類風濕性關節炎（RA）是最常見的慢性炎性疾病之一，主要累及小關節，并有多種關節外表現和全身性合并癥，也是我國關節病所致肢體殘疾的首要原因。若不積極有效治療，70％ 的 RA 患者在起病 2 年內可發生骨質破壞，最終導致關節畸形和功能障礙，因此，RA 又被稱為“不死的癌癥”。

近數十年來，RA 治療發生了革命性的進步，目標治療（T2T）原則的引入和新的治療藥物的加入，使得 RA 患者的關節和全身結局發生了重大的改變。這些新的理念和藥物也推動國際指南頻頻更新，以規范診療行為，使患者最大化獲益。

2016 年歐洲抗風濕病聯盟 (EULAR) 會議發布了新的 RA 治療建議，更新后的建議充分納入了近年 RA 領域的最新進展，尤其是在靶向合成 JAK 抑制劑方面的更新引人關注。

JAK 抑制劑獲得推薦 ?提供多元治療選擇
炎癥是驅動 RA 病程中多種臨床事件（臨床癥狀、關節損害、殘疾和共病）進展的核心，因此，逆轉炎癥進展成為 RA 治療的主要靶標。迅速平息炎癥可望阻滯損害進程，并最大限度地改善軀體功能而不遺留后遺癥。
改善病情抗風濕病藥（DMARDs）在減輕RA的免疫性炎癥、降低疾病活動度方面發揮了至關重要的作用。類風濕病治療藥物100多年的發展使我們擁有了多種有效的DMARD。根據EULAR提出的DMARD命名分類方法，傳統合成DMARDs（csDMARDs）有甲氨蝶呤（MTX）、來氟米特、柳氮磺胺吡啶等，生物DMARDs（bDMARDs）包括多種腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑、白介素-6（IL-6）受體單抗以及阿巴西普、利妥昔單抗等，以及最新的靶向合成DMARDs（tsDMARD）如Janus激酶（JAK）抑制劑托法替布（商品名為尚杰）、巴瑞克替尼等。

關于 tsDMARD 的應用，2016 EULAR RA 治療建議指出，在使用一種或兩種 csDMARD 未能達到治療目標時，應考慮加用 bDMARD 或者 tsDMARD 治療。如果采用一種 bDMARD 或 tsDMARD 治療失敗，應考慮選用另外一種機制不同的 bDMARD 或 tsDMARD 治療。



上述建議使得生物制劑之間的轉化更加細化。對 tsDMARD 托法替布的建議為接受一種 csDMARD 療效不佳并伴預后不良因素，或兩種 csDMARD 未能達到治療目標的患者即可加用托法替布。托法替布作為 DMARDs 的新成員在 EULAR RA 治療指南中獲得重要推薦，其臨床地位提升至二線治療。

推薦靶向新藥 符合 RA 個體化的精準治療趨勢
個體化的精準治療是當前臨床醫學發展的大趨勢，也是 RA 治療一直強調的準則。從2016 EULAR RA 治療建議關于首要原則的表述可以看出，個體化原則不僅被延續，而且更加被強調。

建議指出，RA 患者的治療“必須基于患者和風濕病醫生共同決定的治療方案”,“治療的決定基于疾病活動度和其他患者因素，例如結構損傷的進展、合并癥和安全問題”,“RA 患者主要應由風濕病醫生來治療”“RA 增加個人、醫療成本和社會成本，這些都應被治療醫生所考慮”。2016 EULAR RA 治療建議還將患者按治療階段分類（未使用過 csDMARD、使用過 csDMARD、使用過 bDMARD），給出相應的藥物推薦，并指出，“每個病人的治療均應以持續緩解或低疾病活動度作為目標”，“在起始治療或更換 csDMARDs 時可以考慮根據病人情況選擇不同劑量方案及給藥途徑的短程糖皮質激素治療，但在臨床允許的情況下應盡快減量。”也就是說，從治療決策、治療調整、治療監測到具體藥物選擇和用量，EULAR 建議自始至終強調應個體化。

對靶向 JAK 激酶抑制劑托法替布的推薦將 RA 的個體化治療原則推向了新高度。托法替布通過靶向多種致炎細胞因子信號傳導共同依賴的 JAK 通路，阻斷炎癥信號的傳遞和放大；并可直接或間接抑制致炎因子的產生，進一步緩解機體內炎癥程度；起效迅速，不誘導抗藥物抗體的產生。未來更多靶向藥物的加入，依靠其獨特全新的作用機制，在 RA 治療藥物中占的比重越來越大，無疑將大大促進 RA 治療的精準化。

托法替布療效和安全性良好符合基于共同利益的權衡原則

T2T 治療原則是 RA 治愈率不斷提升的關鍵。EULAR 2016 RA 治療建議繼續貫徹并強化該原則，強調“ RA 患者的治療應以最優的療效為目標，必須基于患者和風濕科醫生共同決定的治療方案。”由此可見，醫生和患者對治療目標和治療方案的決定占據等同重要的地位。那么，在選擇治療藥物時，從療效和安全性等方面獲得患者和醫生雙方的首肯、醫患雙方共同權衡從某種治療獲得的受益和風險中脫穎而出的藥物，才會最終被選擇。

托法替布被 EULAR 2016 推薦，折射出其在療效和安全性方面的良好表現，尤其是在生物制劑備受關注的安全性方面，托法替布不良事件發生率與既有藥物相當，且未出現新的不良事件。

一項薈萃分析納入 66 項 RCT 和 22 項長期延長研究，分析結果顯示，托法替布3期臨床試驗中 5 mg 和 10 mg bid 的嚴重感染發病率分別為 3.02/100 患者年和 3/100 患者年，提示在干預性研究中，托法替布發生嚴重感染的風險與多種 TNF 抑制劑已發表的數據相當。另有一項 EULAR 2014 年會發表的 meta 分析納入 6 項 II 期和 6項 III 期臨床及 2 項開放標簽長期擴展研究共 5,671 例接受托法替布治療的RA患者，匯總分析顯示，總體惡性腫瘤和淋巴瘤的發生率風險分別為 0.85/100 患者年和0.08/100 患者年，并不高于已發表的生物 DMARD 類藥物數據。心血管事件風險是 RA 患者治療中的又一擔憂，與托法替布相關的研究并未顯示有主要心血管不良事件的增加。當然，目前還需要更長期的研究觀察，提供更多更強的佐證。

JAK 抑制劑是新型 RA 治療的靶向小分子 DMARD 藥物。在 2016 EULAR RA 治療建議中， 納入了 JAK 抑制劑托法替布等作為對 DMARDs 療效不足或不耐受的 RA 患者的治療選擇；而在治療原則方面，基于醫生患者共同制定的治療方案不僅考慮療效證據，更考慮到了患者需求和安全性擔憂。托法替布在快速持久緩解癥狀方面符合患者預期，其良好的安全性也完全滿足患者需求。JAK 抑制劑托法替布將為 RA 患者提供新的靶向治療選擇。