肺(fei)癌(ai)是一個發病(bing)率(lv)和致死率(lv)非(fei)常高的癌(ai)種，對于(yu)肺(fei)癌(ai)的非(fei)小細(xi)胞肺(fei)癌(ai)亞型，如果存在基因突(tu)(tu)變(bian)，患者(zhe)可以(yi)使(shi)用相應(ying)的靶(ba)向(xiang)藥物。如EGFR突(tu)(tu)變(bian)，ALK突(tu)(tu)變(bian)等等。

ALK突變在非(fei)小細(xi)胞(bao)肺腺癌中(zhong)也很常見(jian)，患(huan)者可以使用一(yi)代(dai)ALK靶向藥(yao)物(wu)克唑替尼(ni)、二代(dai)ALK靶向藥(yao)物(wu)艾樂替尼(ni)、色(se)瑞(rui)替尼(ni)、Brigatinib等，另外還(huan)有(you)第三(san)代(dai)ALK抑制(zhi)劑勞拉替尼(ni)（3922）。

但是這些靶向藥物都不可避免地耐藥（多數是一年時間左右），耐藥以后該怎么辦？如何更好地延長耐藥時間，將靶向藥物吃上5年、10年，這樣才能算是真正地帶瘤生存，達到將腫瘤控制成為慢性疾病的愿景。

今(jin)天(tian)的這篇文章，我給(gei)大(da)家來解讀一(yi)(yi)篇文獻，那(nei)些ALK突變的肺癌患(huan)者，他們吃(chi)第一(yi)(yi)代ALK靶向藥物克唑替尼就達(da)到無(wu)進展生(sheng)存期并且總生(sheng)存期超過5年，這究(jiu)竟是怎么(me)回事？

案例一

第一(yi)個案例(li)是(shi)一(yi)名76歲的女性(xing)肺腺癌復(fu)發(fa)的患(huan)者(zhe)，從不吸(xi)煙，FISH檢測發(fa)現ALK陽性(xing)的癌細胞比例(li)非常高(gao)，達到了78%。患(huan)者(zhe)每(mei)天服用(yong)克唑(zuo)替尼的計量是(shi)每(mei)天兩次(ci)，一(yi)次(ci)250mg。隨(sui)后因為胃腸道不良反應而降低計量，為每(mei)天一(yi)次(ci)，每(mei)次(ci)計量為250mg。患(huan)者(zhe)對克唑(zuo)替尼的治療(liao)產(chan)生部分應答，病灶縮小非常明顯(xian)，持續了76個月(yue)（6.3年(nian)）。

案例二

第(di)二個案例是(shi)(shi)(shi)一名(ming)47歲從未吸煙的(de)(de)(de)男性，病理診(zhen)斷為肺腺(xian)癌。FISH檢測發現ALK陽性的(de)(de)(de)癌細胞比例也是(shi)(shi)(shi)非常高，達(da)到了(le)58%。患者(zhe)每天兩次服用克唑替尼，計量為250mg，對(dui)治療產生(sheng)了(le)部分應答，下圖紅(hong)色標注的(de)(de)(de)是(shi)(shi)(shi)對(dui)治療應答的(de)(de)(de)淋巴結，且維持(chi)了(le)60多個月的(de)(de)(de)時間（5年）。

為什么？

本篇(pian)文獻作(zuo)者所(suo)屬機(ji)構經常會(hui)有(you)一(yi)些靶向(xiang)藥物(wu)使用很長的(de)案例，為了(le)探尋這里(li)的(de)機(ji)制，研究(jiu)(jiu)者開展了(le)一(yi)系列(lie)的(de)回(hui)顧性研究(jiu)(jiu)。

研(yan)究對象包含：克唑替(ti)尼、其他ALK靶(ba)向藥物的使用(yong)、無進展生(sheng)存(cun)期（PFS）、總生(sheng)存(cun)期（OS）、因為副作用(yong)而停(ting)藥的情況、病理(li)資料、基因突變(bian)等(deng)(deng)等(deng)(deng)。

我(wo)帶大家來看看這里(li)的數據情況。

835名肺(fei)癌(ai)(ai)(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)中，有45名患(huan)者(zhe)(zhe)是ALK陽性的患(huan)者(zhe)(zhe)，占比是5.3%。26名患(huan)者(zhe)(zhe)是屬于四(si)期(qi)肺(fei)癌(ai)(ai)(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)，24名是肺(fei)腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)，一(yi)名腺(xian)鱗混合癌(ai)(ai)(ai)、一(yi)名肺(fei)鱗癌(ai)(ai)(ai)。

這26名患者一線給予克唑替尼治療。3名患者因為毒副作用而停藥，11名患者在影像學檢查發現進展后繼續服用克唑替尼，10名患者接受第二代ALK靶向藥物治療。患者的平均無進展生存期PFS是9個月，其中PFS達到5年的患者占比9%，平均總生存時間OS為48個月（4年），總生存期超過5年的患者比例為36%。

1. 小(xiao)(xiao)于10%的(de)患者(zhe)，也(ye)就(jiu)是比(bi)較小(xiao)(xiao)比(bi)例的(de)患者(zhe)可以通過(guo)克唑替(ti)尼實現持續的(de)控制(zhi)，即單藥克唑替(ti)尼的(de)無進展生存期時(shi)(shi)間超(chao)過(guo)5年。本案(an)例中有2個患者(zhe)時(shi)(shi)間超(chao)過(guo)了5年，不(bu)過(guo)在50個月的(de)時(shi)(shi)間點(dian)是4個人。

2. 對于某些(xie)患者(zhe)而言，當疾(ji)病進展(zhan)時，繼續克唑(zuo)替尼的(de)(de)使用(yong)可能是一個有效的(de)(de)策略。特別(bie)是一些(xie)局部(bu)進展(zhan)可以使用(yong)其(qi)他治療措施緩解(jie)的(de)(de)情況，如腦部(bu)病灶進展(zhan)使用(yong)放療控(kong)制(zhi)。

3. 克(ke)唑替尼耐藥之后，順序使(shi)用其他ALK抑制劑(ji)可以(yi)將(jiang)總生(sheng)存期延長到(dao)4年。

4. 超過三(san)分一的患者，不管(guan)是(shi)使(shi)用單一克唑(zuo)替尼(ni)，或順序(xu)使(shi)用多種ALK靶向藥(yao)物的生存時間超過5年。

如(ru)上圖(tu)所示，這些患者(zhe)中，五年沒有(you)發(fa)生(sheng)(sheng)(sheng)進展的比例是(shi)9%，2年沒有(you)發(fa)生(sheng)(sheng)(sheng)進展的比例是(shi)18%。不過(guo)總(zong)生(sheng)(sheng)(sheng)存時間比例還是(shi)可以的，超過(guo)5年生(sheng)(sheng)(sheng)存時間的比例是(shi)36%，一半以上的患者(zhe)的生(sheng)(sheng)(sheng)存時間超過(guo)了3年。ALK突變(bian)的患者(zhe)在靶向治療(liao)中，獲益還是(shi)很明顯的。

總結：

文獻(xian)并沒(mei)有(you)(you)給分(fen)析(xi)出，為(wei)何其中那兩個患者(zhe)可(ke)以使(shi)用克(ke)唑替(ti)尼單藥(yao)5年(nian)，細(xi)心的(de)讀者(zhe)可(ke)以在本文的(de)第三張圖(tu)看(kan)到(dao)一(yi)個趨勢，就是(shi)ALK肺(fei)癌患者(zhe)使(shi)用克(ke)唑替(ti)尼單藥(yao)，這個耐(nai)藥(yao)時(shi)間(jian)是(shi)一(yi)個梯(ti)狀分(fen)布，有(you)(you)很(hen)長耐(nai)藥(yao)的(de)患者(zhe)，有(you)(you)很(hen)短時(shi)間(jian)耐(nai)藥(yao)的(de)患者(zhe)，也有(you)(you)耐(nai)藥(yao)時(shi)間(jian)居于中間(jian)的(de)，究竟克(ke)唑替(ti)尼可(ke)以吃多(duo)長時(shi)間(jian)，似乎是(shi)運(yun)氣(qi)成(cheng)分(fen)了(le)。

可能這也說明這個藥物的耐藥時間與患者的癌細胞的狀態有關，如上面兩個單藥克唑替尼5年以上的患者，其FISH檢測到的ALK陽性的癌細胞比例都是很高的，一個是78%，一個是58%。

因此對于初次診斷的患者，您的基因檢測報告，不管是FISH、二代基因測序等，除了注重是否有陽性基因突變，還需要關注陽性基因突變的比例，如果陽性基(ji)因突變(bian)比例很高，可能是有效時(shi)間會(hui)長一些，如果陽性基(ji)因突變(bian)的比例很低，可能就(jiu)需要格外關注耐藥(yao)的問題。

當然腫瘤具有異質性(xing)，根(gen)據陽(yang)性(xing)基因突變癌(ai)細胞的比(bi)例判斷耐藥時間(jian)不是(shi)完全準確，但(dan)是(shi)也確實是(shi)一個可以參考和關注(zhu)的指標。