2005年2月25日，全球領先的制藥公司阿斯利(li)康宣布，抗癌(ai)新藥易瑞(rui)沙(吉(ji)非替尼)正式在中國上(shang)市，用于治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)既(ji)往(wang)接受過(guo)化學治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)的局部(bu)晚期或轉移性非小細胞肺癌(ai)。易瑞沙(sha)是癌(ai)癥治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)領域的一個新突破，其作(zuo)用機(ji)制有別于傳統的細胞毒性藥物，主要(yao)是通過(guo)抑制EGFR自身磷(lin)酸化而阻斷EGFR信(xin)號傳導通路(lu)，抑(yi)制腫瘤細(xi)胞增殖。

【藥品名稱】通用名：吉非(fei)替尼(ni)

本品主要成(cheng)份為吉(ji)非替尼，其化(hua)學名稱為：N-(3-氯(lv)苯(ben)基(ji))-7甲氧基-6-(3-嗎(ma)啉丙氧基(ji))喹唑(zuo)啉-4-胺

分子(zi)式：C22H24CLFN4O3

分子量：446.90

【藥(yao)(yao)理毒(du)性(xing)】藥(yao)(yao)效學特性(xing)

吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受(shou)體(EGFR)酪(lao)氨酸激酶抑(yi)制劑，該(gai)酶通常表達于(yu)上(shang)皮來源的(de)實體(ti)瘤。吉非(fei)替(ti)尼廣泛抑(yi)制異種移植于(yu)裸鼠的(de)人腫瘤細胞的(de)生長，抑(yi)制其血(xue)(xue)管(guan)生成(cheng)。在體(ti)外，可增加(jia)人腫瘤細胞衍生系的(de)凋亡，并(bing)抑(yi)制血(xue)(xue)管(guan)生成(cheng)因子的(de)侵入(ru)和分泌(mi)。在動物(wu)試驗或體(ti)外研究(jiu)中已證實，吉非(fei)替(ti)尼可提高化療、放療及(ji)激素治療的(de)抗腫瘤活(huo)性。

毒理研究

非臨床(休外)研(yan)究表明吉非替尼具有抑制(zhi)心臟動作(zuo)電(dian)位復極化過程(如QT間期(qi))的(de)可能性。但由臨床研究和(he)上市后監(jian)測獲得的(de)安全資料未提示吉非替尼對(dui)心(xin)臟有(you)任(ren)何不良(liang)作用。

致(zhi)癌，致(zhi)畸和生殖毒性

未進行吉非(fei)替尼(ni)的致癌研究。在(zai)基因突(tu)變分(fen)析(細(xi)(xi)菌和體(ti)外哺乳動物細(xi)(xi)胞)和裂解(jie)試(shi)驗(yan)(體外哺乳動物細胞和(he)體內大(da)鼠微(wei)核試驗)中，吉(ji)非替尼(ni)未顯示(shi)基因(yin)毒性作用。

在交配前(qian)4周(zhou)至妊娠7天期間給(gei)予吉非替(ti)尼20mg/kg/天(按體表面積計為臨床用藥劑量(liang)的(de)0.7倍(bei))，可對(dui)雌鼠排卵產生患(huan)得(de)影(ying)響，導(dao)致(zhi)共黃(huang)體(ti)量(liang)下(xia)降。

在(zai)器官發和期給予可產(chan)生母體(ti)毒性劑量(liang)的(de)(de)吉非替尼，在(zai)大(da)鼠(shu)中(zhong)(zhong)可觀(guan)察(cha)到(dao)成骨(gu)不全(quan)的(de)(de)發生率(lv)升高，在(zai)家(jia)兔中(zhong)(zhong)可觀(guan)察(cha)到(dao)胎(tai)兒體(ti)重下(xia)降。在(zai)大(da)鼠(shu)中(zhong)(zhong)未觀(guan)察(cha)到(dao)畸形(xing)(xing)，僅在(zai)產(chan)生嚴重母體(ti)毒性的(de)(de)劑量(liang)下(xia)可在(zai)家(jia)兔中(zhong)(zhong)觀(guan)察(cha)到(dao)畸形(xing)(xing)。

當(dang)給予哺(bu)乳大鼠中服5mg/kg吉非替(ti)尼(按體表面積計為臨床用(yong)藥劑量 0.2倍)，吉非替尼及(ji)某(mou)些代謝產(chan)物(wu)廣(guang)泛分泌入乳汁。

在大鼠(shu)妊(ren)娠及分娩期間給予(yu)吉非替(ti)尼(ni)20mg/kg/天(按體表(biao)面積(ji)計為臨床用(yong)藥(yao)劑量的0.7倍)劑量，可減少幼鼠的存(cun)活(huo)率(lv)。

臨床研究(jiu)

兩項大(da)型的II期(qi)(qi)臨床研究評估了本品(pin)單藥(yao)治療局(ju)部晚期(qi)(qi)或轉移性非小細胞肺癌(ai)(NSCLC)的(de)(de)有(you)效(xiao)性和安全(quan)性。患者(zhe)的(de)(de)WHO體力狀況評分為0-2，并且(qie)必須(xu)為(wei)既往化療失敗者：

IDEAL1(研究(jiu)0016)，既往接受(shou)了1或2個化療(liao)方案，并(bing)且(qie)至(zhi)少有一個包(bao)括鉑類治療(liao)(中位年齡為(wei)59.6歲(sui)[28-85歲] ;n=209)。

IDEAL2(研究0039)，既往(wang)接(jie)受了2個或(huo)以(yi)上(shang)化(hua)(hua)療(liao)(liao)方(fang)案，該化(hua)(hua)療(liao)(liao)方(fang)案包括同時或(huo)先后接受了鉑類和(he)多西紫杉醇的治療(liao)(liao)(中(zhong)位年齡為61歲[30-84歲(sui)];n=216)。

兩個研究設計相(xiang)似(si)，均為雙盲、平行組、多中(zhong)心，評估了(le)兩個吉非替尼口服劑量：250 mg/天和500 mg/天。患者被(bei)隨機分配在這(zhe)兩(liang)個劑量組。在IDEAL1中(zhong)主要(yao)研(yan)究終(zhong)點(dian)為(wei)腫瘤客觀緩(huan)解(jie)率，次要(yao)研(yan)究終(zhong)點(dian)為(wei)疾(ji)病相關癥狀改善(shan) ;在(zai)IDEAL2中主要研究(jiu)終點(dian)為腫瘤(liu)客觀緩解率(lv)以及疾病相關癥狀改善率(lv)(每周以LCS進(jin)行(xing)測(ce)定)。

療效結果

對于(yu)IDEAL1和IDEAL2療(liao)效結果的總結見下表。不考慮WHO體(ti)力狀況評(ping)分(fen)(0,1或(huo)2)和既往接受的化(hua)療次數，兩個　研(yan)究中得到的腫(zhong)瘤(liu)客觀緩解率以及疾(ji)病(bing)相關癥狀改善率結果相似。大多數患者(zhe)腫(zhong)瘤(liu)客觀緩解發(fa)生于治療的第1個(ge)月(yue)，少部分患者的(de)客(ke)觀緩解可遲至(zhi)治療(liao)的(de)第四個(ge)月(yue)發生。

a 在IDEAL1試驗中，無論是250 mg還是500 mg，日(ri)(ri)本患者的客觀緩解率要(yao)比非(fei)日(ri)(ri)本患者的高(gao)(250 mg為27.5%：9.6%，500 mg為27.5%：11.1%)，未調整的比值比(兩組(zu)合并)為3.27，p=0.002。在(zai)多(duo)變量(liang)分(fen)析時(shi)，調整了性別，組織學(xue)和身(shen)體狀況后(hou)，這一差異不再有統計學(xue)意義(yi)(調整(zheng)后的比值(zhi)比為(wei)2.13，p=0.068)。

b 基于癥狀改善可評估人群(250 mg，n=67;500 mg，n=73)。

+ 數據截止時(shi)仍在繼續(xu)。

FACT-L肺癌患者生(sheng)活質量(liang)測(ce)定量(liang)表。

NC未計算。

PFS無進(jin)展生存。

安(an)全性 ：本品的安全性(xing)情(qing)況在兩項研究中是相(xiang)似的，不良事件的發(fa)生率和嚴重(zhong)程度呈劑量(liang)相(xiang)關性(xing)(見"不(bu)良(liang)反應")。

結(jie)　論 ：臨床研究(jiu)資料(liao)證(zheng)明局(ju)部(bu)晚期或轉(zhuan)移(yi)性(xing)非小(xiao)細胞肺癌患(huan)者以本品進(jin)行治療可達(da)到(dao)持(chi)續的(de)客觀緩(huan)解。在(zai)中國進(jin)行的(de)臨床研究(jiu)

在中國的5個臨床研究：基地(di)中進行了臨床研究，以評估吉非替(ti)尼片250mg/日在既往接受過化學治療的非小(xiao)細胞肺癌患者中的客觀緩解率。

共有159名受試(shi)者至少服用了(le)一次吉非替尼片(pian)250 mg，受試(shi)者的人口學和疾病特征情況如(ru)下：

男性91人(ren)(57.2)，女(nv)性68人(42.8) ;

年(nian)齡均數(標準差)為56.5歲(11.3)，中位(wei)數(shu)為57歲，范圍(最小值，最大值)在31.0-84.0歲。

年齡組(zu)情(qing)況 ：18-60歲組有(you)91人(57.2%)，60-70歲組有46人(28.9%)，70歲以上組有22人(13.8%)。

吸煙狀況 ：不吸煙(yan)者有(you)90人(56.6%)，曾(ceng)吸煙者有37人(23.3%)，偶(ou)爾吸煙者有3人(1.9%)，經常吸(xi)煙者有29人(18.2%)。

組織學分(fen)型 ：鱗癌有29人(18.2%)，腺癌(ai)有105人(66%)，未分化癌有(you)5人(3.1%)，大細胞癌有(you)1人(0.6%)，腺(xian)鱗(lin)癌有7人(4.4，細支氣管肺(fei)泡癌(BAC)有(you)12人(7.5%)。

入選時非小(xiao)細(xi)胞肺癌狀態 ：局部晚期MO有26人(ren)(16.4%)，轉移性M1有(you)133人(ren)(83.6%)。

WHO體(ti)力狀況 ：0分有(you)23人(14.5%)，1分有101人(63.5%)，2分有34人(ren)(21.4%)，3分有1人(0.6%)。

其中(zhong)在入選前曾接(jie)受過1個化療(liao)方案治療(liao)的受(shou)試者有75名(47.2%)，2個(ge)及3個以(yi)上(含3個)化療方案治(zhi)療的受試者分(fen)別(bie)為50名(ming)(31.4%)和34名(21.4%)。對于(yu)159名(ming)受試者(意向性治療人群集)進行(xing)了有效性分析。

以下為療效總結 ：

客觀緩解率為27.0%，

95%可信區(qu)間為20.3-34.7%，

中位PFS為(wei)97天，

95%可信(xin)區間為67-120天，

中位生存(cun)期為11.1月(生存期數據截(jie)止至2004年11月22日)

在不(bu)同治(zhi)療亞組中(zhong)客觀緩解率顯示有一定的差(cha)異性(根據入組時基線(xian)特(te)征進行分組，受(shou)試(shi)者的客觀緩(huan)解率情況如下(xia)表，類似的差異性(xing)同樣(yang)見(jian)于(yu)其他(ta)國際臨床研究。盡(jin)管在某(mou)些亞組的受(shou)試(shi)者數不(bu)夠多，但吉非替尼(ni)對(dui)這些受(shou)試(shi)者的效果和(he)預期的相(xiang)一致。

安全性

吉非替尼(ni)的(de)總體(ti)耐受性良好(hao)。大部分不良事(shi)件為輕度，無需處理。超過10%的受試者(zhe)報(bao)告的不良事件為皮疹(44.0%)、皮膚瘙(sao)癢(15.7%)和腹瀉(xie)(11.3%)。所出現的不良事件(jian)嚴(yan)重(zhong)程度及(ji)發生頻率與在其他(ta)臨(lin)床研(yan)究中觀察到的相一致。

【藥(yao)代動力學】 靜脈給藥后，吉非(fei)替尼(ni)迅速清除，分布廣泛，平(ping)均清除半衰期為48小時。癌癥患者(zhe)口服(fu)給藥后(hou)，吸收較慢，平均終末半衰(shuai)期為41小(xiao)時。吉(ji)非(fei)替尼每天給藥1次出現2-8倍蓄積，經7-10劑給藥后達到穩態。達到穩態后，24小時間隔用藥(yao)，血漿(jiang)藥(yao)物濃度最高和最低(di)值之比一般維持(chi)在2-3倍范(fan)圍(wei)之間。

吸收 ：本(ben)品口服給(gei)藥后(hou)，吉(ji)非替(ti)尼的血漿峰濃度出(chu)現在給(gei)藥后(hou)的3-7小時。癌癥(zheng)患者的平均絕對生物(wu)利用度為(wei)59%。進食對吉非替尼吸收的影(ying)響不明顯。

分布 ：在穩態時吉非替尼的平均分布(bu)容積為(wei)1400 L，表明(ming)其在組織內分布廣(guang)泛(fan)。血漿蛋白結合率(lv)約(yue)為90%。吉非替尼與(yu)血清(qing)白(bai)蛋(dan)白(bai)及α1-酸性糖蛋(dan)白結合(he)。

代謝 ：體(ti)外研究數據表明參與吉非替尼氧(yang)化代謝的(de)P450同(tong)工酶主要(yao)是CYP 3A4。

體外(wai)研究顯示吉非替尼可(ke)有(you)限地抑制(zhi)CYP 2D6(見"藥物相互作(zuo)用")。

吉非替尼的(de)代謝(xie)中三個生(sheng)物轉化的(de)位點已被確定 ：N-丙基(ji)嗎啉(lin)基(ji)團(tuan)的代(dai)謝，喹唑(zuo)啉(lin)上(shang)甲氧取代(dai)基(ji)的脫(tuo)甲基(ji)作用及鹵化(hua)苯(ben)基(ji)基(ji)團(tuan)類的氧化(hua)脫(tuo)氟作用。

在(zai)人血漿中鑒別到的(de)主要代謝物是(shi)O-去甲基吉非替尼。它對EGFR刺激(ji)細胞生長(chang)的抑制(zhi)作用比吉非替尼(ni)弱14倍(bei)，因此(ci)對吉非　替尼的臨床活(huo)性不(bu)太可能有顯著作用。

消除： 吉非(fei)替尼總(zong)的血漿清除率(lv)約為500 mL/分。主要通過糞便排泄，少于4%通過腎臟(zang)以原(yuan)型和代謝(xie)物的形式清(qing)除(chu)。

特殊人群 ：人群動力(li)學

在以人群為基礎的(de)數據分析中，未發現預期的(de)穩態(tai)血藥(yao)谷濃(nong)度與患者(zhe)年齡、體重、性(xing)別、種(zhong)族、或肌酐清除(chu)率(lv)之(zhi)間有(you)任　何關系(xi)。

肝功能(neng)損害(hai)：在一(yi)項有31名實體瘤(liu)患(huan)者(他們(men)中肝功能為正常的有14名(ming)，中度肝功能損害的有(you)13名(ming)，由(you)于肝轉移(yi)出現重度肝功能損害的有4名(ming))參加的臨床研(yan)究(jiu)中對吉非替尼進(jin)行了藥(yao)代動力(li)學評價。研(yan)究(jiu)表明，日服250 mg本(ben)品28天后，達到穩(wen)態的時間(jian)，總血(xue)漿清除率及穩(wen)態值(Cmaxss，AUC24SS)在肝功能(neng)正常組(zu)和中度肝功能(neng)損害組(zu)之(zhi)間是相似的(de)。4名由(you)于肝(gan)轉(zhuan)移出(chu)現重(zhong)度肝(gan)功能(neng)損(sun)害的(de)(de)患(huan)者其(qi)穩態值與肝(gan)功能(neng)正(zheng)常(chang)組也相似。未在由(you)肝(gan)硬化(hua)或肝(gan)炎引(yin)起肝(gan)功能(neng)損(sun)害的(de)(de)患(huan)者中進行本品的(de)(de)研究。

【適　應癥】本(ben)品適用于治(zhi)療既往接受過化學治(zhi)療的局部晚期或(huo)轉(zhuan)移性非小(xiao)細(xi)胞(bao)肺癌(ai)(NSCLC)。既往(wang)化學(xue)治療(liao)主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療(liao)。

對于化(hua)學治(zhi)療(liao)(liao)失(shi)敗(bai)的(de)(de)(de)局部晚期或轉移性非(fei)小細胞肺癌(ai)患者(zhe)的(de)(de)(de)療(liao)(liao)效，是基(ji)于客(ke)觀(guan)反應(ying)率指標而(er)確立的(de)(de)(de)，尚無對照(zhao)性的(de)(de)(de)研(yan)究顯示(shi)改善疾病相關癥(zheng)狀和延長生(sheng)存(cun)期方面的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)受益。本品用于非(fei)小細胞肺癌(ai)二線治(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)(de)現有數據僅基(ji)于非(fei)對照(zhao)的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)研(yan)究，尚待設計良好的(de)(de)(de)對照(zhao)的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)試驗(yan)進一步證實。

對于非(fei)小細胞肺癌(ai)的一線治療，兩個大型的隨機對照臨床試驗結果表明 ：基于鉑劑的(de)二聯化療方案(an)合(he)用(yong)本品治療后未(wei)顯示任(ren)何(he)受益，因(yin)此(ci)，吉非替尼(ni)不適(shi)用(yong)于此(ci)種治療。

【用(yong)法用(yong)量：本(ben)品(pin)的成人推薦劑量為250 mg(1片)，1日1次，口服(fu)(fu)，空腹(fu)或與食物(wu)同服(fu)(fu)。

如果有吞(tun)咽困難，可將片劑分散于半杯飲(yin)用水中(非碳酸飲料(liao))，不得使用(yong)其他(ta)液體(ti)。將片劑(ji)丟入水(shui)中，無(wu)需壓碎，攪拌至完全分散(san)(約需10分鐘)，即(ji)刻飲下藥(yao)液。以半杯(bei)水沖(chong)洗杯(bei)子，飲下。也可通過(guo)鼻-胃管給予該藥液(ye)。

無需因下述情況不(bu)同調整給藥劑量 ：年齡、體重、性(xing)別(bie)、種(zhong)族(zu)，腎功能，因肝轉移而(er)引起的中至重度肝功能損害。

劑量調整 ：當患者出現(xian)不能耐受的腹(fu)瀉(xie)或皮膚(fu)不良反應時，可通(tong)過(guo)短期暫停治療(最多14天(tian))解決，隨后恢(hui)復每(mei)天250 mg的劑量。

【兒(er)童中使(shi)用(yong)】目前尚無本(ben)品用(yong)于兒(er)童或青春患者安全與療效(xiao)的資(zi)料，故不推薦使(shi)用(yong)。

【不良反應】最(zui)常見(發生率20%以上)的(de)藥物不良反應為(wei)腹(fu)瀉、皮(pi)疹、瘙癢、皮(pi)膚干(gan)燥和(he)痤(cuo)瘡，一般見于服藥后的(de)第1個月內，通常是可逆性的。大約8%的患者出現嚴重的藥(yao)物不良反(fan)應(CTC標準3或4級)。因不良反應停止治療的(de)患(huan)者僅有(you)1%

各身體(ti)系統發(fa)生的不良事件(jian)按發(fa)生頻率以降序排(pai)列(多(duo)見(jian) ：≥ (greater than or equal to) 10% ;常見 ：≥ (greaterthan or equal to) 1%且<10% ;少見 ：≥ (greater than or equal to) 0.1%且<1%;罕(han)見 ：≥ (greater than or equalto) 0.01%且<0.1% ;極(ji)罕(han)見 ：<0.01%)。

可出現的(de)不良事件(jian)總結如下 ：

消化系統 ：多(duo)見腹瀉，主要為(wei)輕(qing)度(CTC1級)，少有(you)中度(du)(CTC2級(ji))，個別報道嚴重(zhong)伴脫水的腹瀉(CTC3級)。

常(chang)見(jian)惡心，主要為(wei)輕度(du)(CTC1文章轉載自：

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