huan)者(zhe)或降低劑量(liang)后尿(niao)蛋白(bai)≥3 g仍重(zhong)(zhong)復出現的患(huan)者(zhe)，終止(zhi)舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)治療。

低血糖癥

舒(shu)(shu)尼替(ti)尼已與有(you)癥狀的低血糖(tang)(tang)癥有(you)關，而低血糖(tang)(tang)癥可能(neng)導致意識喪失，或需要(yao)住(zhu)院治(zhi)療。在(zai)(zai)臨(lin)床試驗中(zhong)，使(shi)用(yong)舒(shu)(shu)尼替(ti)尼治(zhi)療的2%的胃腸間質瘤（GIST）和晚期腎細胞癌（RCC）患(huan)者，和約10%的胰腺神(shen)(shen)經內分(fen)泌瘤（pNET）的患(huan)者發生低血糖(tang)(tang)。。對于使(shi)用(yong)舒(shu)(shu)尼替(ti)尼治(zhi)療胰腺神(shen)(shen)經內分(fen)泌瘤（pNET）的患(huan)者，已存在(zai)(zai)的血糖(tang)(tang)異常并非發生在(zai)(zai)所有(you)經歷(li)了低血糖(tang)(tang)的患(huan)者。糖(tang)(tang)尿(niao)病患(huan)者的血糖(tang)(tang)降低可能(neng)更為嚴重。應在(zai)(zai)舒(shu)(shu)尼替(ti)尼治(zhi)療中(zhong)和停藥后，定(ding)期檢查血糖(tang)(tang)水平。評(ping)估是(shi)否需要(yao)調整抗糖(tang)(tang)尿(niao)病藥物的劑量(liang)，以降低低血糖(tang)(tang)風險。

對(dui)駕駛(shi)和使用機器能力的影響

未(wei)進行過有關本品對駕駛或(huo)操作機(ji)械(xie)能力影(ying)響(xiang)的研究。應告(gao)知患者(zhe)在使用(yong)舒尼替尼治療期間可能會頭暈。

警告語

警告:肝毒性

在臨(lin)床研究和上(shang)市后的臨(lin)床應用中觀察到(dao)患者(zhe)發生(sheng)肝毒性(xing)(xing)反(fan)應，肝毒性(xing)(xing)可能是重度的，有報告(gao)致死(si)病(bing)例。（詳見(jian)“注(zhu)意事項”）

孕婦(fu)及哺(bu)乳期(qi)婦(fu)女用(yong)藥

孕婦

孕(yun)(yun)婦(fu)接(jie)(jie)受舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)治(zhi)(zhi)療可能(neng)會傷害胎(tai)兒(er)。由于血管形成(cheng)是(shi)胚胎(tai)和胎(tai)兒(er)發育的(de)(de)關鍵(jian)，舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)抑(yi)制血管形成(cheng)，可能(neng)對妊娠產生不良作用。在(zai)對大鼠和家兔進(jin)行的(de)(de)動(dong)物生殖研究中，舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)表現出了致畸(ji)性、胚胎(tai)毒性和胎(tai)兒(er)毒性。未在(zai)孕(yun)(yun)婦(fu)中對本(ben)品(pin)進(jin)行充分的(de)(de)、嚴格對照的(de)(de)研究。如果(guo)患(huan)者(zhe)妊娠期(qi)間使用本(ben)品(pin)或接(jie)(jie)受本(ben)品(pin)治(zhi)(zhi)療期(qi)間妊娠，應告知(zhi)患(huan)者(zhe)藥物對胎(tai)兒(er)的(de)(de)潛在(zai)危害。育齡婦(fu)女接(jie)(jie)受本(ben)品(pin)治(zhi)(zhi)療時應避孕(yun)(yun)。

在妊娠(shen)大鼠（0.3,1.5,3.0,5.0mg/kg/日劑(ji)量(liang)）和(he)妊娠(shen)家兔(tu)（0.5,1,5,20mg/kg/日劑(ji)量(liang)）中評價了舒尼替尼對胚胎的(de)影響(xiang)。5mg/kg/日劑(ji)量(liang)時(shi)(shi)（約(yue)為人推(tui)(tui)薦日劑(ji)量(liang)[RDD]AUC的(de)5.5倍(bei)），觀(guan)察(cha)到大鼠的(de)胚胎死亡和(he)發(fa)(fa)育(yu)異常的(de)發(fa)(fa)生率(lv)(lv)明顯(xian)(xian)增(zeng)加(jia)。家兔(tu)實驗(yan)中，5mg/kg/日劑(ji)量(liang)時(shi)(shi)發(fa)(fa)現胚胎死亡發(fa)(fa)生率(lv)(lv)明顯(xian)(xian)增(zeng)加(jia)，當劑(ji)量(liang)≥1mg/kg/日時(shi)(shi)（約(yue)為人推(tui)(tui)薦日劑(ji)量(liang)50mg/日時(shi)(shi)AUC的(de)0.3倍(bei)）發(fa)(fa)現發(fa)(fa)育(yu)異常。對發(fa)(fa)育(yu)的(de)影響(xiang)包括大鼠胎仔的(de)肋骨和(he)椎骨的(de)骨骼畸形(xing)發(fa)(fa)生率(lv)(lv)增(zeng)加(jia)。家兔(tu)實驗(yan)中，1mg/kg/日劑(ji)量(liang)觀(guan)察(cha)到唇裂(lie)，5mg/kg/日（約(yue)為人推(tui)(tui)薦日劑(ji)量(liang)AUC的(de)2.7倍(bei)）劑(ji)量(liang)觀(guan)察(cha)到唇裂(lie)和(he)腭裂(lie)。大鼠實驗(yan)中，當劑(ji)量(liang)≤3mg/kg/日時(shi)(shi)（約(yue)為人推(tui)(tui)薦日劑(ji)量(liang)的(de)2.3倍(bei)）未(wei)見胎仔流產或畸形(xing)。

在(zai)(zai)妊娠大(da)鼠生(sheng)產前(qian)后(hou)(hou)(hou)的(de)(de)發育研(yan)究中(zhong)對舒尼替尼（劑(ji)量(liang)分別(bie)為(wei)0.3,1.0,3.0 mg/kg/日(ri)）進行(xing)了評估。在(zai)(zai)劑(ji)量(liang)不低于1mg/kg/日(ri)時，母體體重增長(chang)在(zai)(zai)孕(yun)期和哺乳(ru)期下(xia)降(jiang)，但當劑(ji)量(liang)未(wei)達到(dao)(dao)3mg/kg/日(ri)（大(da)約為(wei)患者(zhe)(zhe)接受推薦(jian)(jian)日(ri)劑(ji)量(liang)時AUC的(de)(de)2.3倍(bei)）時，未(wei)觀(guan)(guan)察(cha)到(dao)(dao)母體生(sheng)殖毒性(xing)。3 mg/kg/日(ri)的(de)(de)高劑(ji)量(liang)時，觀(guan)(guan)察(cha)到(dao)(dao)雌性(xing)和雄性(xing)后(hou)(hou)(hou)代在(zai)(zai)出(chu)生(sheng)時直(zhi)至斷(duan)奶(nai)前(qian)均出(chu)現(xian)體重下(xia)降(jiang)，而雄性(xing)后(hou)(hou)(hou)代在(zai)(zai)斷(duan)奶(nai)后(hou)(hou)(hou)仍出(chu)現(xian)體重下(xia)降(jiang)。劑(ji)量(liang)最高為(wei)3 mg/kg/日(ri)（大(da)約為(wei)患者(zhe)(zhe)接受推薦(jian)(jian)日(ri)劑(ji)量(liang)時AUC的(de)(de)2.3倍(bei)）時，未(wei)觀(guan)(guan)察(cha)到(dao)(dao)其他發育毒性(xing)。

哺乳婦女

舒(shu)尼替(ti)(ti)尼和/或(huo)其(qi)代(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)能從(cong)大(da)鼠(shu)(shu)乳(ru)(ru)汁(zhi)泌(mi)(mi)出(chu)。給予(yu)泌(mi)(mi)乳(ru)(ru)的(de)雌(ci)性大(da)鼠(shu)(shu)15mg/kg舒(shu)尼替(ti)(ti)尼，舒(shu)尼替(ti)(ti)尼及其(qi)代(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)大(da)量地(di)從(cong)乳(ru)(ru)汁(zhi)中(zhong)泌(mi)(mi)出(chu)，其(qi)在乳(ru)(ru)汁(zhi)中(zhong)的(de)濃度高達其(qi)在血漿中(zhong)濃度的(de)12倍(bei)。但尚不知舒(shu)尼替(ti)(ti)尼及其(qi)主要活性代(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)是否從(cong)人乳(ru)(ru)汁(zhi)中(zhong)泌(mi)(mi)出(chu)。由(you)于藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)通(tong)常可從(cong)人乳(ru)(ru)汁(zhi)中(zhong)泌(mi)(mi)出(chu)，并且(qie)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)對(dui)乳(ru)(ru)兒有潛在嚴重不良(liang)反(fan)應，哺乳(ru)(ru)婦女(nv)接受藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)治療時，在考(kao)慮藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)對(dui)母親(qin)的(de)重要性的(de)同時，應權衡決定是否停止哺乳(ru)(ru)或(huo)停止治療。

兒童用藥

本品用于兒童患者(zhe)的安(an)全(quan)性(xing)和有(you)效性(xing)尚(shang)未明確。

老年用藥

接受(shou)(shou)本品治(zhi)(zhi)療(liao)的825例胃腸(chang)間質瘤（GIST）和(he)晚期(qi)腎細胞癌（RCC）受(shou)(shou)試者(zhe)中有(you)277例（34%）年(nian)齡在(zai)65歲(sui)(sui)(sui)或(huo)65歲(sui)(sui)(sui)以上。在(zai)胰腺(xian)神(shen)經內分泌瘤3期(qi)研究中，22例（27%）接受(shou)(shou)舒(shu)尼替尼治(zhi)(zhi)療(liao)的受(shou)(shou)試者(zhe)為65歲(sui)(sui)(sui)及65歲(sui)(sui)(sui)以上。未發(fa)現年(nian)輕受(shou)(shou)試者(zhe)與老年(nian)受(shou)(shou)試者(zhe)在(zai)安全性(xing)或(huo)有(you)效性(xing)方面存在(zai)差異。

藥物相互作用

CYP3A4 抑(yi)制劑：CYP3A4強(qiang)(qiang)抑(yi)制劑，如(ru)酮康(kang)唑(zuo)，可(ke)(ke)增(zeng)加(jia)舒(shu)(shu)(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)的血漿濃(nong)(nong)度(du)。建議選(xuan)擇對此類(lei)酶(mei)沒(mei)有或抑(yi)制作用最(zui)小的合并用藥。健康(kang)志愿者服用單劑量(liang)蘋果酸舒(shu)(shu)(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)，同時給(gei)予CYP3A4強(qiang)(qiang)抑(yi)制劑（酮康(kang)唑(zuo)），可(ke)(ke)導致(zhi)總體(ti)（舒(shu)(shu)(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)及其主要活性代謝產(chan)物）的Cmax和AUC0-∞分別增(zeng)加(jia)49%和51%。舒(shu)(shu)(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)與(yu)CYP3A4酶(mei)系強(qiang)(qiang)抑(yi)制劑（例如(ru)：酮康(kang)唑(zuo)、伊曲康(kang)唑(zuo)、克拉(la)霉素(su)、atazanavir、印(yin)地那(nei)(nei)韋(wei)、萘法(fa)唑(zuo)酮、那(nei)(nei)非那(nei)(nei)韋(wei)、利托(tuo)那(nei)(nei)韋(wei)、沙奎那(nei)(nei)韋(wei)、泰利霉素(su)、伏立康(kang)唑(zuo)）同時應用時，可(ke)(ke)增(zeng)加(jia)舒(shu)(shu)(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)濃(nong)(nong)度(du)，葡萄柚(you)也可(ke)(ke)增(zeng)加(jia)舒(shu)(shu)(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)的血藥濃(nong)(nong)度(du)。如(ru)果必須與(yu)CYP3A4強(qiang)(qiang)抑(yi)制劑同時應用時，需要考慮降低(di)本品劑量(liang)（見【用量(liang)和用法(fa)】）。

CYP3A4 誘(you)導(dao)(dao)劑(ji)(ji)：CYP3A4誘(you)導(dao)(dao)劑(ji)(ji)，如利(li)福(fu)平(ping)，可降(jiang)低(di)舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)的血漿濃(nong)度(du)。建議選擇(ze)對此類酶沒有或誘(you)導(dao)(dao)作用(yong)最小(xiao)的合(he)并用(yong)藥(yao)(yao)。健康志愿者(zhe)服用(yong)單(dan)劑(ji)(ji)舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)，同(tong)(tong)時(shi)(shi)(shi)給(gei)予CYP3A4強誘(you)導(dao)(dao)劑(ji)(ji)（利(li)福(fu)平(ping)），可導(dao)(dao)致總體（舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)及其主要活性(xing)代謝產物）的Cmax和(he)(he)AUC0-∞分別降(jiang)低(di)23%和(he)(he)46%。舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)與CYP3A4酶系誘(you)導(dao)(dao)劑(ji)(ji)（例如：地塞米(mi)松、苯(ben)妥英、卡馬西平(ping)、利(li)福(fu)平(ping)、利(li)福(fu)布汀(ting)、利(li)福(fu)噴汀(ting)、苯(ben)巴比妥、圣約(yue)翰草）同(tong)(tong)時(shi)(shi)(shi)應(ying)用(yong)時(shi)(shi)(shi)，可降(jiang)低(di)舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)濃(nong)度(du)。圣約(yue)翰草可能會(hui)突然降(jiang)低(di)舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)的血藥(yao)(yao)濃(nong)度(du)，患者(zhe)在接受舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)治(zhi)療時(shi)(shi)(shi)不能同(tong)(tong)時(shi)(shi)(shi)服用(yong)圣約(yue)翰草。如果必須(xu)與CYP3A4誘(you)導(dao)(dao)劑(ji)(ji)同(tong)(tong)時(shi)(shi)(shi)應(ying)用(yong)時(shi)(shi)(shi)，需要考慮增加本品劑(ji)(ji)量（見【用(yong)量和(he)(he)用(yong)法】）。

CYP抑制和(he)(he)誘(you)導的(de)體(ti)外研究(jiu)：體(ti)外研究(jiu)結果表明舒尼(ni)替(ti)(ti)尼(ni)不(bu)會誘(you)導或抑制主要的(de)CYP酶(mei)。對人肝微粒體(ti)和(he)(he)肝細胞CYP亞型（CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5和(he)(he)CYP4A9/11）的(de)體(ti)外研究(jiu)表明舒尼(ni)替(ti)(ti)尼(ni)和(he)(he)其(qi)主要活(huo)性(xing)代謝(xie)物不(bu)會與依賴這些酶(mei)代謝(xie)的(de)藥物發生有臨床意義的(de)相(xiang)互作(zuo)用。

藥物過量

處理本(ben)(ben)品(pin)(pin)藥物(wu)過(guo)量(liang)的方法包(bao)括一(yi)般的支(zhi)持性(xing)措施。無治療本(ben)(ben)品(pin)(pin)過(guo)量(liang)的特效解毒劑。如果(guo)有臨床指征(zheng)時，應(ying)采(cai)用催吐或洗胃清除未吸收的藥物(wu)。曾報告意(yi)外(wai)的藥物(wu)過(guo)量(liang)事件，這(zhe)些病例或者與舒尼替尼已知的不(bu)(bu)良(liang)反應(ying)相(xiang)符，或者無不(bu)(bu)良(liang)反應(ying)。一(yi)例人為(wei)的藥物(wu)過(guo)量(liang)由于攝取(qu)舒尼替尼1500 mg試圖自殺引(yin)起，但(dan)并無不(bu)(bu)良(liang)反應(ying)。非臨床研究中在500mg/kg（3000mg/m）/日，最少給(gei)藥5天即觀(guan)察到大(da)鼠死亡(wang)。在此劑量(liang)水平，毒性(xing)反應(ying)征(zheng)象包(bao)括肌(ji)肉協調障(zhang)礙、搖頭、活動減少、眼(yan)睛分泌物(wu)、豎毛(mao)和胃腸道不(bu)(bu)適。在更(geng)低劑量(liang)水平但(dan)更(geng)長治療持續(xu)時間時也觀(guan)察到死亡(wang)及相(xiang)似的毒性(xing)反應(ying)征(zheng)象。

藥理毒理

藥理作用

蘋果酸(suan)舒尼(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)是(shi)一種能(neng)抑(yi)制(zhi)(zhi)多(duo)個受(shou)(shou)體酪氨(an)酸(suan)激酶(mei)(mei)（RTK）的小(xiao)分(fen)子，其中(zhong)某些(xie)受(shou)(shou)體酪氨(an)酸(suan)激酶(mei)(mei)參與腫瘤(liu)生長、病理性血管形(xing)成和(he)腫瘤(liu)轉移的過程。通過對舒尼(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)抑(yi)制(zhi)(zhi)各種激酶(mei)(mei)（80多(duo)種激酶(mei)(mei)）的活性進行評價，證(zheng)明舒尼(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)可抑(yi)制(zhi)(zhi)血小(xiao)板衍生生長因(yin)(yin)子受(shou)(shou)體(PDGFRα和(he)PDGFRβ)、血管內皮生長因(yin)(yin)子受(shou)(shou)體（VEGFR1、VEGFR2和(he)VEGFR3）、干細(xi)胞因(yin)(yin)子受(shou)(shou)體（KIT）、Fms樣酪氨(an)酸(suan)激酶(mei)(mei)-3（FLT3）、1型集落刺(ci)激因(yin)(yin)子受(shou)(shou)體（CSF-1R）和(he)神(shen)經膠質細(xi)胞系(xi)衍生的神(shen)經營養因(yin)(yin)子受(shou)(shou)體（RET）。生化(hua)和(he)細(xi)胞測定證(zheng)實舒尼(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)能(neng)抑(yi)制(zhi)(zhi)這些(xie)受(shou)(shou)體酪氨(an)酸(suan)激酶(mei)(mei)（RTK）的活性，并在細(xi)胞增殖測定中(zhong)證(zheng)明了舒尼(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)的抑(yi)制(zhi)(zhi)作用。生化(hua)和(he)細(xi)胞測定表明主要代(dai)謝物與舒尼(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)活性相似。

在表(biao)(biao)(biao)達受(shou)體(ti)酪氨(an)(an)酸激酶靶(ba)點的(de)腫(zhong)瘤(liu)模型的(de)體(ti)內試驗中，舒尼(ni)替(ti)尼(ni)能抑制多個受(shou)體(ti)酪氨(an)(an)酸激酶（PDGFRβ、VEGFR2、KIT）的(de)磷酸化進程；在某(mou)些動物腫(zhong)瘤(liu)模型中顯示出抑制腫(zhong)瘤(liu)生長或導致腫(zhong)瘤(liu)消退，和/或抑制腫(zhong)瘤(liu)轉移(yi)的(de)作(zuo)用。體(ti)外實驗結果(guo)表(biao)(biao)(biao)明蘋果(guo)酸舒尼(ni)替(ti)尼(ni)能抑制靶(ba)向(xiang)受(shou)體(ti)酪氨(an)(an)酸激酶（PDGFR、RET或KIT）表(biao)(biao)(biao)達失調(diao)的(de)腫(zhong)瘤(liu)細胞(bao)生長，體(ti)內試驗結果(guo)表(biao)(biao)(biao)明其(qi)能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依賴的(de)腫(zhong)瘤(liu)血管(guan)形成。

毒理研究

重復給(gei)藥毒(du)性(xing)：一項(xiang)3個月的(de)(de)猴重復給(gei)藥試驗(yan)（2,6,12mg/kg/日(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)）研究了藥物對(dui)(dui)雌性(xing)生殖系(xi)統的(de)(de)影(ying)響，12 mg/kg/日(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)（約(yue)(yue)為(wei)推(tui)(tui)薦人(ren)(ren)用日(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)[RDD]的(de)(de)AUC的(de)(de)5.1倍(bei)(bei)）觀察到(dao)卵巢(chao)變化（卵泡發育(yu)下降）；在≥2 mg/kg/日(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)（約(yue)(yue)為(wei)推(tui)(tui)薦人(ren)(ren)用日(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)[RDD]的(de)(de)AUC的(de)(de)0.4倍(bei)(bei)）觀察到(dao)子(zi)宮(gong)變化（子(zi)宮(gong)內膜萎縮）。在一項(xiang)9個月的(de)(de)猴重復給(gei)藥研究中(zhong)(zhong)(zhong)，6mg/kg/日(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)時除陰道萎縮外(wai)，還對(dui)(dui)子(zi)宮(gong)和卵巢(chao)有影(ying)響（每(mei)日(ri)給(gei)藥0.3,1.5和6mg/kg/日(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)，連續給(gei)藥28天，停藥14天，6 mg/kg/日(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)產生的(de)(de)平(ping)均AUC約(yue)(yue)為(wei)推(tui)(tui)薦人(ren)(ren)用日(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)[RDD] AUC的(de)(de)0.8倍(bei)(bei)）。3個月的(de)(de)研究中(zhong)(zhong)(zhong)未明(ming)確無毒(du)性(xing)效(xiao)(xiao)應(ying)水平(ping)；9個月的(de)(de)研究中(zhong)(zhong)(zhong)無毒(du)性(xing)效(xiao)(xiao)應(ying)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)水平(ping)為(wei)1.5mg/kg/日(ri)。

生(sheng)(sheng)殖毒性(xing)(xing)(xing)：雖然舒尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)不影(ying)響(xiang)(xiang)大(da)鼠的(de)(de)生(sheng)(sheng)育(yu)能(neng)力(li)，但可能(neng)損害人的(de)(de)生(sheng)(sheng)育(yu)能(neng)力(li)。雌(ci)性(xing)(xing)(xing)大(da)鼠每(mei)天給藥≤5.0mg/kg/日(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)量未(wei)(wei)發現(xian)生(sheng)(sheng)殖毒性(xing)(xing)(xing)（0.5,1.5,5.0mg/kg/日(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)量，給藥21天直至妊娠第(di)7天，5mg/kg/日(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)量產生(sheng)(sheng)的(de)(de)平均(jun)AUC約是推薦人用日(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)量[RDD]AUC的(de)(de)5倍），然而在5.0 mg/kg 劑(ji)(ji)量水(shui)平觀察到明顯的(de)(de)胚胎致死性(xing)(xing)(xing)毒性(xing)(xing)(xing)。雄性(xing)(xing)(xing)大(da)鼠在與未(wei)(wei)用藥的(de)(de)雌(ci)性(xing)(xing)(xing)大(da)鼠交配前，接(jie)受了58天劑(ji)(ji)量為1、3或10mg/kg/日(ri)(ri)(ri)的(de)(de)舒尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)，未(wei)(wei)發現(xian)生(sheng)(sheng)殖毒性(xing)(xing)(xing)。舒尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)劑(ji)(ji)量≤10mg/kg/日(ri)(ri)(ri)時，對生(sheng)(sheng)育(yu)能(neng)力(li)、交配、受孕指數和(he)精(jing)子(zi)檢查（形態(tai)、精(jing)子(zi)數和(he)活(huo)動度）都沒有影(ying)響(xiang)(xiang)（10 mg/kg劑(ji)(ji)量產生(sheng)(sheng)的(de)(de)平均(jun)AUC約為推薦人用日(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)量[RDD]50mg/日(ri)(ri)(ri)的(de)(de)AUC的(de)(de)25.8倍）。

遺(yi)傳(chuan)毒(du)性和(he)(he)(he)致(zhi)癌(ai)性：在(zai)兩種(zhong)動物中(zhong)進行(xing)(xing)了評估舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)致(zhi)癌(ai)作用(yong)(yong)(yong)：rasH2轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)基(ji)因(yin)小(xiao)鼠(shu)(shu)和(he)(he)(he)斯普(pu)拉格(ge)-杜勒大(da)(da)(da)鼠(shu)(shu)。這(zhe)兩種(zhong)動物產生(sheng)(sheng)了相似(si)的(de)(de)(de)陽性結果。對舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)進行(xing)(xing)了系(xi)列的(de)(de)(de)體(ti)外(wai)遺(yi)傳(chuan)毒(du)性試(shi)(shi)驗(yan)（細(xi)菌(jun)突變(bian)(bian)[Ames試(shi)(shi)驗(yan)]、人(ren)淋巴(ba)(ba)細(xi)胞(bao)(bao)染色(se)體(ti)畸變(bian)(bian)）和(he)(he)(he)一(yi)項(xiang)(xiang)大(da)(da)(da)鼠(shu)(shu)體(ti)內(nei)骨髓(sui)微核試(shi)(shi)驗(yan)，舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)未(wei)引起遺(yi)傳(chuan)損害(hai)。盡管未(wei)對舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)的(de)(de)(de)致(zhi)癌(ai)作用(yong)(yong)(yong)進行(xing)(xing)研究，但給(gei)予(yu)rasH2轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)基(ji)因(yin)鼠(shu)(shu)舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)0，10，25，75或(huo)200mg/kg/日，連續28天(tian)或(huo)6個月時，≥25mg/kg的(de)(de)(de)劑(ji)量下觀察到(dao)胃(wei)十(shi)二(er)指(zhi)(zhi)腸癌(ai)，血管肉瘤(liu)發病(bing)(bing)率(lv)增(zeng)(zeng)加(jia)(jia)，和(he)(he)(he)/或(huo)胃(wei)粘膜(mo)增(zeng)(zeng)生(sheng)(sheng)。在(zai)rasH2轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)基(ji)因(yin)小(xiao)鼠(shu)(shu)中(zhong)進行(xing)(xing)每天(tian)8mg/kg的(de)(de)(de)劑(ji)量用(yong)(yong)(yong)藥(yao)后（不低(di)于人(ren)推薦日劑(ji)量[RDD]AUC的(de)(de)(de)0.7倍）未(wei)觀察到(dao)增(zeng)(zeng)生(sheng)(sheng)性改變(bian)(bian)。轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)基(ji)因(yin)小(xiao)鼠(shu)(shu)rasH2中(zhong)使(shi)用(yong)(yong)(yong)舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)1和(he)(he)(he)6個月治(zhi)療后所(suo)觀察到(dao)的(de)(de)(de)致(zhi)癌(ai)作用(yong)(yong)(yong)與人(ren)體(ti)的(de)(de)(de)關系(xi)尚不清楚。類(lei)似(si)地，在(zai)一(yi)項(xiang)(xiang)為期2年的(de)(de)(de)大(da)(da)(da)鼠(shu)(shu)致(zhi)癌(ai)研究中(zhong)，以28天(tian)為周期給(gei)藥(yao)，隨后是7天(tian)的(de)(de)(de)停藥(yao)期，依此重復(fu)，結果在(zai)劑(ji)量低(di)至1mg/kg/日（大(da)(da)(da)約為患者接(jie)受(shou)推薦日劑(ji)量50 mg/日時AUC的(de)(de)(de)0.9倍）時發現(xian)十(shi)二(er)指(zhi)(zhi)腸癌(ai)。3mg/kg/日（大(da)(da)(da)約為患者接(jie)受(shou)推薦日劑(ji)量50 mg/日時AUC的(de)(de)(de)7.8倍）的(de)(de)(de)高劑(ji)量時，發現(xian)十(shi)二(er)指(zhi)(zhi)腸腫瘤(liu)發病(bing)(bing)率(lv)增(zeng)(zeng)加(jia)(jia)，并伴有胃(wei)粘膜(mo)細(xi)胞(bao)(bao)增(zeng)(zeng)生(sheng)(sheng)以及嗜鉻細(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)和(he)(he)(he)腎上腺(xian)增(zeng)(zeng)生(sheng)(sheng)發病(bing)(bing)率(lv)增(zeng)(zeng)加(jia)(jia)。對舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)進行(xing)(xing)了系(xi)列的(de)(de)(de)體(ti)外(wai)遺(yi)傳(chuan)毒(du)性試(shi)(shi)驗(yan)（細(xi)菌(jun)突變(bian)(bian)[艾姆斯氏試(shi)(shi)驗(yan)]、人(ren)淋巴(ba)(ba)細(xi)胞(bao)(bao)染色(se)體(ti)畸變(bian)(bian)）和(he)(he)(he)一(yi)項(xiang)(xiang)大(da)(da)(da)鼠(shu)(shu)體(ti)內(nei)骨髓(sui)微核試(shi)(shi)驗(yan)，舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)未(wei)引起遺(yi)傳(chuan)損害(hai)。

藥代動力學

尚缺乏(fa)中國人群(qun)的藥代動(dong)力(li)學研究數(shu)據(ju)，以下均(jun)為來自國外(wai)的人體藥代動(dong)力(li)學研究數(shu)據(ju)。

已(yi)在135例健康志愿者和266例實(shi)體瘤受試者中評價了(le)舒尼替尼和蘋果酸舒尼替尼的藥代(dai)動力學。

吸收、分布、代謝和排(pai)泄

一般在(zai)口服給藥后6～12小時（Tmax）舒(shu)尼替尼達到最大血漿(jiang)濃度(du)(du)（Cmax）。進食(shi)對舒(shu)尼替尼生(sheng)物利(li)用度(du)(du)無(wu)影(ying)響。與食(shi)物同服或不(bu)同服均可。

體外實驗表明舒尼(ni)替尼(ni)及(ji)其主(zhu)要活性代謝物的人血漿蛋白結(jie)合(he)率分(fen)別為95%和90%，在(zai)100～4000 ng/ml 范(fan)圍(wei)內無濃度依賴。舒尼(ni)替尼(ni)的表觀分(fen)布(bu)容(rong)積 (Vd/F) 為 2230L。在(zai)25～100mg的劑(ji)量范(fan)圍(wei)內, 血漿藥時曲線下面(mian)積（AUC）和最大(da)血漿濃度（Cmax）隨劑(ji)量成比例增加。

舒(shu)尼(ni)替尼(ni)主(zhu)(zhu)要(yao)(yao)由(you)細胞色素P450 CYP3A4代(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)，產生的(de)(de)(de)主(zhu)(zhu)要(yao)(yao)活性(xing)代(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)被CYP3A4進一步代(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)。其主(zhu)(zhu)要(yao)(yao)活性(xing)代(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)占(zhan)總(zong)(zong)暴露量(liang)的(de)(de)(de)23～37%。主(zhu)(zhu)要(yao)(yao)通過糞(fen)便排泄。在(zai)一項[C]標(biao)記的(de)(de)(de)舒(shu)尼(ni)替尼(ni)質量(liang)平衡的(de)(de)(de)人(ren)體試驗中(zhong)，劑量(liang)的(de)(de)(de)61%是通過糞(fen)便排出，而腎臟排泄的(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)和代(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)約占(zhan)劑量(liang)的(de)(de)(de)16%。舒(shu)尼(ni)替尼(ni)和主(zhu)(zhu)要(yao)(yao)活性(xing)代(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)在(zai)血(xue)漿、尿(niao)和糞(fen)便中(zhong)發現(xian)的(de)(de)(de)主(zhu)(zhu)要(yao)(yao)藥(yao)物(wu)相(xiang)關成(cheng)分(fen)，分(fen)別代(dai)(dai)(dai)(dai)表了合并標(biao)本中(zhong)的(de)(de)(de)91.5 %、86.4 %和73.8%的(de)(de)(de)放射活性(xing)。尿(niao)和糞(fen)便中(zhong)能檢測到(dao)次(ci)要(yao)(yao)代(dai)(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)，但在(zai)血(xue)漿中(zhong)一般(ban)未能發現(xian)。總(zong)(zong)口服清(qing)除(chu)率（CL/F）為(wei)34～62升/小時，受(shou)試者間的(de)(de)(de)變異系數為(wei)40%。

健康志(zhi)愿者口服單劑量(liang)舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)后(hou)，舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)和主(zhu)(zhu)要活性(xing)代(dai)(dai)謝物的(de)終末半衰期分別為(wei)40～60小時和80～110小時。每(mei)日(ri)重復給藥后(hou)，舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)蓄積3～4倍(bei)，而其主(zhu)(zhu)要代(dai)(dai)謝物蓄積7～10倍(bei)，在10～14天內舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)和主(zhu)(zhu)要活性(xing)代(dai)(dai)謝物達穩態濃度(du)。第14天血漿舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)和主(zhu)(zhu)要活性(xing)代(dai)(dai)謝物的(de)總濃度(du)為(wei)62.9～101 ng/ml。每(mei)日(ri)重復給藥或按治療方(fang)案重復周期給藥，未(wei)發現舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)和主(zhu)(zhu)要活性(xing)代(dai)(dai)謝物的(de)藥代(dai)(dai)動力學有明顯的(de)變化。

受試(shi)的健康志愿者和(he)實體瘤受試(shi)者的藥代動力(li)學相(xiang)似，包括(kuo)胃腸間(jian)質(zhi)瘤（GIST）和(he)晚期/轉移性(xing)腎細胞癌(ai)（RCC）受試(shi)者。

特殊群體

群(qun)體藥(yao)代(dai)動(dong)力(li)學分析的人口學數據表明年齡、體重、肌酐清(qing)除率、人種、性(xing)別或ECOG體力(li)狀態評分對(dui)舒尼替尼或其活性(xing)代(dai)謝物的藥(yao)代(dai)動(dong)力(li)學沒有(you)臨床相關性(xing)影響。

未進(jin)行舒(shu)尼替尼在(zai)兒童患者中(zhong)的藥代動(dong)力學評價。

肝功能不全

Child-Pugh A級(ji)(ji)或Child-Pugh B級(ji)(ji)肝(gan)(gan)功能損(sun)(sun)(sun)害(hai)(hai)的患(huan)者(zhe)接(jie)受舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)治療無(wu)需調整初(chu)始劑量。舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)及其主(zhu)要代謝產物主(zhu)要由肝(gan)(gan)臟代謝。與肝(gan)(gan)功能正常(chang)的受試(shi)者(zhe)相比(bi)，單劑舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)在(zai)(zai)輕度(du) (Child-Pugh A級(ji)(ji)) 或中(zhong)度(du)(Child-Pugh B級(ji)(ji))肝(gan)(gan)功能損(sun)(sun)(sun)害(hai)(hai)的受試(shi)者(zhe)中(zhong)系統暴露(lu)量是相似的。未在(zai)(zai)重(zhong)度(du)(Child-Pugh C級(ji)(ji))肝(gan)(gan)功能損(sun)(sun)(sun)害(hai)(hai)患(huan)者(zhe)進(jin)行研(yan)究。在(zai)(zai)癌癥患(huan)者(zhe)中(zhong)進(jin)行的臨(lin)床(chuang)研(yan)究排除了ALT或AST >2.5倍(bei)ULN，或因肝(gan)(gan)轉移(yi)ALT或AST >5.0倍(bei)ULN的患(huan)者(zhe)。

腎功能不全

與腎功能正常(CLcr>80 ml/分鐘)的受試者相比，單劑舒尼替尼在重度腎功能損害(CLcr<30 ml/分鐘)的受試者中系統暴露量是相似的。

輕(qing)度(du)、中度(du)及(ji)重度(du)腎功能損害的患(huan)者(zhe)接受舒尼替(ti)尼治療無(wu)需(xu)調(diao)(diao)整(zheng)初(chu)始劑(ji)量(liang)。后續劑(ji)量(liang)調(diao)(diao)整(zheng)應(ying)基于患(huan)者(zhe)安(an)全性及(ji)耐受性見【劑(ji)量(liang)調(diao)(diao)整(zheng)】。血液透析的末期(qi)腎病(bing)患(huan)者(zhe)（ESRD）無(wu)需(xu)調(diao)(diao)整(zheng)初(chu)始劑(ji)量(liang)。舒尼替(ti)尼在血液透析的末期(qi)腎病(bing)患(huan)者(zhe)中暴露量(liang)比(bi)腎功能正常的患(huan)者(zhe)低47%。因(yin)此，后續劑(ji)量(liang)可能需(xu)根據(ju)患(huan)者(zhe)的安(an)全性和耐受性逐步比(bi)初(chu)始劑(ji)量(liang)增加一倍。

種族

PK研究 RTKC－0511－009在新加坡(po)進(jin)(jin)行，受試者為14例(li)(li)亞裔（包括11例(li)(li)中國人(ren)(ren)）和(he)13例(li)(li)西(xi)方(fang)人(ren)(ren)的(de)(de)健康(kang)男性志愿者。舒尼替尼單(dan)獨(du)或(huo)者聯合(he)酮康(kang)唑(zuo)(zuo)給藥后(hou)，亞洲人(ren)(ren)平均的(de)(de)舒尼替尼和(he)其主(zhu)要代(dai)謝產物(wu)(wu)的(de)(de)暴露(Cmax、AUC0?last和(he)AUC0-￥)高(gao)于西(xi)方(fang)人(ren)(ren)，但(dan)是酮康(kang)唑(zuo)(zuo)對(dui)兩(liang)組PK參數的(de)(de)影響程度(du)相(xiang)似，提示亞洲人(ren)(ren)和(he)西(xi)方(fang)人(ren)(ren)代(dai)謝相(xiang)似。藥物(wu)(wu)暴露較高(gao)與體(ti)重(zhong)有(you)關，對(dui)體(ti)重(zhong)標(biao)準(zhun)化(hua)后(hou)的(de)(de)CLPO數值(zhi)(zhi)進(jin)(jin)行比(bi)較的(de)(de)結果表明(ming)，在同一治療(liao)期間，兩(liang)個(ge)種(zhong)族之間平均CLPO數值(zhi)(zhi)沒有(you)顯(xian)著性差異（舒尼替尼單(dan)藥治療(liao)，P=0.091；聯合(he)酮康(kang)唑(zuo)(zuo)治療(liao)P=0.353）。

貯藏

保存(cun)于(yu)25℃；允許范(fan)圍(wei)為15～30℃

包裝

1）瓶裝

包裝規格：14粒/瓶(ping)；28粒/瓶(ping)；30粒/瓶(ping)

2）鋁箔(bo)/PVC/Aclar水(shui)泡眼包(bao)裝

包(bao)裝規格：28粒/盒

有效期

36個月

執行標準

JX20060174

進口藥品注冊證號

(1) 12.5mg: H20130258；H20130275

(2) 25mg: H20130259；H20130276

(3) 37.5mg：H20130260；H20130277

(4) 50mg: H20130261；H20130278

生產企業

Pfizer Italia S.r.l. 意大利

Via del Commercio, Zona Industriale, IT-63100 Marino del Tronto, (Ascoli Piceno), Italy