2005年(nian)2月25日，全球領(ling)先的制藥(yao)(yao)公(gong)司阿斯利康宣布(bu)，抗癌(ai)新藥(yao)(yao)易瑞沙(吉(ji)非替(ti)尼)正(zheng)式(shi)在中國上市，用于(yu)治(zhi)療(liao)既往(wang)接受過(guo)化(hua)學治(zhi)療(liao)的局部晚期或轉(zhuan)移性非小細(xi)胞肺癌。易瑞沙是(shi)癌癥治(zhi)療(liao)領(ling)域(yu)的一個新突破，其作用機(ji)制有別于(yu)傳統的細(xi)胞毒(du)性藥(yao)物，主要是(shi)通過(guo)抑制EGFR自身磷酸化(hua)而阻斷EGFR信號(hao)傳導(dao)通路，抑制腫瘤細胞(bao)增殖(zhi)。

【藥品名稱(cheng)】通用(yong)名：吉非替尼

本(ben)品主(zhu)要成份為吉(ji)非替(ti)尼，其化(hua)學名稱為：N-(3-氯苯(ben)基)-7甲(jia)氧基(ji)-6-(3-嗎啉丙(bing)氧基)喹唑啉-4-胺

分子式：C22H24CLFN4O3

分子量：446.90

【藥理毒性】藥效(xiao)學特性

吉非替尼是(shi)一(yi)種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶(mei)抑(yi)制劑，該酶(mei)通(tong)常表(biao)達于上(shang)皮來源的(de)實(shi)體(ti)瘤(liu)。吉非替尼(ni)廣泛抑(yi)制異種移(yi)植于裸鼠(shu)的(de)人(ren)腫瘤(liu)細胞的(de)生長，抑(yi)制其血管生成。在體(ti)外，可增(zeng)加人(ren)腫瘤(liu)細胞衍生系的(de)凋(diao)亡，并(bing)抑(yi)制血管生成因子的(de)侵入和(he)分(fen)泌。在動物試驗(yan)或體(ti)外研究中(zhong)已證實(shi)，吉非替尼(ni)可提高化療、放療及激素治療的(de)抗腫瘤(liu)活性。

毒理研究

非臨床(休外)研究表明吉(ji)非(fei)替尼具有抑制心(xin)臟動作電位(wei)復(fu)極化過程(cheng)(如QT間期)的(de)可能(neng)性。但由(you)臨床研究(jiu)和上市(shi)后(hou)監(jian)測獲得的(de)安(an)全資料未提示吉非(fei)替尼對心臟(zang)有任何不良作用。

致癌，致畸和生殖毒性

未進行(xing)吉非替尼的致癌研究。在基因突變分析(細(xi)菌(jun)和(he)體(ti)外哺乳(ru)動物細(xi)胞)和裂解試驗(體外哺乳動物(wu)細胞和體內大鼠微核(he)試驗)中，吉非(fei)替尼未顯示基因毒性作用。

在交配前4周至妊(ren)娠7天期(qi)間(jian)給予吉非替(ti)尼(ni)20mg/kg/天(按體表面(mian)積(ji)計為臨床用藥劑量的0.7倍)，可對雌鼠(shu)排卵(luan)產生患得影響，導致(zhi)共黃體量下降。

在(zai)器官(guan)發(fa)和期給予可產生母體毒性(xing)劑(ji)(ji)量的(de)(de)吉非替尼，在(zai)大(da)鼠中(zhong)(zhong)可觀(guan)察(cha)到成骨不(bu)全的(de)(de)發(fa)生率升高，在(zai)家兔中(zhong)(zhong)可觀(guan)察(cha)到胎兒體重下(xia)降。在(zai)大(da)鼠中(zhong)(zhong)未觀(guan)察(cha)到畸形(xing)，僅(jin)在(zai)產生嚴重母體毒性(xing)的(de)(de)劑(ji)(ji)量下(xia)可在(zai)家兔中(zhong)(zhong)觀(guan)察(cha)到畸形(xing)。

當(dang)給予哺乳(ru)大鼠中(zhong)服5mg/kg吉非替尼(按體(ti)表面積計為臨床用藥劑量 0.2倍)，吉非替尼及某些(xie)代(dai)謝產物廣泛分泌入乳汁。

在大鼠妊娠及(ji)分娩(mian)期間給(gei)予吉非替尼(ni)20mg/kg/天(按體表面積(ji)計為臨床用藥劑量的0.7倍(bei))劑(ji)量，可減少(shao)幼(you)鼠的存活(huo)率(lv)。

臨床(chuang)研究

兩項(xiang)大(da)型的II期(qi)臨床研(yan)究評估(gu)了本(ben)品(pin)單藥(yao)治(zhi)療局部晚期(qi)或轉移性非小(xiao)細(xi)胞(bao)肺癌(NSCLC)的(de)有(you)效性和安全性。患者的(de)WHO體力狀況評分為0-2，并且必須為(wei)既往化療失敗(bai)者：

IDEAL1(研究0016)，既往接(jie)受了1或2個(ge)化療(liao)方案，并且(qie)至少有一個(ge)包括鉑(bo)類治療(liao)(中位年齡為59.6歲[28-85歲] ;n=209)。

IDEAL2(研(yan)究0039)，既往接受了2個(ge)或以(yi)上化療方案，該化療方案包括同時(shi)或先后(hou)接受了(le)鉑類(lei)和(he)多西紫杉醇的治療(中位年齡為(wei)61歲[30-84歲];n=216)。

兩個研究設計相似，均為雙(shuang)盲、平(ping)行組、多中心，評(ping)估了兩個吉非(fei)替尼口服劑(ji)量：250 mg/天和500 mg/天。患者被隨機分配在這兩個劑量(liang)組。在IDEAL1中主要(yao)研究終(zhong)點為腫瘤客觀緩解率(lv)，次(ci)要(yao)研究終(zhong)點為疾(ji)病相關(guan)癥狀(zhuang)改善 ;在IDEAL2中主要研究終點為腫瘤客觀緩解率(lv)(lv)以(yi)及疾病(bing)相關(guan)癥狀改(gai)善率(lv)(lv)(每周(zhou)以LCS進(jin)行測定)。

療效結果(guo)

對于IDEAL1和(he)IDEAL2療效(xiao)結果的總結見(jian)下表(biao)。不考慮WHO體力狀況(kuang)評分(0,1或2)和既往(wang)接(jie)受的化療次數，兩個　研(yan)究中得到的腫瘤(liu)(liu)客觀緩(huan)解率以及疾病相關(guan)癥狀改善率結果相似。大多(duo)數患者腫瘤(liu)(liu)客觀緩(huan)解發生于(yu)治療的第(di)1個月，少部分患者的客觀緩(huan)解(jie)可遲至(zhi)治療的第四個月發生。

a 在IDEAL1試驗中，無論是(shi)250 mg還是500 mg，日(ri)本(ben)(ben)患者(zhe)的客觀緩(huan)解(jie)率(lv)要比非日(ri)本(ben)(ben)患者(zhe)的高(250 mg為27.5%：9.6%，500 mg為27.5%：11.1%)，未調(diao)整的比值(zhi)比(兩組(zu)合并)為3.27，p=0.002。在多變量分析(xi)時(shi)，調整了性別(bie)，組織學(xue)和身體狀(zhuang)況后，這一差異不再有統計學(xue)意義(調整后的比值比為2.13，p=0.068)。

b 基(ji)于癥狀改(gai)善可評(ping)估人群(qun)(250 mg，n=67;500 mg，n=73)。

+ 數據截止時仍在繼(ji)續。

FACT-L肺癌患者生活質(zhi)量測定量表。

NC未計算(suan)。

PFS無進展生(sheng)存。

安全性 ：本品的安全性情況在(zai)兩項研究中是相似的，不良事件的發生率和嚴重(zhong)程度呈劑(ji)量相關性(見"不良(liang)反應")。

結　論 ：臨(lin)床(chuang)研究(jiu)資(zi)料證明局部晚期或轉移性非(fei)小細(xi)胞肺(fei)癌患者以本品進行(xing)治療可達(da)到持(chi)續的客觀(guan)緩解(jie)。在中(zhong)國(guo)進行(xing)的臨(lin)床(chuang)研究(jiu)

在中國的5個臨床研究：基地(di)中進(jin)行(xing)了臨床研究，以評估吉非替尼片250mg/日在既往接受過化(hua)學治療的非小細(xi)胞肺癌患(huan)者中(zhong)的客觀緩解率(lv)。

共有159名受試者(zhe)至少(shao)服用(yong)了一次吉非替(ti)尼片250 mg，受試者(zhe)的人口學和(he)疾(ji)病(bing)特征情況如下：

男性91人(57.2)，女(nv)性68人(ren)(42.8) ;

年齡均(jun)數(標準差)為56.5歲(11.3)，中(zhong)位數為57歲(sui)，范圍(最(zui)小值，最(zui)大值)在(zai)31.0-84.0歲。

年齡組情況 ：18-60歲(sui)組有91人(57.2%)，60-70歲組(zu)有46人(ren)(28.9%)，70歲以上組有22人(13.8%)。

吸煙狀況 ：不吸(xi)煙(yan)者有90人(ren)(56.6%)，曾吸煙者有37人(ren)(23.3%)，偶爾吸煙者有3人(1.9%)，經常吸煙者(zhe)有(you)29人(ren)(18.2%)。

組(zu)織學分型(xing) ：鱗癌有29人(18.2%)，腺(xian)癌(ai)有(you)105人(66%)，未分化(hua)癌有(you)5人(3.1%)，大細胞癌有1人(0.6%)，腺鱗癌有7人(4.4，細(xi)支(zhi)氣管肺泡癌(BAC)有12人(ren)(7.5%)。

入選時非小細胞(bao)肺(fei)癌狀態 ：局(ju)部晚期(qi)MO有26人(ren)(16.4%)，轉移性(xing)M1有133人(83.6%)。

WHO體力(li)狀況 ：0分有23人(14.5%)，1分有101人(ren)(63.5%)，2分有34人(21.4%)，3分(fen)有1人(0.6%)。

其中在入選前曾接受(shou)過1個化(hua)療(liao)方案治(zhi)療(liao)的受試者有(you)75名(47.2%)，2個及(ji)3個以上(含3個)化療方(fang)案治(zhi)療的受試者(zhe)分別為50名(ming)(31.4%)和34名(21.4%)。對于159名受試者(zhe)(意向性治療人群集)進行了有效性分(fen)析。

以下為療效總結(jie) ：

客觀緩解率為27.0%，

95%可(ke)信區(qu)間為(wei)20.3-34.7%，

中位PFS為97天，

95%可信區間為67-120天，

中位(wei)生存期為11.1月(生(sheng)存期(qi)數(shu)據(ju)截止至2004年11月22日)

在不(bu)同治療亞組中客觀緩解率顯(xian)示有一定的(de)差(cha)異性(xing)(根據入組(zu)時基線特征進行(xing)分組(zu)，受試者的(de)(de)客觀(guan)緩解(jie)率情況如下表，類似的(de)(de)差異性同樣見于(yu)其他國際(ji)臨(lin)床研究。盡管在(zai)某些(xie)亞組(zu)的(de)(de)受試者數不(bu)夠多，但吉非替(ti)尼對這些(xie)受試者的(de)(de)效果(guo)和預期的(de)(de)相一致(zhi)。

安全(quan)性

吉非替尼的總體(ti)耐受性良好。大部分不良事件為輕(qing)度，無需(xu)處(chu)理。超過10%的(de)受試者報告的(de)不良事(shi)件為皮疹(44.0%)、皮膚(fu)瘙癢(15.7%)和腹瀉(11.3%)。所出現的不良事件嚴重程度(du)及發生頻率與在其他臨床研究中(zhong)觀察到的相一致。

【藥代動力學】 靜脈給(gei)藥后，吉非替尼迅速清(qing)除(chu)，分布(bu)廣泛，平均清(qing)除(chu)半衰期為48小時。癌(ai)癥患者口(kou)服(fu)給(gei)藥后，吸收較慢，平(ping)均終末半衰(shuai)期(qi)為41小時。吉(ji)非替(ti)尼每天給(gei)藥1次(ci)出現2-8倍蓄積，經7-10劑給(gei)藥后(hou)達到(dao)穩(wen)(wen)態。達到(dao)穩(wen)(wen)態后(hou)，24小時(shi)間隔用藥，血漿藥物(wu)濃度最高和最低值之比一(yi)般(ban)維持在2-3倍范圍之間。

吸收 ：本品口服給(gei)藥(yao)后，吉非替尼的血漿峰濃度出現在給(gei)藥(yao)后的3-7小時(shi)。癌癥(zheng)患者的平均絕對生物利用(yong)度(du)為59%。進食對吉非替(ti)尼吸收的影響不明(ming)顯。

分布 ：在穩態時(shi)吉非替尼的平(ping)均分布(bu)容積為1400 L，表明其在組(zu)織內(nei)分布廣泛。血漿蛋白結合率約為90%。吉非替(ti)尼(ni)與血清白(bai)蛋白(bai)及α1-酸(suan)性糖蛋白結合。

代謝 ：體外研究(jiu)數據(ju)表明(ming)參(can)與(yu)吉非(fei)替尼氧化代謝(xie)的(de)P450同工酶(mei)主(zhu)要是CYP 3A4。

體外(wai)研(yan)究顯示吉非替(ti)尼可有限地抑(yi)制CYP 2D6(見"藥(yao)物相互作用(yong)")。

吉非(fei)替尼的代謝中三個生物轉化(hua)的位點已被確定(ding) ：N-丙(bing)基(ji)(ji)(ji)嗎啉(lin)(lin)基(ji)(ji)(ji)團的代(dai)謝，喹唑(zuo)啉(lin)(lin)上甲(jia)氧(yang)取代(dai)基(ji)(ji)(ji)的脫甲(jia)基(ji)(ji)(ji)作(zuo)用(yong)及鹵化(hua)苯基(ji)(ji)(ji)基(ji)(ji)(ji)團類的氧(yang)化(hua)脫氟作(zuo)用(yong)。

在人血(xue)漿中鑒別到的主要(yao)代謝物是O-去甲基吉非替尼。它對EGFR刺激細胞生長的抑制(zhi)作(zuo)用比吉(ji)非替尼弱14倍(bei)，因此對吉非　替尼的臨床活性(xing)不太可能有顯著作用(yong)。

消除： 吉非替尼總的血漿(jiang)清除(chu)率約為500 mL/分。主要通過糞(fen)便排泄，少于4%通過(guo)腎臟(zang)以原型和代謝(xie)物的(de)形式清除。

特(te)殊人群 ：人群動力學

 在以人群為(wei)基礎的(de)數據(ju)分(fen)析中(zhong)，未發(fa)現預期的(de)穩(wen)態血藥谷(gu)濃度與患者年齡、體重(zhong)、性別、種族、或(huo)肌(ji)酐清除(chu)率之(zhi)間有任(ren)　何關系。

肝(gan)功(gong)能損害：在一(yi)項有(you)31名(ming)實體(ti)瘤患(huan)者(他們中(zhong)肝(gan)功能為正常的有14名，中(zhong)度肝功能(neng)損害的有13名，由于肝轉移出現重度肝功能損害的有(you)4名(ming))參加的(de)臨床研究(jiu)中(zhong)對吉非替尼進行了藥代動力學(xue)評價。研究(jiu)表明，日服250 mg本品28天后，達(da)到穩(wen)態的時間，總血漿清除率及穩(wen)態值(zhi)(Cmaxss，AUC24SS)在肝(gan)功能正(zheng)常組和(he)中(zhong)度肝(gan)功能損害(hai)組之間是相似的。4名由于肝轉移出現重度肝功(gong)能損(sun)害的(de)患者(zhe)其穩態值與肝功(gong)能正(zheng)常組(zu)也相似。未在(zai)由肝硬化(hua)或肝炎引起(qi)肝功(gong)能損(sun)害的(de)患者(zhe)中進行(xing)本(ben)品(pin)的(de)研究。

【適　應(ying)癥】本品適用(yong)于治(zhi)療既往接受過化學治(zhi)療的局(ju)部晚期或(huo)轉(zhuan)移性(xing)非小細胞肺癌(NSCLC)。既(ji)往(wang)化學治(zhi)療(liao)主要是(shi)指鉑劑和多西紫杉(shan)醇(chun)治(zhi)療(liao)。

對(dui)于(yu)化學(xue)治療(liao)失敗(bai)的(de)局部(bu)晚(wan)期或(huo)轉移(yi)性(xing)非小(xiao)細胞肺(fei)癌患(huan)者的(de)療(liao)效，是基(ji)于(yu)客觀反應率指標(biao)而(er)確立的(de)，尚無(wu)對(dui)照(zhao)性(xing)的(de)研究顯示(shi)改善(shan)疾病相關癥狀和延(yan)長生存(cun)期方面的(de)臨床受益。本品(pin)用于(yu)非小(xiao)細胞肺(fei)癌二(er)線治療(liao)的(de)現有(you)數(shu)據僅(jin)基(ji)于(yu)非對(dui)照(zhao)的(de)臨床研究，尚待(dai)設計良好的(de)對(dui)照(zhao)的(de)臨床試(shi)驗進一步證(zheng)實。

對于非小細胞肺癌的一線治(zhi)療(liao)，兩個大(da)型的隨機(ji)對照臨(lin)床試驗(yan)結果表明(ming) ：基于鉑劑的二聯化療(liao)方案合用本品治療(liao)后未(wei)顯示任(ren)何受益，因此，吉非替(ti)尼不適用于此種(zhong)治療(liao)。

【用法用量(liang)：本(ben)品的成人推薦劑量(liang)為250 mg(1片(pian))，1日1次，口服，空腹或與食(shi)物(wu)同服。

如果有吞咽困難，可將片(pian)劑分(fen)散于半杯(bei)飲用水(shui)中(非碳酸(suan)飲(yin)料)，不(bu)得使用其他液體(ti)。將片劑丟(diu)入(ru)水中，無需壓碎(sui)，攪拌至完(wan)全分散(約需10分(fen)鐘)，即刻(ke)飲下藥液(ye)。以半(ban)杯水沖洗杯子，飲下。也可通過鼻(bi)-胃管給予該藥液。

無需因下述情況(kuang)不(bu)同(tong)調(diao)整給(gei)藥劑量 ：年齡、體重、性別、種族，腎功(gong)能，因(yin)肝轉移而引起的中至重度肝功(gong)能損(sun)害(hai)。

劑量(liang)調整(zheng) ：當(dang)患者出現不(bu)能耐受的腹瀉或皮膚(fu)不(bu)良反應時，可通過(guo)短(duan)期(qi)暫停治療(最多14天)解決，隨(sui)后恢復每天(tian)250 mg的劑量。

【兒童中使(shi)用】目前(qian)尚無本(ben)品(pin)用于兒童或青春(chun)患者安全與療效(xiao)的(de)資料，故不(bu)推薦(jian)使(shi)用。

【不(bu)良反應】最(zui)常見(jian)(發生(sheng)率20%以上)的藥物不良(liang)反(fan)應為腹瀉、皮(pi)疹、瘙(sao)癢、皮(pi)膚干燥和痤瘡，一般(ban)見于服藥后的第1個月內，通常是可(ke)逆性的。大(da)約8%的患者(zhe)出現嚴(yan)重的藥物不良(liang)反應(CTC標準(zhun)3或4級)。因(yin)不良反應停止治療的患(huan)者僅有(you)1%

各身(shen)體系統發(fa)生(sheng)(sheng)的不良事件按發(fa)生(sheng)(sheng)頻率以降(jiang)序排列(lie)(多見 ：≥ (greater than or equal to) 10% ;常見(jian) ：≥ (greaterthan or equal to) 1%且<10% ;少見 ：≥ (greater than or equal to) 0.1%且<1%;罕見 ：≥ (greater than or equalto) 0.01%且<0.1% ;極(ji)罕(han)見(jian) ：<0.01%)。

可出現(xian)的不(bu)良事件(jian)總結如下(xia) ：

消化系統 ：多(duo)見腹瀉，主要為輕度(CTC1級(ji))，少(shao)有(you)中度(CTC2級)，個(ge)別報道嚴重(zhong)伴脫(tuo)水的腹瀉(CTC3級)。

常見惡心，主要(yao)為輕度(CTC1文章轉載自：

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