本品主要成份為鹽酸埃克替尼
　　化學名稱：4-[（3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4鹽酸鹽。
　　化學結構式：

　　分子式：C₂₂H₂₁N₃O₄·HCl
　　分子量：427.88

本品為棕紅色薄膜衣片，去除包衣后顯類白色。

本品單藥適用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。（見【臨床試驗】）
　　本品單藥可試用于治療既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），既往化療主要是指以鉑類為基礎的聯合化療。
　　不推薦本品用于EGFR野生型非小細胞肺癌患者。

125mg。

本品的推薦劑量為每次125mg（1片），每天三次。口服，空腹或與食物同服，高熱量食物可能明顯增加藥物的吸收（見【藥代動力學】）。
　　劑量調整：當患者出現不能耐受的皮疹、腹瀉等不良反應時，可暫停（1-2周）用藥直至癥狀緩解或消失；隨后恢復每片125mg（1片），每天三次的劑量；對氨基轉移酶輕度升高（ALT[丙氨酸氨基轉移酶]及AST[天門冬氨酸氨基轉移酶]低于100 IU/L）的患者可繼續服藥但應密切監測；對氨基轉移酶升高比較明顯（ALT及AST在100 IU/L以上）的患者，可暫停給藥并密切監測氨基轉移酶，當氨基轉移酶恢復（ALT及AST均低于100 IU/L，或正常）后可恢復給藥（見【不良反應】）。
　　對在不同年齡和性別等患者血藥濃度資料分析結果顯示患者的血藥濃度不受年齡和性別等因素的影響，故不推薦根據年齡和性別調整劑量。
　　特殊人群：目前尚無針對兒童或孕婦的臨床研究結果。針對老年患者及肝、腎功能不全患者的臨床研究正在進行中。

埃克替尼的安全性評估主要基于支持注冊的Ⅲ期臨床試驗（ICOGEN）以及上市后Ⅳ期臨床試驗收集的安全性信息。總體上，埃克替尼耐受性良好。
　　Ⅲ期臨床試驗
　　ICOGEN研究是在既往接受過一個或兩個化療后失敗的局部晚期（ⅢB或Ⅳ期）或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中開展的隨機、雙盲、對照、多中心研究。399例受試者按1：1隨機接受了鹽酸埃克替尼片125mg每天三次或ICOGEN吉非替尼250mg每天一次給藥。最常報告的不良反應為皮疹（40.0%）、腹瀉（18.5%）和轉氨酶升高（8.0%），絕大多數為Ⅰ-Ⅱ級，一般見于服藥后1-3周內，通常是可逆性的，無需特殊處理，可自行消失。表1列出了在試驗中報道的常見不良反應及其嚴重程度。

另外一項單臂、多中心、Ⅲ期擴展研究（BD-IC-IV01），其研究人群、給藥方案等均與ICOGEN研究中埃克替尼組相同。共127例患者進入安全性分析集，總體不良反應發生率為48.8%，最常見的不良反應為皮疹（26.0%）、轉氨酶升高（14.2%）和腹瀉（11.8%），與ICOGEN研究結果一致。
　　上市后Ⅳ期臨床試驗
　　該試驗為多中心、單臂、開放性Ⅳ期臨床觀察研究，以安全性觀察為主要目的。2011年8月正式啟動，截至2013年10月28日，共收集6673例可評價患者的安全性信息。總體不良反應發生率為31.0%，非常常見的不良反應為皮疹，發生率為17.0%，常見不良反應為腹瀉，發生率為8.3%；均以輕度為主；Ⅲ度不良反應發生率為0.5%，未見Ⅳ度不良反應，共有19例患者因不能耐受毒副反應停藥。

上市后Ⅳ期研究中共收集到219例EGFR突變患者一線使用埃克替尼治療的安全性數據，不良反應發生率為46.6%，最常見的不良反應為皮疹（25.6%），腹瀉（9.1%），轉氨酶升高（3.2%）。 不良反應以輕中度為主，Ⅲ度及以上不良反應少見。與總體人群相似。
　　所有臨床研究
　　以下是所有臨床研究中在接受埃克替尼125mg單藥治療的患者中觀察到的不良反應。
　　根據以下的術語對不良反應的發生率進行分級：非常常見（≥1/10〕；常見（≥1/100,<1/10）； 少見（≥1/1,000,<1/100）；罕見（≥1/10,000,<1/1000）；非常罕見（<1/10,000），包括個例報告。
　　這些研究中非常常見的不良反應見表1，其他頻率的不良反應分類總結如下。
　　消化系統異常
　　常見不良反應：包括食欲不振、嘔吐和腹痛；
　　少見不良反應：便秘、口腔黏膜炎、大便干燥、黑便、口干、口腔紅腫、嘔血、胃潰瘍和胃脹。
　　罕見不良反應：潰瘍性口炎。
　　腎功能異常
　　少見不良反應：尿蛋白升高、蛋白尿、肌酉干升高、尿白細胞升高、尿常規異常、尿素氮升高、排尿疼痛、腎功能損害。
　　肝功能異常
　　少見不良反應：膽紅素升高和谷氨酰轉肽酶（GGT）升高。
　　呼吸道、胸部異常
　　少見不良反應：咳嗽、鼻腔干燥、鼻衂、呼吸困難、咯血、上呼吸道感染、鼻內黃痂、肺部感染、咳痰、流涕、聲音撕啞、胸部不適、胸腔積液、間質性肺病（ILD）。
　　皮膚和皮下組織異常
　　少見不良反應：甲溝炎、皮膚瘙癢、皮膚干燥、脫皮、手足綜合癥、指甲改變、皮膚皸裂、脫發、皮膚反應、痤瘡、面部危險三角區感染、皮膚水泡、四肢皸裂和色素沉著。
　　眼疾
　　罕見不良反應：眼痛和干眼病。
　　血液系統異常
　　少見不良反應：白細胞下降、中性粒細胞減少、血紅蛋白下降、血小板降低、紅細胞下降、貧血、舌部游血。
　　罕見不良反應：白細胞増多。
　　神經系統
　　罕見不良反應：失神和嗜睡。
　　實驗室檢查異常
　　少見不良反應：低鈉血癥和血糖升高。
　　其他
　　少見不良反應：疼痛、乏力（Ⅰ-Ⅲ級）、發熱、頭暈、胸悶、過敏、四肢麻木、頭痛、味覺改變、下肢水腫、心包積液、心悸、牙齒脫落、肢端腫脹、陽痿，低血壓和指端麻木。
　　間質性肺炎（ILD）
　　ILD是EGFR-TKI類藥物治療中少見但嚴重的不良反應。在埃克替尼的I期臨床研究中出現2例疑似ILD患者，其中1例進行了進一步病理檢查后，排除了ILD并確認為疾病進展，與研究藥物無關；另一例因未獲得病理檢查結果，所以尚無法排除。Ⅲ期試驗（ICOGEN）中在埃克替尼和吉非替尼組均未出現ILD的患者；單臂Ⅲ期研究中出現1例間質性肺炎，患者停藥1月后死亡；上市后Ⅳ期研究中共報告3例間質性肺炎（ILD），停藥并予激素積極治療后2例好轉，1例患者停藥5月后死亡。所有ILD患者既往均接受過至少4個周期化療，經CT確診，最短在給藥后1周出現，最長在給藥后4個月出現。

已知對該藥活性物質或該產品任一賦形劑有嚴重過敏反應者。

1.據文獻報道，接受吉非替尼和厄洛替尼治療的東方人群間質性肺病（ILD）發生率分別為2-3%和1-2%。在支持注冊的ICOGEN臨床研究中，兩組均未觀察到發生間質性肺病。在單臂Ⅲ期擴展研究和Ⅳ期研究中分別報告了1例和3例間質性肺炎（詳見【不良反應】）。間質性肺病患者通常出現急性呼吸困難，伴有咳嗽、低熱、呼吸道不適和動脈血氧不飽和等。該癥狀進展迅速，病情嚴重，并可致患者死亡。放射學檢查常顯示肺浸潤或間質有毛玻璃樣陰影。
　　經治醫生治療期間密切監測間質性肺病發生的跡象，如果患者出現新的急性發作或進行性加重的呼吸困難、咳嗽，應中斷本品的治療，立即進行相關檢查。當證實有間質性肺病時，應停止用藥，并對患者進行相應的治療。
　　文獻報道，出現間質性肺病的高風險因素包括：吸煙、較差的體力狀態（PS≥2）、在CT掃描上正常肺組織覆蓋范圍≤50%、距非小細胞肺癌診斷時間較短（<6個月）、原有間質性肺炎、年齡較大（≥55歲）、伴有心臟疾病。存在上述高風險因素的患者使用本品治療時應謹慎。
　　2.在臨床試驗和上市后使用中已觀察到少數患者一過性肝氨基轉移酶升高（見【不良反應】）。因此，建議定期檢查肝功能，特別是在用藥的前一個月內。肝臟氨基轉移酶輕度升高的患者應慎重本品。中度或以上轉氨酶升高的患者需暫停用藥，監測轉氨酶直至轉氨酶升高緩解或消失可恢復用藥（見【用法用量】）。
　　3.如以下情況加重，應即刻就醫：新的急性發作或進行性加重的呼吸困難、咳嗽；嚴重或持續的腹瀉、惡心、嘔吐或厭食。
　　4.對駕駛及操縱機器能力的影響：在本品治療期間，可出現乏力的癥狀，出現這些癥狀的患者在駕駛或操縱機器時服藥應謹慎。

1.目前尚無本品用于妊娠期女性的臨床資料。動物實驗結果表明，在器官發生期給予可對母體產生毒性的高劑量埃克替尼，在大鼠中可觀察到死胎率升高，部分胎鼠頸背部或眼周淤血。在大鼠中未觀察到外觀、內臟畸形及骨化率異常。
　　建議育齡女性在接受本品治療期間避免妊娠。
　　2.哺乳期使用：目前尚無本品用于哺乳期女性的臨床資料。尚不清楚埃克替尼或其代謝產物是否會分泌入人乳中。
　　建議哺乳母親在接受本品治療期間停止母乳喂養。

目前尚無本品用于18歲以下兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。

在Ⅰ/Ⅱ期研究中對25例接受125mg Tid劑量的藥代動力學分析結果顯示，年齡在65歲以上患者與65歲以下患者相比，兩者間血藥濃度無明顯差異，連續多次給藥后的血漿谷濃度分別為1115.8±413.2ng/ml（>65歲）和917.0±286.3ng/ml（<65歲），兩者之間差異無顯著性意義（P=0.38）。此外，血漿谷濃度在不同的性別間也無顯著性差異（P=0.56），男性1191.9±588.4ng/ml，女性936.7±132.2 ng/ml。
　　Ⅲ期ICOGEN研究中19.0%的受試者年齡超過65歲。與65歲以下受試者相比，65歲以上患者的平均用藥時間（月）略高于65歲以下組（5.0個月 vs 4.0個月），皮疹（28.9% vs 43.2%）、腹瀉（15.8% vs 22.8%）和轉氨酶升高（0.0% vs 6.2%）的發生率略低于后者，而療效接近（ORR：28.9% vs 27.2%；DCR：78.9% vs 74.1%）。但均無統計學差異，具體結果見表3。

0. 目前埃克替尼尚未進行正式的藥物相互作用研究。體外試驗表明，埃克替尼主要通過細胞色素P-450單加氧酶系統的CYP2C19和CYP3A4代謝，對CYP2C9和CYP3A4有明顯的抑制作用，未發現對大鼠肝P450酶有明顯誘導作用。
　　因此，在與下列藥物合用時應注意潛在的藥物相互作用：CYP2C19誘導劑（如氨魯米特）和CYP3A4誘導劑（如奈夫西林、奈韋拉平、苯巴比妥和利福霉素類）；CYP2C9底物（如華法林）和CYP3A4底物（如苯二氮卓類、鈣通道阻斷劑、那格列奈、麥角堿衍生物等）。

現在尚無鹽酸埃克替尼過量服用的報道，也沒有針對服用過量埃克替尼的特異治療方法。在Ⅰ期臨床實驗中，患者服用劑量最高可達625mg，每日三次時，不良反應（主要是皮疹和腹瀉）的發生率和嚴重程度隨劑量增加而增加。對于服用藥物過量引起的不良反應給予對癥治療，特別是嚴重腹瀉應給予及時的治療。

Ⅲ期臨床試驗（ICOGEN）
　　一項在中國27家臨床研究機構中進行的隨機、雙盲雙模擬、平行對照（1：1）、多中心Ⅲ期臨床試驗（ICOGEN），評價了埃克替尼和吉非替尼單藥治療既往接受過一個或兩個化療的局部晚期（ⅢB或Ⅳ期）或轉移的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性。受試者按1：1隨機分配接受埃克替尼125mg每天三次或吉非替尼250mg9每天一次口服給藥，直至出現疾病進展或出現不能耐受的毒性。主要療效指標為無進展生存期（PFS），次要療效指標包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病進展時間（TTP）以及生活質量（HRQoL）。
　　受試者的人口學資料和疾病特征比較分析情況見表4。

在所有符合入排標準、隨機化入組、并至少使用過一次試驗用藥的受試者（FAS集）中進行了療效分析。在主要療效指標PFS方面，埃克替尼/吉非替尼的風險（HR）值為0.835（0.667-1.046），其95%CI的上限為1.046低于研究設定的非劣效性界值1.14，證實埃克替尼不劣于吉非替尼。兩組其他療效評價指標均無統計學差異。詳見表5及和圖1所示。

ICOGEN研究中采用DxS的Scorpions ARMS法對134例受試者樣本進行了EGFR基因突變檢測，其中埃克替尼組68例，吉非替尼組66例，埃克替尼組檢測結果陽性患者29例，27例達到終點事件，中位PFS為7.8月〔234天）；野生型的39例患者中，37例達到終點事件，中位PFS為2.3月〔70天〉， 突變型顯著高于野生型（P=0.0053）。
　　OS數據分析顯示，EGFR突變型29例患者中，20例達到終點事件，中位0S為20.9月（627天〕；野生型39例患者中，36例達到終點事件，中位0S為7.8月（233天），突變型高于野生型（P=0.0028）。
　　埃克替尼組EGFR基因突變型的患者中，18例最佳療效達到PR，客觀反應率（ORR）為62.1%（18/29）；而在39例野生型的患者中，最佳療效為PR的患者2例，客觀反應率（ORR）為5.1%（2/39），突變型顯著高于野生型（P<0.0001）。突變型和野生型的療效比較詳見表6。

COX比例風險模型分析結果顯示，是否吸煙、PS評分、病理類型以及疾病分期4個因素均對PFS有顯著性影響：吸煙/非吸煙風險比為1.317（1.043-1.662,P=0.021），PS評分2分/PS評分0-1分風險比為1.657（1.102,2.49,P=0.015），腺癌/非腺癌風險比為0.601（0.455,0.794,P=0.0003），IV期/ⅢB期風險比為1.45（1.062,1.98,P=0.019）。提示非吸煙、組織學類型為腺癌、體力狀況較好的ⅢB期患者更可能從本品的治療中獲益。
　　單臂Ⅲ期擴展研究
　　一項多中心、單臂、前瞻性的Ⅲ期臨床試驗中，除不設對照組外，其余采用與ICOGEN研究的研究方案類似設計，在15家研究中心入組患者接受埃克替尼125mg，每天三次治療，擴大樣本量觀察其對既往接受過一個或兩個化療方案（其中至少一個化療方案含鉑類）的局部晚期或轉移的NSCLC患者療效和安全性。主要療效指標同ICOGEN研究。
　　研究共入組128例受試者，124例患者可評價，中位無進展生存期（PFS）為5.0個月，中位疾病進展時間（TTP）5.4個月，客觀緩解率（ORR）為25.8%，疾病控制率（DCR）為67.7%，總生存（OS）時間數據尚在收集中。各療效評價指標均與ICOGEN研究結果一致或更優，亞組分析結果顯示鹽酸埃克替尼在特定人群（腺癌、女性及非吸煙患者）中獲益更明顯。
　　Ⅳ期研究
　　上市后開展一項多中心、單臂、開放性Ⅳ期臨床研究，旨在擴大樣本觀察患者用藥后的安全性，包括不良反應/事件、生命體征及實驗室檢查。次要研究指標為客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。
　　該研究共收集了7338例患者的信息，其中6673例（90.9%）患者獲得療效和安全性評價信息，其基線特征情況見表7。

在6673例可評價療效的患者中，ORR為32.5%（3167/6673），DCR為81.9%（5462/6673），總體療效結果略高于ICOGEN研究。
　　在814例EGFR基因突變患者中，ORR為51.8%（422/814），DCR為92.9%（756/814），在255例野生型患者中，ORR為20.4%（52/255），DCR為76.1%（194/255），突變型患者療效明顯優于野生型患者。
　　NSCLC—線治療
　　在上市后Ⅳ期研究中有219例EGFR突變的既往未接受過治療的局部晚期或轉移（ⅢB或Ⅳ期）的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，接受埃克替尼125mg9每天三次口服給藥，直至出現疾病進展或出現不能耐受的毒性。受試者的人口學資料和疾病特征見表8。

219例中有133例受試者獲得腫瘤緩解（CR/PR），75例患者病情穩定（SD），ORR為60.7%（133/219），DCR為95.0%（208/219），較其他人群的療效更優，見表9。

藥理作用
　　埃克替尼是一種選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑。埃克替尼抑制EGFR酪氨酸激酶活性的半數有效濃度（IC₅₀）為5nM，在所測試的88種激酶中，500nM濃度的埃克替尼只對EGFR野生型及其突變型有明顯的抑制作用，對其他激酶均沒有抑制作用，提示埃克替尼是一個高選擇性的EGFR激酶抑制劑。體外研究和動物實驗表明埃克替尼可抑制多種人腫瘤細胞株的增殖。
　　毒理研究
　　臨床前研究資料表明，埃克替尼安全性良好，僅在犬連續多次給藥270天時，在60mg/kg給藥劑量組見氨基轉移酶偏高等可逆性毒性反應。
　　在基因突變分析（細菌和體外哺乳動物細胞）、體外哺乳動物細胞和體內小鼠微核試驗中，埃克替尼未顯示基因毒性作用。埃克替尼對雄性小鼠生殖系統無明顯影響，對Wistar大鼠無致畸作用。埃克替尼對孕鼠生殖功能及胚胎生長發育有抑制作用。在高劑量（300mg/kg）時，可使活胎率和胎重顯著下降，部分胎鼠頸背部或眼周淤血，但未見外觀、內臟畸形及骨化率異常。
　　目前尚未開展致癌性研究。

本品分別在22例健康受試者和71例晚期NSCLC患者中分別進行了不同劑量單次和多次給藥的藥代動力學研究；口服后吸收迅速，分布廣泛。平均血漿半衰期為約6小時，健康志愿者和癌癥患者沒有明細區別。埃克替尼口服7-11天后達到穩態，沒有明顯的蓄積。
　　吸收
　　藥代動力學結果顯示，晚期NSCLC患者單次口服125mg劑量后埃克替尼吸收迅速，達峰時間在0.5-4hr，平均C_max分別為1400±547.52ng/mL，平均AUC_o-last為3.4±1.21hr·mg/L。受試者每日3次每次口服125mg，連續7-11日可達到穩態。達穩態以后，受試者單次使用125mg后的達峰時間分別在1.5hr(0-4hr)；平均C_max為1860±721.84ng/mL；平均AUC_o-last為5.89±2.21hr·mg/L。
　　在健康受試者中高熱卡食物可顯著增加其吸收，C_max增加59%，AUC增加79%。在晚期NSCLC患者中沒有比較食物對吸收的影響。
　　分布
　　晚期NSCLC患者單次口服150mg（空腹服用）后，平均CL/F為13.3±4.78L/hr；平均Vz/F為115±63.26L。125mg劑量組腎累積排泄量Ae_24h未0.234±0.1mg。125mg劑量組埃克替尼經尿排泄百分比為0.187%。
　　達到穩態后，受試者單次服用125mg后，腎累積排泄Ae_8h為0.544±0.31mg，埃克替尼經尿排泄百分比為0.436%。
　　空腹和餐后服用埃克替尼的平均分布容積分別為355L和113L，提示其在組織內分布廣泛。
　　代謝
　　體外試驗表明，埃克替尼主要通過細胞色素P-450單加氧酶系統的CYP2C19和CYP3A4代謝，對CYP2C9和CYP3A4有明顯的抑制作用，未發現對大鼠肝P450酶明顯誘導作用。（見【藥物相互作用】）。
　　埃克替尼在人體主要代謝器官為肝臟，共有6個主要代謝途徑，并存在29種代謝產物，其中19中Ⅰ相答謝產物，10種Ⅱ相代謝產物。埃克替尼在Ⅰ相代謝時就發生了多步驟氧化反應。Ⅰ相代謝反應為4-羥基唑啉環的側鏈開環與開環后氧化反應、苯乙炔環15位羥基化和14位乙炔氧化，Ⅱ相代謝反應為葡萄糖醛酸與硫酸結合反應。
　　單次給藥時五種主要代謝產物C_max總和為原藥的19%～29%，其半衰期在5～16.5小時之間。多次連續給藥后，五種主要代謝產物在7天左右達到穩態，其C_max和AUC總和均為原藥的18%，谷濃度總和相當于原藥的29%。
　　消除
　　空腹和餐后服用埃克替尼總的血漿清除率分別為46L/hr和22L/hr。主要通過糞便與尿液排泄（79.5%），其中糞便排泄占74.7%。排出形式以代謝產物為主（81.4%），原型藥物占18.6%。
　　尚未針對特殊人群如老年人、兒童、肝腎功能損傷人群進行藥代動力學研究。