易瑞沙（吉非替尼片），適應癥為本品適用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。本品對于既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的療效，是基于大規模安慰劑對照臨床試驗預設亞洲亞組的生存優勢（注：該試驗總體人群中未顯示改善疾病相關癥狀和延長生存期）及中國非對照臨床試驗的生存數據而確立的。兩個大型的隨機對照臨床試驗結果表明：吉非替尼聯合含鉑化療方案一線治療局部晚期或轉移性NSCLC未顯示出臨床獲益，所以不推薦此類聯合方案。
目錄
1成份
2性狀
3適應癥
4規格
5用法用量
6不良反應
7禁忌
8注意事項
9孕婦及哺乳期婦女用藥
10兒童用藥
11老年用藥
12藥物相互作用
13藥物過量
14臨床試驗
15藥理毒理
16藥代動力學
17貯藏
18包裝
19有效期
20執行標準
21批準文號
22生產企業
23包裝企業
24修訂日期
成份
化學名稱：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉(lin)丙氧基)喹(kui)唑啉(lin)-4-胺

化學結構式：

分子式：C22H24ClFN4O3

分子量：446.90
性狀
褐色(se)，圓(yuan)形(xing)，薄膜衣(yi)片；一面(mian)印有“IRESSA 250”。

適應癥
本品適(shi)用于治療(liao)既往接受過化學(xue)治療(liao)的(de)局(ju)部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。既往化學(xue)治療(liao)主要(yao)是指(zhi)鉑劑(ji)和多西(xi)紫杉醇(chun)治療(liao)。

本品對于(yu)(yu)既往接(jie)受過化學治(zhi)療(liao)的(de)局(ju)部(bu)晚期(qi)或轉移性非小細(xi)胞肺癌患者的(de)療(liao)效，是基于(yu)(yu)大(da)規模(mo)安慰劑對照臨床試(shi)驗(yan)預設亞洲亞組的(de)生(sheng)(sheng)存(cun)優勢（注：該試(shi)驗(yan)總體人群中未顯示改善疾病相關癥(zheng)狀和延長(chang)生(sheng)(sheng)存(cun)期(qi)）及中國非對照臨床試(shi)驗(yan)的(de)生(sheng)(sheng)存(cun)數據而確立的(de)。

兩個大型的隨機對照臨床(chuang)試驗結果表明：吉(ji)非替尼聯合含鉑(bo)化(hua)療(liao)方案一線治療(liao)局部晚期或轉移性NSCLC未顯示出臨床(chuang)獲益，所以(yi)不推薦(jian)此類(lei)聯合方案。

規格
0.25 g。

用法用量
本品(pin)的推薦劑量為(wei)250mg(1片)，一日1次，口服(fu)(fu)，空(kong)腹或與食物同服(fu)(fu)。

如果有吞(tun)咽(yan)困(kun)難，可將(jiang)片劑分散于半(ban)杯飲(yin)用(yong)水中（非碳酸飲(yin)料）。不得使用(yong)其他液(ye)體(ti)。將(jiang)片劑丟入(ru)水中，無(wu)需(xu)壓(ya)碎，攪(jiao)拌至完全(quan)分散（約需(xu)10分鐘），即刻飲(yin)下藥(yao)液(ye)。以半(ban)杯水沖洗杯子(zi)，飲(yin)下。也可通過鼻-胃管給予該藥(yao)液(ye)。

無(wu)需因(yin)下述情況不同調(diao)整給(gei)藥劑量：年齡、體重(zhong)、性別、種族(zu)、腎功能、因(yin)肝轉移而(er)引起的中至(zhi)重(zhong)度(du)肝功能損害。

劑量調整：當患者(zhe)出現不能耐受的腹瀉(xie)或皮膚不良(liang)反(fan)應(ying)(ying)時，可通過短(duan)期(qi)暫停治(zhi)療(最多14天)解決，隨后(hou)恢復(fu)每(mei)天250mg的劑量 (見不良(liang)反(fan)應(ying)(ying))。

兒童中使用

目(mu)前尚無本品用于兒童或青少(shao)年患者安全性與療(liao)效(xiao)的資(zi)料，故不推薦(jian)使(shi)用。

不良反應
最常(chang)見(jian)(發生(sheng)率20%以上)的藥物(wu)不良反(fan)應( ADRs )為腹瀉和皮(pi)膚(fu)反(fan)應（包括皮(pi)疹(zhen)、痤瘡、皮(pi)膚(fu)干燥和瘙癢），一般見(jian)于服(fu)藥后的第一個(ge)月內，通(tong)常(chang)是可(ke)逆(ni)性的。大約8%的患者出現嚴重的藥物(wu)不良反(fan)應(CTC標準(zhun)3或(huo)4級)。因(yin)ADR停止治療的患者有約3%。

各身體系統發(fa)生的不良事件(jian)按發(fa)生頻率(lv)以降序(xu)排列(lie)（多見(jian)：]10％；常見(jian)：]1%且[10%；少見(jian)：]0.1%且[1%；罕見(jian)：]0.01%且[0.1%；極罕見(jian)：[0.01%）

可出現的不良事件總結如下：

# 基于在(zai)全球進行的(de)臨(lin)床研究，擴(kuo)大(da)用(yong)藥(yao)/同情用(yong)藥(yao)以(yi)及上市(shi)后使用(yong)中的(de)數(shu)據，在(zai)日本以(yi)外的(de)地區間(jian)質性肺病總的(de)估計報告(gao)率約(yue)為0.3%，在(zai)日本約(yue)為3%。

一(yi)項雙盲的(de)III期臨床研究中(zhong)，比較本品(pin)加(jia)最佳支持(chi)治(zhi)(zhi)(zhi)療（BSC）與安慰劑加(jia)BSC用于(yu)在(zai)既往(wang)接受過一(yi)個(ge)或兩個(ge)化療方案(an)，且對(dui)最近(jin)的(de)治(zhi)(zhi)(zhi)療無效或不(bu)耐受的(de)局(ju)部晚期NSCLC患者(zhe)，間(jian)質性(xing)肺病(bing)(bing)(bing)型(xing)(xing)事(shi)件的(de)發生(sheng)率(lv)(lv)在(zai)總體人群中(zhong)相(xiang)似，兩治(zhi)(zhi)(zhi)療組均為(wei)(wei)約(yue)1％。絕大多數報(bao)道的(de)間(jian)質性(xing)肺病(bing)(bing)(bing)型(xing)(xing)事(shi)件均來自(zi)東方人群，接受本品(pin)或安慰劑治(zhi)(zhi)(zhi)療的(de)東方人群患者(zhe)中(zhong)，間(jian)質性(xing)肺病(bing)(bing)(bing)的(de)發生(sheng)率(lv)(lv)相(xiang)似，分別為(wei)(wei)約(yue)3％和(he)4％。一(yi)例間(jian)質性(xing)肺病(bing)(bing)(bing)型(xing)(xing)事(shi)件導(dao)致死亡，為(wei)(wei)接受安慰劑治(zhi)(zhi)(zhi)療的(de)患者(zhe)。

在日本(ben)的(de)上市后(hou)藥物(wu)監測研究中（3350名(ming)患者），報道(dao)的(de)接受本(ben)品治療的(de)患者間質性(xing)肺病型事件的(de)發生率為5.8％。

禁忌
已知對該活(huo)性物(wu)質(zhi)或該產(chan)品(pin)任一賦形劑有(you)嚴重過敏反應者。

注意事項
觀察到接(jie)受本品(pin)治療(liao)的(de)(de)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)發生間質(zhi)性(xing)肺(fei)(fei)(fei)病(bing)，可急性(xing)發作。患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)通常出現急性(xing)的(de)(de)呼(hu)(hu)吸困難，伴有(you)(you)咳嗽，低(di)熱，呼(hu)(hu)吸道(dao)不適和動脈血氧不飽和。短期內該(gai)癥(zheng)狀可發展(zhan)得很嚴重，并有(you)(you)死亡病(bing)例的(de)(de)報告。放射學檢查常顯(xian)示肺(fei)(fei)(fei)浸潤或間質(zhi)有(you)(you)毛玻璃樣陰影。已(yi)觀察到在出現該(gai)狀況的(de)(de)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)中(zhong)，伴有(you)(you)原(yuan)發性(xing)肺(fei)(fei)(fei)纖維化(hua)/間質(zhi)性(xing)肺(fei)(fei)(fei)炎(yan)/塵肺(fei)(fei)(fei)/放射性(xing)肺(fei)(fei)(fei)炎(yan)/藥(yao)物誘導性(xing)肺(fei)(fei)(fei)炎(yan)的(de)(de)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)死亡率(lv)較高(gao)。

處方(fang)醫生應密切監測間質(zhi)性(xing)肺病發生的跡象(xiang)，如(ru)果患者呼吸道(dao)癥狀(zhuang)加重，應中斷本品治療(liao)，立即進行檢查。當證實有間質(zhi)性(xing)肺病時，應停止使用本品，并對患者進行相應的治療(liao)。

已觀察到肝轉氨(an)酶升(sheng)高(gao)(見不良反應(ying))，罕有表現為肝炎。因(yin)此(ci)，建議定期檢查肝功能。肝轉氨(an)酶輕(qing)中(zhong)度(du)升(sheng)高(gao)的患者應(ying)慎用本品(pin)。如果肝轉氨(an)酶升(sheng)高(gao)加重，應(ying)考慮停藥。

已(yi)報道在服用(yong)華法(fa)林的一(yi)些患(huan)者中出現INR (International Normalised Ratio， 國(guo)際標(biao)準化比(bi)率)升高及/或出血(xue)事件(見(jian)不良反應)。服用(yong)華法(fa)林的患(huan)者應定期監測凝血(xue)酶原時間或INR的改變。

應告誡患者當以(yi)下情(qing)況(kuang)加(jia)重時即刻就醫：

·任何眼部癥狀

·嚴重(zhong)或(huo)持續的(de)腹(fu)瀉，惡心，嘔吐或(huo)厭食

這些癥狀應(ying)按臨床需要進行處理(見(jian)不良(liang)反(fan)應(ying))。

隨機對(dui)照試驗證明，在(zai)晚期非(fei)小(xiao)細胞肺癌患(huan)者中將本品和以鉑(bo)類為基礎的(de)標(biao)準兩藥聯合化(hua)療方案(an)合用，不(bu)會有額外的(de)益處。因(yin)此，本品應單用于既往接受過細胞毒性化(hua)療的(de)非(fei)小(xiao)細胞肺癌患(huan)者。

在(zai)一項(xiang)(xiang)對兒(er)科患(huan)(huan)(huan)者(zhe)進行本(ben)品和放療(liao)(liao)治(zhi)療(liao)(liao)的I/II期臨床(chuang)研究中(zhong)(zhong)，45名入(ru)選患(huan)(huan)(huan)者(zhe)（這些(xie)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)為新診斷(duan)出(chu)腦干神(shen)(shen)經膠質(zhi)瘤或(huo)未完全切除的幕上惡性(xing)神(shen)(shen)經膠質(zhi)瘤）中(zhong)(zhong)，發(fa)生4例(li)（1例(li)死亡(wang)）中(zhong)(zhong)樞神(shen)(shen)經系(xi)(xi)統(tong)出(chu)血(xue) 。在(zai)一項(xiang)(xiang)單用(yong)本(ben)品治(zhi)療(liao)(liao)的臨床(chuang)研究中(zhong)(zhong)，一位患(huan)(huan)(huan)有室管膜(mo)瘤的兒(er)童(tong)也出(chu)現了中(zhong)(zhong)樞神(shen)(shen)經系(xi)(xi)統(tong)出(chu)血(xue)。接受本(ben)品治(zhi)療(liao)(liao)的成年NSCLC患(huan)(huan)(huan)者(zhe)腦出(chu)血(xue)風險(xian)不太可能增(zeng)高(gao)。

對駕(jia)駛及操縱(zong)機器能力的影響(xiang)

在(zai)本品治療期間(jian)，可出現(xian)乏力的癥(zheng)狀，出現(xian)這(zhe)些癥(zheng)狀的患(huan)者在(zai)駕駛(shi)或(huo)操縱(zong)機器時應給(gei)予提(ti)醒。

孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠期使用

目前尚無本品用于妊(ren)娠(shen)期女(nv)性(xing)的資(zi)料。在(zai)(zai)器(qi)官發(fa)生(sheng)(sheng)期給予可(ke)(ke)產(chan)生(sheng)(sheng)母體毒性(xing)劑量的吉非替尼，在(zai)(zai)大(da)鼠中(zhong)(zhong)可(ke)(ke)觀(guan)(guan)察到(dao)成(cheng)骨不全的發(fa)生(sheng)(sheng)率(lv)升高，在(zai)(zai)家兔中(zhong)(zhong)可(ke)(ke)觀(guan)(guan)察到(dao)胎兒(er)體重下(xia)降。在(zai)(zai)大(da)鼠中(zhong)(zhong)未(wei)觀(guan)(guan)察到(dao)畸型，僅在(zai)(zai)產(chan)生(sheng)(sheng)嚴重母體毒性(xing)的劑量下(xia)可(ke)(ke)在(zai)(zai)家兔中(zhong)(zhong)觀(guan)(guan)察到(dao)畸型。在(zai)(zai)接受本品治療(liao)期間，要勸(quan)告(gao)育齡女(nv)性(xing)避免妊(ren)娠(shen)。

哺乳期使用

在接(jie)受(shou)本(ben)品(pin)治(zhi)療期間，應(ying)建議哺乳(ru)(ru)母(mu)親停止(zhi)母(mu)乳(ru)(ru)喂養。

目前尚無本品用于哺乳(ru)期女(nv)性的(de)資(zi)料。尚不知吉(ji)非替(ti)尼或其代謝(xie)產(chan)物是否(fou)會分泌入人乳(ru)，但當給予哺乳(ru)大(da)鼠口服(fu)5mg/kg吉(ji)非替(ti)尼（按(an)體表面積計為臨床用藥劑量的(de)0.2倍(bei)），吉(ji)非替(ti)尼及(ji)某些代謝(xie)產(chan)物廣泛分泌入乳(ru)汁。

在大鼠(shu)妊娠(shen)及分娩期間給于吉非(fei)替尼20mg/kg/天（按體表面(mian)積(ji)計為臨床(chuang)用藥劑(ji)量(liang)(liang)的(de)0.7倍）的(de)劑(ji)量(liang)(liang)，可減(jian)少幼鼠(shu)的(de)存(cun)活率。

兒童用藥
目前(qian)尚無本品用(yong)于(yu)兒童或青(qing)少(shao)年患者(zhe)安全性與療效的資(zi)料，故不推薦使用(yong)。

老年用藥
見用法用量。

藥物相互作用
對人肝微粒體進行的(de)體外試驗證實，吉(ji)非(fei)替(ti)尼(ni)主要通(tong)過(guo)肝細胞(bao)色(se)素P-450系(xi)統的(de)CYP3A4代謝。所以吉(ji)非(fei)替(ti)尼(ni)可能會與誘(you)導(dao)，抑制或為同一肝酶代謝的(de)藥(yao)物發生相(xiang)互作(zuo)用。動物研究表明吉(ji)非(fei)替(ti)尼(ni)很少有(you)酶誘(you)導(dao)作(zuo)用，體外研究顯示吉(ji)非(fei)替(ti)尼(ni)可有(you)限地抑制CYP2D6。

以下列出(chu)了與吉(ji)非替(ti)尼(ni)產生或可能(neng)產生有臨床意義的藥物(wu)相互作(zuo)用的藥物(wu)或藥物(wu)類別：

影(ying)響吉(ji)非替尼(ni)的藥物

已證明的相互作用

抑(yi)制CYP3A4的(de)藥物

在健康志愿者中將吉非(fei)替尼(ni)與(yu)(yu)伊(yi)曲康唑(zuo)（一種CYP3A4抑制劑）合用(yong)，吉非(fei)替尼(ni)的平均AUC升高(gao)80%。由于(yu)藥物不良反應(ying)與(yu)(yu)劑量(liang)及(ji)暴露量(liang)相關，該升高(gao)可能有臨床意(yi)義。雖然未進行與(yu)(yu)其(qi)他CYP3A4抑制劑相互作用(yong)的研(yan)究，但(dan)這一類藥物如(ru)酮(tong)康唑(zuo)，克霉(mei)唑(zuo)，Ritonovir同(tong)樣可能抑制吉非(fei)替尼(ni)的代(dai)謝(xie)。

升高胃pH值的(de)藥物

在健(jian)康志(zhi)愿者中進行臨床研究，表(biao)明與能明顯持(chi)續(xu)升高(gao)胃pH至≥5的(de)藥物合用，可(ke)使吉非(fei)替尼的(de)平均AUC降低47%，這可(ke)能降低吉非(fei)替尼療(liao)效。

利福平

在(zai)健康志愿者(zhe)中將吉非替尼(ni)與利福平（已(yi)知的強CYP3A4誘(you)導劑）同(tong)時(shi)給藥，吉非替尼(ni)的平均AUC比單服時(shi)降低83%。

理論(lun)上可能有相互作用的(de)藥(yao)物

其(qi)他CYP3A4誘導劑(ji)

誘導CYP3A4活(huo)性的物質(zhi)可增加吉非(fei)替尼的代謝并降低其血漿濃度。因此(ci)，與(yu)CYP3A4誘導劑（如苯妥(tuo)因、卡(ka)馬西平、巴比妥(tuo)類或圣約(yue)翰草）合用可降低療效。

吉非替尼(ni)對其他藥物的作用

已證明的相互作用

通過CYP2D6代謝的(de)藥物(wu)

在一項臨床試驗中(zhong)，吉(ji)(ji)非(fei)替尼與美托洛爾(er)(一種CYP2D6酶底物)合用，使(shi)美托洛爾(er)的(de)暴露量升(sheng)高(gao)35%，這被認為(wei)不具有臨床相關性(xing)。吉(ji)(ji)非(fei)替尼與其他由CYP2D6代謝(xie)的(de)藥(yao)物同服，可(ke)能會升(sheng)高(gao)后者(zhe)的(de)血藥(yao)濃(nong)度(du)。

理論上可能有相互作(zuo)用的藥物

華法林

雖然迄(qi)今尚(shang)未進行正規的(de)藥物相互作用研究，在一些服(fu)用華法(fa)林的(de)患者(zhe)中報告了INR增(zeng)高和/或出血事件。服(fu)用華法(fa)林的(de)患者(zhe)應定(ding)期監測其凝血酶(mei)原時間或INR的(de)改（見注意事項(xiang)）。

長春瑞濱

在II期臨床研(yan)究(jiu)中，將本品與長春瑞(rui)濱同時服用，顯(xian)示本品可能會加劇長春瑞(rui)濱引起的(de)中性白細胞減少作用。

藥物過量
對于服(fu)用過(guo)量本品(pin)還(huan)沒有(you)專門的治(zhi)療方法(fa)，現在尚不知(zhi)過(guo)量服(fu)用可能(neng)的癥狀。在I期臨床試驗(yan)中(zhong)，少量患者服(fu)用到每天(tian)1000mg的劑量，觀(guan)察到一些不良反應(ying)的發生頻率增加和(he)嚴(yan)重程(cheng)度升高，主要是腹(fu)瀉(xie)和(he)皮疹。對于藥物過(guo)量引(yin)起的不良反應(ying)應(ying)給予(yu)對癥處理，特(te)別(bie)是嚴(yan)重腹(fu)瀉(xie)應(ying)給予(yu)適(shi)當的治(zhi)療。

臨床試驗
II期臨床研究

兩項大型的II期臨床研(yan)究(jiu)評估了本品單(dan)藥治療局(ju)部晚期或轉(zhuan)移性非小細胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。患者的WHO體力(li)狀況評分為(wei)0-2，并且必須為(wei)既往(wang)化療失敗(bai)者：

＊ IDEAL 1(研究(jiu)0016)，既往接受了1或2個化療(liao)方案(an)，并且(qie)至少有(you)一個包括鉑類(lei)治療(liao)（中位年齡為59.6歲(sui)[28-85歲(sui)]；n=209）

＊ IDEAL 2(研究(jiu)0039)，既往接受(shou)了2個或(huo)以上化(hua)療方案，該(gai)化(hua)療方案包括同時或(huo)先后接受(shou)了鉑類(lei)和多西(xi)紫杉(shan)醇(chun)的治(zhi)療（中(zhong)位年齡為61歲[30-84歲]；n=216）

兩個(ge)研究設(she)計相(xiang)似，均為雙盲，平行組，多中(zhong)(zhong)心(xin)，評估了兩個(ge)吉非(fei)替尼口服(fu)劑(ji)量：250mg/天和500mg/天。患者(zhe)被隨機分配在這兩個(ge)劑(ji)量組。在IDEAL 1中(zhong)(zhong)主(zhu)要研究終(zhong)點為腫瘤客觀(guan)緩(huan)解率，次要研究終(zhong)點為疾(ji)病(bing)相(xiang)關癥(zheng)狀改善(shan)；在IDEAL 2中(zhong)(zhong)主(zhu)要研究終(zhong)點為腫瘤客觀(guan)緩(huan)解率以及疾(ji)病(bing)相(xiang)關癥(zheng)狀改善(shan)率（每周以LCS進行測定）。

III期臨床研究

在(zai)一(yi)雙盲、安(an)慰劑對照(zhao)、平行分組的III期臨床研(yan)究中，將本(ben)品與安(an)慰劑在(zai)既往接受過一(yi)個或兩個化療方案的晚期非小細胞肺(fei)癌患者中進行比較。主要觀察(cha)指標為(wei)(wei)總體生存，次要觀察(cha)指標包(bao)括到治療失敗時(shi)間、客(ke)觀緩解以及QoL。另(ling)一(yi)探索性目標為(wei)(wei)EGFR和其它相關(guan)生物標記物狀態，包(bao)括EGFR表達(da)和EGFR突變(bian)狀況與療效的關(guan)系(xi)。

療效結果

II期臨床研究

對于IDEAL1和(he)(he)IDEAL2療(liao)效結果(guo)的(de)(de)總結見下表。不(bu)考慮WHO體(ti)力狀況(kuang)評(ping)分(fen)(fen)（0，1或2）和(he)(he)既往接受的(de)(de)化療(liao)次數，兩個研究中得(de)到的(de)(de)腫瘤客(ke)觀緩(huan)解率結果(guo)相似。大多(duo)數患者(zhe)腫瘤客(ke)觀緩(huan)解發生(sheng)于治療(liao)的(de)(de)第一個月(yue)，少部分(fen)(fen)患者(zhe)的(de)(de)客(ke)觀緩(huan)解可遲(chi)至治療(liao)的(de)(de)第四個月(yue)發生(sheng)。

a 在(zai)IDEAL1試驗中，無論是(shi)250mg還是(shi)500mg，日(ri)本患者的(de)客觀緩解率(lv)要比非日(ri)本患者的(de)高（250mg為(wei)27.5％：9.6％，500mg為(wei)27.5％：11.1％）

+ 數據截止時仍在繼(ji)續

PFS無進展生存

III期臨床研究

在總體人群(qun)或在腺癌亞組患(huan)者中(zhong)(zhong)，本(ben)(ben)品(pin)未(wei)顯(xian)示出顯(xian)著延長生(sheng)(sheng)存(cun)(cun)期(qi)（總體人群(qun)中(zhong)(zhong)：HR 0.89，CI 0.77至(zhi)1.02，p=0.09，本(ben)(ben)品(pin)中(zhong)(zhong)位(wei)生(sheng)(sheng)存(cun)(cun)期(qi)為5.6個月(yue)(yue)，安(an)慰劑(ji)為5.1個月(yue)(yue)；腺癌亞組患(huan)者中(zhong)(zhong)： HR 0.84，CI 0.68至(zhi)1.03，p=0.09，本(ben)(ben)品(pin)中(zhong)(zhong)位(wei)生(sheng)(sheng)存(cun)(cun)期(qi)為6.3個月(yue)(yue)，安(an)慰劑(ji)為5.4 個月(yue)(yue)）。對于生(sheng)(sheng)活質量和癥狀的(de)改善，本(ben)(ben)品(pin)也未(wei)顯(xian)示出任(ren)何明(ming)顯(xian)受益。預先設定的(de)亞組分析表明(ming)，本(ben)(ben)品(pin)與安(an)慰劑(ji)相比，對東方(fang)人群(qun)患(huan)者以及(ji)從未(wei)吸煙患(huan)者的(de)生(sheng)(sheng)存(cun)(cun)有統計學(xue)意義顯(xian)著延長（東方(fang)人群(qun)中(zhong)(zhong)：HR＝0.66，CI 0.48至(zhi)0.91，p=0.01，本(ben)(ben)品(pin)中(zhong)(zhong)位(wei)生(sheng)(sheng)存(cun)(cun)期(qi)為9.5個月(yue)(yue)，安(an)慰劑(ji)為5.5 個月(yue)(yue)；從未(wei)吸煙患(huan)者中(zhong)(zhong)：HR＝0.67，CI 0.49至(zhi)0.92，p=0.01，本(ben)(ben)品(pin)中(zhong)(zhong)位(wei)生(sheng)(sheng)存(cun)(cun)期(qi)為8.9個月(yue)(yue)，安(an)慰劑(ji)為6.1 個月(yue)(yue)）。

EGFR基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)復(fu)(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)(shu)目(mu)(mu)數(shu)(shu)據(ju)分析(xi)表明(ming)，本(ben)品與安慰劑相比(bi)，在療效方面，對于EGFR基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)復(fu)(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)(shu)目(mu)(mu)高的(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)群(qun)的(de)(de)(de)生存要長于EGFR基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)復(fu)(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)(shu)目(mu)(mu)低的(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)群(qun)（交互作用(yong)p值＝0.0448）。本(ben)品對安慰劑的(de)(de)(de)死亡風險比(bi)（HR），在EGFR基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)復(fu)(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)(shu)目(mu)(mu)高的(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)群(qun)為(wei)0.61（N＝114；95％CI 0.36-1.04，p＝0.067），而在EGFR基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)復(fu)(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)(shu)目(mu)(mu)低的(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)群(qun)為(wei)1.16（N＝256；95％CI 0.81-1.64，p＝0.42）。對于未檢測EGFR基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)復(fu)(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)(shu)目(mu)(mu)的(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)群(qun)（N＝1322；HR＝0.85；CI 0.73-0.99，p＝0.032），其同(tong)預期的(de)(de)(de)一樣，風險比(bi)與總(zong)研究(jiu)人(ren)群(qun)的(de)(de)(de)危險比(bi)相似。EGFR基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)復(fu)(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)(shu)目(mu)(mu)分析(xi)用(yong)熒光(guang)原位(wei)雜交（FISH）法進行測定，即采用(yong)LSI EGFR SpectrumOrange/CEP 7 SpectrumGreen 探針來進行。如果患(huan)者(zhe)的(de)(de)(de)腫瘤有(you)高的(de)(de)(de)多體性（在≥40％的(de)(de)(de)細(xi)胞(bao)中有(you)≥4的(de)(de)(de)復(fu)(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)）或(huo)基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)擴增（存在密集的(de)(de)(de)EGFR基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)群(qun)并且每個(ge)細(xi)胞(bao)中的(de)(de)(de)基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)/染色體比(bi)值≥2， 或(huo)在≥10% 所分析(xi)的(de)(de)(de)細(xi)胞(bao)中，每個(ge)細(xi)胞(bao)有(you)≥15的(de)(de)(de)EGFR復(fu)(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)），即認為(wei)該患(huan)者(zhe)的(de)(de)(de)EGFR基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)復(fu)(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)高。

EGFR蛋白質(zhi)表達(da)數據分析(xi)(xi)顯示以本(ben)品治療時(shi)，與安慰劑相比(bi)（N=264， HR=0.77， CI 0.56-1.08， p=0.13），EGFR陽性的(de)腫瘤患者(zhe)比(bi)EGFR陰(yin)性的(de)患者(zhe)有(you)更好的(de)生存結果（N=115， HR=1.57， CI 0.86-2.87， p=0.14），但任一亞組分析(xi)(xi)均(jun)未達(da)到統計(ji)學意義(yi)。對于未檢(jian)測EGFR表達(da)狀(zhuang)況的(de)患者(zhe)群(qun)（N＝1313；HR＝0.84；CI 0.73-0.98，p＝0.03），其(qi)同預期(qi)的(de)一樣，風險比(bi)與總研究人群(qun)的(de)危險比(bi)相似。EGFR表達(da)狀(zhuang)態陽性的(de)定義(yi)為至少有(you)10%的(de)細胞在著色中檢(jian)出EGFR，而DAKO EGFR pharmDx 試(shi)劑說明(ming)書中所列的(de)區別標準則為1％。

EGFR基(ji)因突(tu)變數據分析(xi)表明EGFR突(tu)變的(de)(de)(de)患者(zhe)相對于沒有(you)EGFR突(tu)變的(de)(de)(de)患者(zhe)，具有(you)高的(de)(de)(de)緩(huan)解(jie)率(lv)，趨向于女(nv)性、不吸(xi)煙者(zhe)或具有(you)腺癌(ai)組織的(de)(de)(de)人群(qun)。然而，尚無(wu)充(chong)分的(de)(de)(de)數據來進行有(you)意義的(de)(de)(de)生存評價。

安全性

本(ben)品的(de)(de)安全性情況在所有研(yan)究中(zhong)是(shi)相似(si)的(de)(de)，不(bu)良事件的(de)(de)發生率和嚴重程度呈劑量(liang)相關性（見(jian)不(bu)良反應）。

結論

臨(lin)床研究(jiu)資料證明部(bu)分局部(bu)晚期(qi)或(huo)轉移性非小(xiao)細胞肺癌患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)以本品(pin)(pin)進行治療可達到持續的(de)客觀(guan)緩解。在III期(qi)臨(lin)床研究(jiu)中，在總體人群或(huo)在腺(xian)癌亞組(zu)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)中，本品(pin)(pin)未延長生(sheng)(sheng)存期(qi)。最有(you)可能(neng)受(shou)益(yi)于本品(pin)(pin)的(de)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)為東方人群患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)，從未吸煙的(de)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)，或(huo)者(zhe)(zhe)EGFR基因(yin)復(fu)制數目高的(de)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)。EGFR基因(yin)復(fu)制數目低(di)或(huo)EGFR表達陰性的(de)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)不太可能(neng)從本品(pin)(pin)治療中獲得生(sheng)(sheng)存受(shou)益(yi)。

在(zai)中國(guo)進(jin)行的臨床研(yan)究

在中(zhong)國的五個臨床研究(jiu)基地中(zhong)進行了臨床研究(jiu)，以評估吉非替(ti)尼片250mg/日(ri)在既往接(jie)受過化學(xue)治療(liao)的非小(xiao)細胞肺癌患(huan)者中(zhong)的客觀緩解率。

共有(you)159名(ming)(ming)受試(shi)者(zhe)至少服用了(le)(le)一次吉(ji)非替尼片250mg ，受試(shi)者(zhe)的(de)人口學和疾(ji)病特征情況見表(biao)2。其中在入(ru)選前曾接(jie)受過(guo)1個化療(liao)(liao)(liao)方(fang)(fang)案治療(liao)(liao)(liao)的(de)受試(shi)者(zhe)有(you)75名(ming)(ming)（47.2％），2個及3個以上（含3個）化療(liao)(liao)(liao)方(fang)(fang)案治療(liao)(liao)(liao)的(de)受試(shi)者(zhe)分別為50名(ming)(ming)（31.4％）和34名(ming)(ming)（21.4％）。對于159名(ming)(ming)受試(shi)者(zhe)（意向性(xing)治療(liao)(liao)(liao)人群集(ji)）進行了(le)(le)有(you)效性(xing)分析。

表(biao) 3為療(liao)效(xiao)總結。 在(zai)不同(tong)治療(liao)亞組(zu)中客觀緩解率顯示有(you)一定的(de)差異(yi)(yi)性(xing)（根據(ju)入組(zu)時基線特征(zheng)進行分組(zu)，受試者的(de)客觀緩解率情(qing)況(kuang)見(jian)表(biao)4），類(lei)似的(de)差異(yi)(yi)性(xing)同(tong)樣(yang)見(jian)于其他國際多(duo)中心臨床(chuang)研(yan)究。盡管(guan)在(zai)某(mou)些(xie)亞組(zu)的(de)受試者數不夠多(duo)，但吉(ji)非(fei)替尼對(dui)這些(xie)受試者的(de)效(xiao)果和預(yu)期的(de)相(xiang)一致。

安全性

吉非替尼的總體耐受性良好。大部分不良事件為輕度，無需處理。超過10％的受試者報告的不良事件為皮疹（44.0％）、皮膚瘙癢（15.7％）和腹瀉（11.3％）。所出現的不良事件嚴重程度及發生頻率與在其他臨床研究中觀察到的相一致。
藥理毒理
藥理作用

吉(ji)非替尼是(shi)一種選擇性表(biao)皮生長(chang)因子(zi)受體(EGFR)酪氨酸激(ji)酶抑制劑，該酶通常表(biao)達(da)于(yu)上皮來源的實體瘤。

吉非替(ti)尼廣(guang)泛抑(yi)制異(yi)種移植于裸鼠的(de)人腫瘤(liu)(liu)細(xi)胞的(de)生長，抑(yi)制其血(xue)(xue)管生成，在(zai)體外(wai)，可增加人腫瘤(liu)(liu)細(xi)胞衍生系的(de)凋(diao)亡并抑(yi)制血(xue)(xue)管生成因(yin)子的(de)侵入和(he)分泌(mi)。在(zai)動物試驗或(huo)體外(wai)研(yan)究中已證實吉非替(ti)尼可提高(gao)化療、放療及激素治療的(de)抗腫瘤(liu)(liu)活性。

毒理學研究

非臨床(體外)研究資料表(biao)明吉非替尼(ni)具(ju)有(you)抑制(zhi)心(xin)臟動作電位復極(ji)化過程(如QT間期(qi))的(de)可能性。但由臨床研究和上市后監測獲得(de)的(de)安(an)全性資料未提(ti)示吉非替尼(ni)對心(xin)臟有(you)任何不(bu)良作用。

致癌，致畸和生殖毒性

在(zai)基因(yin)突變分析(xi)（細菌和(he)(he)體外哺乳動物細胞）和(he)(he)裂解試驗(體外哺乳動物細胞和(he)(he)體內大鼠微核試驗)中(zhong)，吉非替(ti)尼未(wei)顯示基因(yin)毒(du)性作用。

在交配前4周至妊娠(shen)7天期(qi)間給予吉非替(ti)尼20mg/kg/天（按體表面積計(ji)為臨床(chuang)用藥劑量的0.7倍），可對(dui)雌鼠排卵產生影響(xiang) ，導致黃體量下(xia)降。

在器官發生期(qi)給(gei)予可(ke)產生母體(ti)毒性劑量的吉非替尼，在大鼠(shu)中(zhong)(zhong)可(ke)觀察(cha)到成骨不全的發生率升高，在家兔(tu)中(zhong)(zhong)可(ke)觀察(cha)到胎兒(er)體(ti)重(zhong)下降。在大鼠(shu)中(zhong)(zhong)未(wei)觀察(cha)到畸(ji)型，僅在產生嚴重(zhong)母體(ti)毒性的劑量下可(ke)在家兔(tu)中(zhong)(zhong)觀察(cha)到畸(ji)型。

當給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非替尼及(ji)某些(xie)代謝產物廣泛分(fen)泌入乳汁。

在大鼠妊娠(shen)及分娩期間給于(yu)吉非替尼20mg/kg/天(tian)（按體表面(mian)積計為臨(lin)床用藥劑量的0.7倍）的劑量，可減(jian)少幼鼠的存(cun)活(huo)率。

一(yi)個(ge)對大(da)鼠(shu)為期(qi)2年的(de)(de)(de)(de)致癌(ai)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)研究，在(zai)最高(gao)(gao)劑量時(shi)(shi)（10mg/kg/日），在(zai)雄(xiong)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)和(he)雌(ci)(ci)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)大(da)鼠(shu)中肝細(xi)胞腺(xian)瘤以及只(zhi)在(zai)雌(ci)(ci)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)大(da)鼠(shu)中腸(chang)系(xi)膜淋(lin)巴結血管肉瘤的(de)(de)(de)(de)發生率(lv)有輕(qing)微增高(gao)(gao)，但(dan)具(ju)有統計(ji)(ji)學(xue)意義的(de)(de)(de)(de)升高(gao)(gao)。在(zai)另一(yi)個(ge)對小鼠(shu)為期(qi)2年的(de)(de)(de)(de)致癌(ai)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)研究中也觀察到了肝細(xi)胞腺(xian)瘤，顯示了在(zai)劑量為50mg/kg/日時(shi)(shi)，雄(xiong)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)小鼠(shu)的(de)(de)(de)(de)發生率(lv)以及在(zai)最高(gao)(gao)劑量為90mg/kg/日時(shi)(shi)（自第(di)22周開(kai)始由125mg/kg/日減低至此(ci)劑量），雌(ci)(ci)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)和(he)雄(xiong)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)小鼠(shu)的(de)(de)(de)(de)發生率(lv)均有輕(qing)微升高(gao)(gao)。其(qi)中雌(ci)(ci)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)小鼠(shu)的(de)(de)(de)(de)結果具(ju)有統計(ji)(ji)學(xue)顯著性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)，雄(xiong)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)則無。尚不了解這些發現的(de)(de)(de)(de)臨床(chuang)相關性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)。

藥代動力學
靜脈給(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)后，吉非替尼(ni)迅(xun)速清除，分布(bu)廣泛(fan)，平均(jun)清除半衰期(qi)為(wei)(wei)48小時。癌(ai)癥患者口服給(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)后，吸收較(jiao)慢，平均(jun)終末半衰期(qi)為(wei)(wei)41小時。吉非替尼(ni)每天給(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)1次(ci)出現2-8倍蓄積(ji)，經7-10劑(ji)給(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)后達(da)到穩(wen)態。達(da)到穩(wen)態后，24小時間隔用藥(yao)(yao)，血漿(jiang)藥(yao)(yao)物(wu)濃(nong)度最高和最低值之比(bi)一(yi)般維持在2-3倍范(fan)圍之間。

吸收

本(ben)品(pin)口服給藥(yao)(yao)后，吉(ji)非(fei)替尼的血漿(jiang)峰濃度出(chu)現(xian)在給藥(yao)(yao)后的3到(dao)7小時。癌癥患者的平均絕對生物利(li)用度為59%。進食對吉(ji)非(fei)替尼吸收的影響不明顯。

分布

在(zai)穩(wen)態時(shi)吉非替尼(ni)的平均分布(bu)容積為1400L，表(biao)明其在(zai)組織內(nei)分布(bu)廣泛。血(xue)漿蛋白結合率約為90%。吉非替尼(ni)與血(xue)清(qing)白蛋白及α1—酸性(xing)糖(tang)蛋白結合。

代謝

體(ti)外研究數據表明參與(yu)吉非替尼氧(yang)化(hua)代謝(xie)的P450同工酶主要是CYP3A4。

體外研究顯示吉非替(ti)尼可有限地(di)抑制CYP2D6（見藥物相互作用）。

在(zai)動物研(yan)究(jiu)中吉非替(ti)尼未顯示酶誘導作(zuo)用(yong)，在(zai)體外(wai)對其他的細胞(bao)色素P450酶也沒有明顯的抑制(zhi)作(zuo)用(yong)。

吉(ji)非替尼的代謝(xie)(xie)中三個生物(wu)轉(zhuan)化(hua)的位點已(yi)被確定：N—丙基(ji)(ji)嗎啉基(ji)(ji)團(tuan)的代謝(xie)(xie)，喹唑啉上甲氧(yang)取代基(ji)(ji)的脫(tuo)甲基(ji)(ji)作(zuo)用及(ji)鹵化(hua)苯基(ji)(ji)基(ji)(ji)團(tuan)類的氧(yang)化(hua)脫(tuo)氟作(zuo)用。在(zai)糞便中已(yi)有(you)5種(zhong)代謝(xie)(xie)物(wu)被完全鑒別，其主要代謝(xie)(xie)物(wu)是O-去甲基(ji)(ji)吉(ji)非替尼，盡管它只占(zhan)劑(ji)量的14％。

在人血漿中有(you)8種代(dai)謝物(wu)(wu)被完(wan)全鑒別(bie)，主要代(dai)謝物(wu)(wu)是O-去甲基吉(ji)非(fei)替尼。它對EGFR刺激細胞生長的(de)抑制作(zuo)用(yong)比吉(ji)非(fei)替尼弱14倍，對小鼠(shu)腫瘤細胞生長沒(mei)有(you)抑制作(zuo)用(yong)。因(yin)此(ci)被認為對吉(ji)非(fei)替尼的(de)臨床活性不太可能有(you)作(zuo)用(yong)。

體外研究表明，CYP2D6參與(yu)O-去甲(jia)基(ji)吉(ji)(ji)非(fei)(fei)(fei)替尼(ni)的(de)(de)(de)產(chan)生。CYP2D6在(zai)吉(ji)(ji)非(fei)(fei)(fei)替尼(ni)代謝(xie)清除(chu)過程中(zhong)的(de)(de)(de)作用已在(zai)以CYP2D6狀態分型的(de)(de)(de)健康志(zhi)愿者的(de)(de)(de)臨床研究中(zhong)被評價。在(zai)慢(man)(man)代謝(xie)者中(zhong)未產(chan)生可測(ce)量水平(ping)的(de)(de)(de)O-去甲(jia)基(ji)吉(ji)(ji)非(fei)(fei)(fei)替尼(ni)。吉(ji)(ji)非(fei)(fei)(fei)替尼(ni)暴露(lu)的(de)(de)(de)范圍在(zai)快慢(man)(man)代謝(xie)人(ren)群(qun)(qun)中(zhong)均(jun)非(fei)(fei)(fei)常大且(qie)重疊(die)，但吉(ji)(ji)非(fei)(fei)(fei)替尼(ni)在(zai)慢(man)(man)代謝(xie)人(ren)群(qun)(qun)的(de)(de)(de)平(ping)均(jun)暴露(lu)量比快代謝(xie)人(ren)群(qun)(qun)高2倍。由于不良反應與(yu)劑量和暴露(lu)相關，因此在(zai)缺乏活性CYP2D6的(de)(de)(de)個體所(suo)達到的(de)(de)(de)高平(ping)均(jun)暴露(lu)可能具有臨床相關性。

消除

吉非替尼總(zong)的血漿清(qing)除率約為(wei)500mL/min。主要通過糞(fen)便排泄，少(shao)于4%通過腎臟以原(yuan)型和(he)代(dai)謝物的形式清(qing)除。

特殊人群

人群動力學

在癌癥(zheng)患者進行的(de)以人(ren)群為基(ji)礎的(de)數據(ju)分析中，未發現預期的(de)穩態血藥谷(gu)濃(nong)度(du)與患者年(nian)齡、體重(zhong)、性(xing)別、種族(zu)或肌酐清除(chu)率之間有任(ren)何關系。

肝功能損害

在一(yi)項I期的(de)(de)開放性研(yan)究中(zhong)，在肝(gan)硬(ying)化(根據Child-Pugh分級)引起的(de)(de)輕，中(zhong)或重(zhong)度肝(gan)功能損害的(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)中(zhong)單劑使用(yong)250mg吉非(fei)替尼后，相(xiang)(xiang)(xiang)比于(yu)健(jian)康對照組，所(suo)有(you)各組的(de)(de)暴露水平均(jun)(jun)有(you)升(sheng)高(gao)。在中(zhong)及(ji)重(zhong)度肝(gan)功能損害的(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)中(zhong)，吉非(fei)替尼的(de)(de)暴露水平平均(jun)(jun)升(sheng)高(gao)3.1倍。這些(xie)患(huan)(huan)者(zhe)均(jun)(jun)未患(huan)(huan)癌(ai)癥(zheng)，但均(jun)(jun)為肝(gan)硬(ying)化患(huan)(huan)者(zhe)，有(you)些(xie)患(huan)(huan)有(you)肝(gan)炎。由于(yu)不(bu)良反應與吉非(fei)替尼的(de)(de)劑量和暴露相(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)(guan)，故這一(yi)暴露水平的(de)(de)升(sheng)高(gao)可能具有(you)臨(lin)床相(xiang)(xiang)(xiang)關(guan)(guan)性。

在一(yi)項有(you)41名(ming)(ming)實體瘤患(huan)者（他們中(zhong)肝(gan)功能(neng)(neng)為正常的(de)有(you)14名(ming)(ming)，中(zhong)度(du)肝(gan)功能(neng)(neng)損(sun)害(hai)的(de)有(you)13名(ming)(ming)，由于肝(gan)轉(zhuan)移出現重(zhong)度(du)肝(gan)功能(neng)(neng)損(sun)害(hai)的(de)有(you)4名(ming)(ming)）參加(jia)的(de)臨(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)中(zhong)對吉(ji)非替尼進行了藥代動力學評價。研(yan)究(jiu)表(biao)明，日服250mg 本品(pin)28天(tian)后，達到穩態(tai)的(de)時(shi)間，總血漿清除率及穩態(tai)值（Cmaxss， AUC24ss）在肝(gan)功能(neng)(neng)正常組(zu)和(he)中(zhong)度(du)肝(gan)功能(neng)(neng)損(sun)害(hai)組(zu)之(zhi)間是相似的(de)。四(si)名(ming)(ming)由于肝(gan)轉(zhuan)移出現重(zhong)度(du)肝(gan)功能(neng)(neng)損(sun)害(hai)的(de)患(huan)者其穩態(tai)值與(yu)肝(gan)功能(neng)(neng)正常組(zu)也相似。

貯藏
30℃以下保存。

包裝
PVC/鋁箔泡罩包裝。

10片/盒

有效期
24個月

執行標準
進口藥品注冊標準JX20030224

批準文號
國(guo)藥準字J20070047

生產企業
AstraZeneca UK Limited

包裝企業
阿(a)斯利(li)康制藥有(you)限(xian)公司(si)

修訂日期
2006年(nian)11月30日 2007年(nian)05月24日 2007年(nian)10月19日