2012 年 4 月 27 日報(bao)道——美國(guo)食(shi)品藥(yao)品監督(du)管理局(ju)（FDA）批準將帕(pa)(pa)唑帕(pa)(pa)尼（商品名 Votrient）用于已接受過化療的(de)進展(zhan)(zhan)期(qi)(qi)軟組織肉(rou)瘤患者(zhe)的(de)治療。帕(pa)(pa)唑帕(pa)(pa)尼已經上市并用于進展(zhan)(zhan)期(qi)(qi)腎(shen)細胞癌的(de)治療。當 2009 年被批準后，它成為了第 6 種針對(dui)這一適應癥的(de)藥(yao)物。

在上月召開的 FDA 腫瘤藥物咨詢委員會上以 11 票贊成 2 票反對通過了將其用于進展期軟組織肉瘤的治療。盡管為了通過此次批準，III 期臨床試驗選取了 20 多種肉瘤亞型，但其中并不包括胃腸道間質瘤和脂肪肉瘤。因為帕唑帕尼對于這兩種腫瘤的有效性沒有被證明，所以并不在被批準的適應癥之列。

“軟組織肉瘤是一大類腫瘤，這次對于帕唑帕尼的批準是近十年來第一次將一種藥物批準用于一大類腫瘤，”FDA 藥品評估和研究中心的血液學和腫瘤學產品辦公室主任理查德·帕多醫學博士在一份聲明中說，“抗肉瘤藥物的研發是極具挑戰性的，因為這類腫瘤的亞型很多而病人數量卻很少。”

帕唑帕尼是特異性靶向血管生成和腫瘤細胞增殖相關受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑。它能抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR-1、2 和 3）、血小板源性生長因子受體（PDGFR-α和β）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR1 和 3）、干細胞因子受體（c-Kit）、白細胞介素 2 誘導的 T 細胞激酶（Itk）、白細胞特異蛋白酪氨酸激酶（Lck）和跨膜糖蛋白受體酪氨酸激酶（c-Fms）。

關鍵的臨床試驗

帕唑帕尼的安全性和有效性是在同一個叫做 PALETTE 的 III 期臨床試驗中被證明的。該試驗入組了 369 名之前接受過治療的進展期軟組織肉瘤患者。該研究的主要結局指標是無進展生存期。帕唑帕尼的結局指標被證明優于安慰劑，且差異具有統計學顯著性和臨床意義。安慰劑組無進展生存期中位數是 1.6 個月，而帕唑帕尼組則為 4.6 個月，相對危險比（HR）0.35（95% 置信區間：0.26 至 0.48；P < .001）

盡管總存活率看起來帕唑帕尼要優于安慰劑（12.6 個月比 10.7 個月），但這個結果并不具有統計學顯著性（HR 0.87; P = .256）。帕唑帕尼最常見的不良反應是疲勞、腹瀉、惡心和嘔吐、體重減輕、高血壓、食欲不振、頭痛、味覺失真、氣短和膚色改變。


黑框警告

關于帕唑帕尼的黑框警告提示它具有嚴重及致死性肝毒性的潛在風險，這是在臨床試驗中觀察到的。商品標簽上說患者用藥時需要監測肝功能，如果肝功能出現下降需要立即中斷治療。最近一項薈萃分析發現帕唑帕尼和另外 2 種血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑與致死性不良事件相關，其在臨床試驗中的致死率是安慰劑組的近 2 倍。服用這些藥的患者致死性不良事件的粗發生率為 1.5%；而在安慰劑或對照組，這個數字是 0.7%（相對危險度 2.23；P = .023）在薈萃分析中造成死亡的最常見原因是出血，其后是心肌缺血、肝功能異常或衰竭、敗血癥、充血性心力衰竭、缺血性卒中、肺栓塞、脫水和猝死。