2017年10月18日，《Science》子期刊(kan)《科(ke)學轉化醫學》（Science Translational Medicine）中(zhong)刊(kan)登的(de)一篇(pian)基于1400多例肝(gan)(gan)癌樣本(ben)分析馬(ma)兜鈴酸及(ji)其衍生物對肝(gan)(gan)癌影響的(de)論文(wen)(wen)，引(yin)起國(guo)內(nei)外媒體的(de)關(guan)注(zhu)，再一次將肝(gan)(gan)癌這個相比于歐(ou)美，中(zhong)國(guo)發(fa)病率高(gao)得(de)多的(de)癌種(zhong)拉回到人們的(de)視線。本(ben)文(wen)(wen)通過(guo)對肝(gan)(gan)癌發(fa)病情況及(ji)國(guo)內(nei)外靶向藥(yao)進行分析，闡述肝(gan)(gan)癌市(shi)場基本(ben)情況。

注(zhu)：文(wen)中肝癌(ai)指肝細胞癌(ai)（HCC）

肝癌靶(ba)向藥市(shi)場規模

Source: Globocan 2012

根據Globocan數(shu)據統計，2012年全(quan)球新增(zeng)癌(ai)癥患者人(ren)數(shu)約為1400萬(wan)(wan)人(ren)，其中肝癌(ai)患者排在常見(jian)癌(ai)種的第六位，每(mei)年新增(zeng)患者約78萬(wan)(wan)人(ren)。

Source: Globocan 2012

中國是世界上肝(gan)癌發病(bing)率最高的國家之一，每年(nian)新(xin)增(zeng)肝(gan)癌患(huan)者(zhe)數量(liang)為46萬人，超過全世界新(xin)增(zeng)肝(gan)癌患(huan)者(zhe)數量(liang)的一半。

肝(gan)(gan)癌(ai)患(huan)(huan)者(zhe)的(de)五(wu)年(nian)(nian)生(sheng)存(cun)率平均(jun)(jun)為17.6%，如果假設肝(gan)(gan)癌(ai)患(huan)(huan)者(zhe)的(de)平均(jun)(jun)生(sheng)存(cun)期(qi)為2年(nian)(nian)（綜合考慮(lv)早期(qi)患(huan)(huan)者(zhe)五(wu)年(nian)(nian)的(de)平均(jun)(jun)生(sheng)存(cun)期(qi)及晚期(qi)患(huan)(huan)者(zhe)平均(jun)(jun)不足一年(nian)(nian)的(de)生(sheng)存(cun)期(qi)），全世(shi)界約(yue)有(you)156萬肝(gan)(gan)癌(ai)患(huan)(huan)者(zhe)，中國約(yue)有(you)92萬肝(gan)(gan)癌(ai)患(huan)(huan)者(zhe)。

NCCN臨床指南(nan)及中(zhong)國肝(gan)癌治療指南(nan)均(jun)規(gui)定，只有對于不能手(shou)術(shu)切除的(de)晚期肝(gan)癌患(huan)(huan)者才(cai)使(shi)用全身系(xi)統(tong)性治療，據統(tong)計(ji)這部(bu)分患(huan)(huan)者約占全部(bu)肝(gan)癌患(huan)(huan)者總數的(de)2/3到1/2左右，即肝(gan)癌靶向藥的(de)目標人(ren)(ren)群全世界范(fan)圍約為90萬人(ren)(ren)，其中(zhong)中(zhong)國約有50萬人(ren)(ren)。

Source: Cancer statistics in China, 2015；Cancer statistics, 2017

根(gen)據中(zhong)美兩(liang)國(guo)的癌(ai)癥(zheng)發病(bing)率統計，中(zhong)國(guo)肝癌(ai)發病(bing)率明顯高(gao)于美國(guo)。

造成這(zhe)種肝(gan)癌發(fa)病(bing)(bing)率差異(yi)的主(zhu)要原因(yin)(yin)為感染病(bing)(bing)毒種類不同：乙(yi)型(xing)肝(gan)炎病(bing)(bing)毒(HBV)及(ji)丙(bing)型(xing)肝(gan)炎病(bing)(bing)毒(HCV)與肝(gan)癌發(fa)病(bing)(bing)關(guan)系(xi)密切(qie)。根據統(tong)計結(jie)果HBV為發(fa)展中(zhong)國(guo)家（中(zhong)國(guo)，非洲）的主(zhu)要病(bing)(bing)因(yin)(yin)，而HCV則為發(fa)達(da)國(guo)家（美國(guo)，日本）的主(zhu)要病(bing)(bing)因(yin)(yin)。

肝(gan)(gan)癌是(shi)一種與肝(gan)(gan)炎(yan)病(bing)毒密切相關的疾病(bing)，其發病(bing)率可(ke)以得到很好的控制。

日(ri)本肝(gan)癌發(fa)病的主要(yao)誘因是HCV病毒(du)，1987年(nian)發(fa)病率(lv)為42/100,000；隨著自(zi)1960s日(ri)本開始(shi)對(dui)丙肝(gan)進行控制治療，2003年(nian)發(fa)病率(lv)下降到24/100,000。臺灣1986年(nian)新生兒接種(zhong)乙肝(gan)疫苗后，6歲(sui)兒童的乙肝(gan)感(gan)染率(lv)約(yue)從(cong)20%下降到5%，肝(gan)癌發(fa)病率(lv)也(ye)差不(bu)多下降到了原來的1/3。

以(yi)此可以(yi)推斷，從全(quan)球范圍(wei)來看，肝癌(ai)(ai)發(fa)病率(lv)會緩慢增長(chang)至2020年左(zuo)右的(de)平(ping)臺期，隨(sui)后由于東(dong)亞中國等地區自1980s以(yi)來注射乙肝疫苗(miao)的(de)作用逐(zhu)漸(jian)顯(xian)現，肝癌(ai)(ai)發(fa)病率(lv)會逐(zhu)漸(jian)降(jiang)低。

基因靶點與肝癌

研究表明約有30-40種(zhong)基(ji)因突變(bian)與肝癌相關，其中5-8種(zhong)突變(bian)最為密切。

這些與癌癥相(xiang)關的基(ji)因及代謝通路，涉及到(dao)染色(se)體重組、肝(gan)細胞分化、增(zeng)長、血(xue)管生成等。其(qi)中(zhong)(zhong)肝(gan)癌中(zhong)(zhong)最為(wei)常見的基(ji)因突變為(wei)TERT promoter、CTNNB1兩處。

其中TERT promoter的(de)突(tu)(tu)變(bian)在(zai)60%的(de)肝癌(ai)患者中出現，此區域(yu)(yu)的(de)突(tu)(tu)變(bian)普遍存(cun)在(zai)于各類腫瘤中，超過95%的(de)實體(ti)瘤涉及TERT區域(yu)(yu)突(tu)(tu)變(bian)，但(dan)目前(qian)并沒有專門針對肝癌(ai)TERT的(de)臨(lin)床研究。TERT promoter突(tu)(tu)變(bian)與(yu)CTNNB1突(tu)(tu)變(bian)在(zai)肝癌(ai)中關聯密(mi)切，TERT突(tu)(tu)變(bian)與(yu)WNT/β-catenin通路(lu)失調協同作用會(hui)促(cu)進肝癌(ai)細胞擴(kuo)散。

CTNNB1突(tu)變會造成(cheng)WNT代謝(xie)通(tong)路的(de)持(chi)續激活，從而導致(zhi)細(xi)胞(bao)(bao)粘(zhan)附性降(jiang)低，致(zhi)使腫瘤細(xi)胞(bao)(bao)擴散，癌癥(zheng)惡化。此外，WNT/β-catenin代謝(xie)通(tong)路的(de)突(tu)變在(zai)丙肝(gan)導致(zhi)的(de)肝(gan)癌中更加常見（相對于乙肝(gan)），雖然目(mu)前并沒有與CTNNB1直接相關的(de)肝(gan)癌臨床研(yan)究(jiu)，但(dan)相信未來這一(yi)研(yan)究(jiu)結果對目(mu)標患者(zhe)的(de)確立具有很大意(yi)義。

肝癌治(zhi)療靶向藥分析

目前FDA批準的(de)及(ji)臨床上治療肝(gan)癌(ai)的(de)靶向藥研究主要集中在(zai)三類藥品：多靶點激酶抑(yi)制(zhi)劑(ji)類，免(mian)疫檢查點抑(yi)制(zhi)劑(ji)類，C-met抑(yi)制(zhi)劑(ji)類。

一．多靶(ba)點(dian)激酶抑(yi)制劑類

多靶(ba)(ba)點激酶抑制劑(ji)類藥物以(yi)Sorafenib、Regorafenib、Lenvatinib為代表，靶(ba)(ba)向VEGF、PDGF、RAF等相關靶(ba)(ba)點。

一(yi)方面通(tong)過(guo)抑(yi)制 VEGFR 和(he)(he) PDGFR 來阻(zu)斷(duan)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤血管(guan)生成，另(ling)一(yi)方面直接阻(zu)斷(duan) Raf/MEK/ERK 信號傳(chuan)導(dao)通(tong)路來抑(yi)制腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤細胞增殖，發揮雙重抑(yi)制和(he)(he)阻(zu)斷(duan)的抗腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤作用。

1. 索(suo)拉菲(fei)尼Sorafenib

德國(guo)拜耳公司的(de)(de)Sorafenib是多靶點小分(fen)子酪氨酸激酶抑制劑，可作(zuo)用于VEGFR、PDGFR、RAF等多個(ge)靶點，是FDA批準(zhun)的(de)(de)第一個(ge)用于肝癌治療的(de)(de)靶向(xiang)藥物。

2006年(nian)6月，Sorafenib用于治療(liao)(liao)不可(ke)(ke)切(qie)除晚期(qi)肝癌(ai)(ai)適應癥獲(huo)得FDA快速審(shen)批資格，2007年(nian)11月獲(huo)得批準(zhun)于美國(guo)上(shang)市。2008年(nian)7月，Sorafenib在中(zhong)國(guo)被批準(zhun)用于治療(liao)(liao)不可(ke)(ke)切(qie)除的晚期(qi)肝癌(ai)(ai)患者，也是至今唯(wei)一一個在中(zhong)國(guo)獲(huo)得批準(zhun)用于治療(liao)(liao)肝癌(ai)(ai)的靶向藥物(wu)。

Sorafenib在(zai)(zai)Ⅲ期(qi)(qi)臨床(chuang)試驗中(zhong)，與使用安慰劑的(de)對照組相比，中(zhong)位整體生(sheng)存(cun)期(qi)(qi)mOS延(yan)長了(le)2.8個月(yue)（10.7 vs 7.9，P<0.001)，腫瘤進(jin)展時(shi)間TTM 延(yan)長了(le)2.7個月(yue)(5.5 vs 2.8,P<0.001)。隨后在(zai)(zai)中(zhong)國內地，臺灣以及韓國進(jin)行(xing)的(de)Ⅲ期(qi)(qi)臨床(chuang)研究結果顯示, 針對亞(ya)洲晚期(qi)(qi)肝癌患者，其中(zhong)位生(sheng)存(cun)期(qi)(qi)從平均(jun)4.2個月(yue)延(yan)長到了(le)6.5個月(yue)。

雖然Sorafenib在治療方面取(qu)得了(le)優異的臨床(chuang)(chuang)結果，但其較為嚴重的手足皮(pi)膚病副反應是其廣泛應用的一個挑戰。此外根據臨床(chuang)(chuang)統計，Sorafenib平均(jun)應用17.6周（約4個月(yue)）后會(hui)產生耐藥性。可(ke)見臨床(chuang)(chuang)上對肝癌靶向藥仍存在很(hen)大的未滿足需求。

2. 瑞(rui)戈非尼Regorafenib

在(zai)Sorafenib獲批后將近十年中，包括舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)（sunitinib）、布(bu)立尼(ni)(ni)(ni)(ni)布(bu)（brivanib）、利(li)尼(ni)(ni)(ni)(ni)伐(fa)尼(ni)(ni)(ni)(ni)（linifanib）、多(duo)韋替尼(ni)(ni)(ni)(ni)（dovitinib）、尼(ni)(ni)(ni)(ni)達尼(ni)(ni)(ni)(ni)布(bu)（nintedanib）等Ⅲ期臨床(chuang)試驗(yan)全(quan)都遭遇(yu)慘敗。

直(zhi)到2017年4月，同樣(yang)是拜耳公(gong)司的(de)Regorafenib獲得美(mei)國FDA批準用于二線治(zhi)(zhi)療經Sorafenib治(zhi)(zhi)療無效(xiao)的(de)肝癌患者。 Regorafenib能抑制的(de)激酶包括VEGFR、FGFR1、PDGFR、 TIE、C-Kit、RET、BRAF等。Regorafenib與Sorafenib結構接近，但一個氟原(yuan)子的(de)差(cha)別使(shi)Regorafenib具(ju)有(you)更廣泛的(de)激酶抑制譜。

FDA批準Regorafenib是基(ji)于(yu)Ⅲ期臨床研(yan)究(jiu)(jiu)RESORCE研(yan)究(jiu)(jiu)數據。該研(yan)究(jiu)(jiu)在接受過Sorafenib治療且病情進展的肝癌患者中開(kai)展，探討(tao)了(le)Regorafenib聯合(he)最佳支持治療（BSC）的療效和安全性，以安慰劑(ji)+BSC為對照。

結果顯(xian)示，與安慰劑+BSC治療(liao)組相比，Regorafenib+BSC治療(liao)組總生存期(qi)（OS）顯(xian)著(zhu)延(yan)長(chang)（10.6個月(yue) vs 7.8個月(yue)，P＜0.001），無(wu)進展生存期(qi)顯(xian)著(zhu)延(yan)長(chang)（中(zhong)(zhong)位PFS：3.1個月(yue) vs 1.5個月(yue)，P＜0.001）、至疾病進展時間顯(xian)著(zhu)延(yan)長(chang)（中(zhong)(zhong)位TTP：3.2個月(yue) vs 1.5個月(yue), P＜0.001）、 疾病控制(zhi)率(lv)顯(xian)著(zhu)提(ti)高（65.2% vs 36.1%, P＜0.001）、總緩(huan)解率(lv)顯(xian)著(zhu)提(ti)高（11% vs 4%, P=0.005）。

近期(qi)報道了一項對該研究(jiu)的(de)(de)探(tan)索性分析結果(guo)，旨在評估基線(xian)的(de)(de) AFP 和 c-Met 水平是(shi)否(fou)影響Regorafenib的(de)(de)療效(xiao)。非常(chang)遺憾的(de)(de)是(shi)，結果(guo)表(biao)明(ming)Regorafenib療效(xiao)與患者基線(xian) AFP 和 c-Met 蛋白表(biao)達無關。目前，還沒有發(fa)現(xian)可以預測Regorafenib治療療效(xiao)的(de)(de)單個生物(wu)標志物(wu)。

根據現有數(shu)據，肝癌患者接受靶向藥物（Sorafenib、Regorafenib）序貫治(zhi)療(liao)的預(yu)計總(zong) OS 為 16.1 個(ge)月（GIDEON 研(yan)究一(yi)線治(zhi)療(liao) TTP 5.5 個(ge)月 + RESORCE 研(yan)究二線治(zhi)療(liao) OS 10.6 個(ge)月）。

3. 樂伐(fa)替(ti)尼lenvatinib

日本衛材公司的Lenvatinib無疑是今年甚至近(jin)年肝(gan)癌治療最亮眼的新星。

今年6月(yue)初的(de)(de)ASCO年會(hui)上(shang)，報(bao)告了Lenvatinib頭對頭Sorafenib一線治療肝(gan)(gan)癌(ai)Ⅲ期臨床研究REFLECT的(de)(de)結果，Lenvatinib在主要終點總生(sheng)存OS較Sorafenib組有延(yan)長趨勢（mOS：13.6 個(ge)(ge)月(yue) vs. 12.3 個(ge)(ge)月(yue)，但尚(shang)未達到統(tong)計學差異)，次要終點全面超越(yue)Sorafenib：PFS（7.4m VS 3.7m），TTP（8.9m VS 3.7m），客觀緩(huan)解率ORR（24% VS 9%）。而亞(ya)(ya)組分析顯示，Lenvatinib對HBV相關肝(gan)(gan)癌(ai)的(de)(de)有效性(xing)優于Sorafenib，這(zhe)對于大多與HBV感(gan)染(ran)相關的(de)(de)亞(ya)(ya)洲尤(you)其是(shi)中(zhong)國肝(gan)(gan)癌(ai)患者意(yi)義尤(you)為重大。

這樣的(de)實驗結果表明Lenvatinib有(you)(you)可能成為一(yi)線(xian)治療不可切(qie)除肝(gan)細胞患者替代Sorafenib的(de)選擇。但是(shi)未(wei)來一(yi)線(xian)治療的(de)選擇還存在一(yi)些問題，有(you)(you)臨床(chuang)醫生表示目(mu)前二線(xian)治療只有(you)(you)Regorafenib一(yi)種(zhong)選擇，雖然Lenvatinib在一(yi)線(xian)治療上與Sorafenib做了對(dui)比(bi)，但未(wei)來選擇藥物的(de)話，會優(you)先考慮Sorafenib序(xu)貫Regorafenib，這種(zhong)序(xu)貫治療有(you)(you)臨床(chuang)試(shi)驗證據支(zhi)持，證據級別也比(bi)較高(gao)。

Lenvatinib能抑(yi)制的激(ji)酶包括在腫瘤生(sheng)長中起重要作用的VEGFR、TKI、FGFR、PDGF、c-Kit 和RET等。但其(qi)(qi)最主要的作用靶點為VEGFR2/VEGFR3，比作用于FGFR1、PDGFRα/β選擇性高(gao)10倍左右，這(zhe)可能是其(qi)(qi)臨(lin)床效果(guo)優于Sorafenib的原因之一。

肝細胞癌靶(ba)向(xiang)藥靶(ba)點匯(hui)總(zong)

二．免疫檢查點抑制劑類

FDA于2017年(nian)9月已同意加速批準納武單抗Nivolumab （Opdivo）治療此前使用(yong)過Sorafenib且病情進展的肝癌患者。

Nivolumab是(shi)全人(ren)源IgG4 PD-1單(dan)克隆抗體。PD-1全稱Programmed cell death protein 1，是(shi)免(mian)疫T細(xi)(xi)胞(bao)和前(qian)體B細(xi)(xi)胞(bao)表面的(de)(de)受體，當它與配(pei)體正常(chang)結(jie)合(he)時會抑制免(mian)疫系統(tong)的(de)(de)激活。Nivolumab通過(guo)阻斷PD-1與其配(pei)體的(de)(de)結(jie)合(he)，激活免(mian)疫T細(xi)(xi)胞(bao)和前(qian)體B細(xi)(xi)胞(bao)以達到促進免(mian)疫系統(tong)攻擊(ji)腫瘤細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)目的(de)(de)。

在2015年(nian)(nian)和(he)2016年(nian)(nian)ASCO年(nian)(nian)會上(shang)已(yi)報道了其對進展期HCC可產生較(jiao)好(hao)的緩解率和(he)生存獲(huo)益（ORR為(wei)20%，9個月的OS率為(wei)74%），而在2017年(nian)(nian)的ASCO年(nian)(nian)會上(shang)，研究(jiu)(jiu)者又(you)更(geng)新(xin)了劑(ji)量(liang)爬坡研究(jiu)(jiu)（n＝48）和(he)劑(ji)量(liang)擴(kuo)增研究(jiu)(jiu)（n＝214）的最新(xin)數據。

在未使(shi)(shi)用(yong)(yong)Sorafenib的(de)患(huan)者(zhe)（n＝80）中(zhong)，ORR達(da)到23%。在經Sorafenib治療(liao)過(guo)的(de)患(huan)者(zhe)（n＝182）中(zhong)，ORR為(wei)16%-19%，1年(nian)生存率在未使(shi)(shi)用(yong)(yong)Sorafenib的(de)患(huan)者(zhe)中(zhong)為(wei)73%，在使(shi)(shi)用(yong)(yong)過(guo)Sorafenib的(de)患(huan)者(zhe)中(zhong)為(wei)58%。

結(jie)果(guo)進一步證明了(le)Nivolumab對肝癌(ai)患者的長期療效(xiao)和(he)良好的安全性，顯(xian)示了(le)免疫(yi)治療在(zai)肝癌(ai)上的光明前景。

目前，一項對比Nivolumab和(he)Sorafenib的大(da)型Ⅲ期試驗正(zheng)在開展(zhan)中。該(gai)試驗計(ji)(ji)劃入組患者726例，預計(ji)(ji)初(chu)步完成時間(jian)為2018年(nian)10月。

另一個熱門(men)PD-1類(lei)藥物KEYTRUDA（pembrolizumab）的Ⅲ期二(er)線(xian)治療不可切除肝癌患(huan)者的臨床試驗也正在進行中，預計在2019年(nian)1月完成。

此外(wai)在(zai)2017年ASCO 年會上還(huan)公布了阿斯利康公司(si)PD-l1抗體(ti)Duravalumab的(de)I/Ⅱ期臨(lin)(lin)床(chuang)數據, 入組40例肝癌患者，其(qi)中93%接受過Sorafenib治療(liao)。 ORR10.3%，DCR 33.3%，mOS 13.2月。總體(ti)看起來，療(liao)效似乎并(bing)不優(you)于Nivolumab。不過其(qi)Ⅲ期二線治療(liao)不可切除肝患者的(de)臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗也正在(zai)進行中，預計在(zai)2019年2月完成。

三、c-Met抑制劑(ji)類

c-Met是肝細胞生(sheng)(sheng)長(chang)(chang)因子(HGF)的(de)酪氨(an)酸激酶受體，可以激活下游的(de)MAPK/PI3K的(de)代謝通(tong)路(lu)，影響肝細胞增值和再生(sheng)(sheng)。除此(ci)之外，c-Met還會(hui)影響到(dao)RAS/RAF信號(hao)通(tong)路(lu)，從而(er)對腫瘤生(sheng)(sheng)長(chang)(chang)，血(xue)管生(sheng)(sheng)成(cheng)和腫瘤轉移過程產生(sheng)(sheng)影響。

c-Met抑制劑通過抑制c-Met通路，起到抗(kang)腫瘤的(de)效果。在大約25-30%的(de)肝癌患者(zhe)中，c-Met都(dou)會發生(sheng)高表達(da)。

Exelixis公司的抗癌(ai)(ai)新藥Cabozantinib于2017年(nian)10月初(chu)步公布了(le)其二線治療(liao)肝癌(ai)(ai)的Ⅲ期實(shi)驗結果，接受(shou)Cabozantinib治療(liao)的患者(zhe)的總生存(cun)期為8.2個月，平均生存(cun)時(shi)間(jian)增加了(le)32%。該公司計(ji)劃在2018年(nian)第一季度向FDA提(ti)交(jiao)一份補(bu)充新藥申請(sNDA)。

另(ling)一項(xiang)令人振奮的研究(jiu)結果(guo)(guo): 高選擇性 c-Met 小(xiao)分子抑(yi)制(zhi)劑—Tepotinib 在亞洲晚期肝細胞(bao)癌中的安全性和(he)療效評價(jia)（Ib 期）于2017 年 6月(yue)公布(bu)。結果(guo)(guo)顯示Tepotinib在c-Met陽(yang)性的肝癌患者中的有(you)效率更高，腫瘤控(kong)制(zhi)率達(da)到57%。

之前備(bei)受矚目的tivatinib Ⅲ期(qi)結(jie)果也于今年公布。盡管(guan)2期(qi)研究(jiu)的結(jie)果十分令人振奮，但(dan)Ⅲ期(qi)臨(lin)床(chuang)試驗的結(jie)果卻不符(fu)合(he)預期(qi)。這(zhe)項研究(jiu)在(zai)腫瘤組(zu)織MET高表達的肝癌患(huan)者中，評估(gu)tivatinib二線(xian)治(zhi)療的療效，在(zai)主要終點(dian)方面，治(zhi)療組(zu)和對照組(zu)的OS無差異（8.4 vs 9.1月(yue)，P=0.81），PFS亦無差異（2.1 vs 2.0月(yue)，P=0.72）。在(zai)所有預設的亞(ya)組(zu)中，tivatinib都未能改善患(huan)者的預后(hou)。

四．其他類臨床研究

除(chu)了(le)上述三類主要的肝(gan)癌(ai)治療靶向藥，還(huan)有兩例肝(gan)癌(ai)靶向藥研究備受(shou)關注：

1. 禮(li)來公司(si)的TGF-β受(shou)體激酶抑制(zhi)劑galunisertib在進(jin)行(xing)Ⅱ期臨(lin)床實驗(yan)，臨(lin)床實驗(yan)包(bao)括聯用(yong)PD-1和聯用(yong)Sorafenib治療肝癌。

2. CAR-T療法在(zai)clinical trail上注冊(ce)的臨(lin)床實驗也有四個(ge)Ⅱ期實驗是專(zhuan)門針對肝癌的研究，具體療效非常值得期待。

總結及展望

總(zong)體來(lai)看，由于(yu)肝癌腫瘤的(de)信號傳導(dao)途徑(jing)十分復雜，且不同于(yu)非小細胞(bao)肺癌有(you)(you)一些明確的(de)驅動(dong)基因（例如 EGFR、KRAS），肝癌突變(bian)基因具有(you)(you)明顯的(de)異質性。除了 c-Met 可(ke)能起重要作(zuo)用(yong)之外，還(huan)沒有(you)(you)發現(xian)更為(wei)有(you)(you)效的(de)驅動(dong)基因。

但相信隨著測序技(ji)術的(de)快速發展，研究人員將可(ke)(ke)以(yi)用(yong)更好的(de)方法更快速的(de)評估肝癌中突變的(de)基(ji)(ji)因，相信頻率分析(xi)(xi)方法（frequency-based）與功能分析(xi)(xi)方法（function-based）相結合(he)，在未來可(ke)(ke)能會發掘(jue)更多的(de)關(guan)鍵驅(qu)動基(ji)(ji)因，并且(qie)可(ke)(ke)以(yi)更好的(de)解讀這些(xie)基(ji)(ji)因間的(de)關(guan)系(xi)，從而為新(xin)藥研發奠(dian)定基(ji)(ji)礎。

此外雖然目前已經確定有30-40種(zhong)基因突變與肝(gan)癌發生及轉(zhuan)移(yi)相關，但臨(lin)床上并沒(mei)有針對所有這些(xie)靶(ba)(ba)點進(jin)行轉(zhuan)化(hua)研(yan)究。已經進(jin)行的臨(lin)床實(shi)驗僅(jin)為其(qi)中的一小部分，且證(zheng)實(shi)對肝(gan)癌有效的靶(ba)(ba)向藥(yao)(yao)物均(jun)為多靶(ba)(ba)點藥(yao)(yao)物，單靶(ba)(ba)點藥(yao)(yao)物Ⅲ期研(yan)究均(jun)告(gao)失敗(bai)。

聯用已有(you)的(de)不(bu)同治(zhi)療機(ji)制的(de)藥(yao)物(wu)也是研究方(fang)向之一。有(you)臨床(chuang)醫生(sheng)表示，聯合用藥(yao)從機(ji)理上是可(ke)行的(de)，例如PD1-1類藥(yao)物(wu)與酪(lao)氨酸(suan)激酶(mei)類藥(yao)物(wu)聯用：一方(fang)面抑(yi)制腫瘤生(sheng)長和轉移,另一方(fang)面提高患者自(zi)身免疫力殺(sha)滅腫瘤。

但由于基礎(chu)肝(gan)病(bing)的(de)(de)存(cun)在，給肝(gan)癌(ai)藥物安全(quan)性(xing)或(huo)不良反應管(guan)理提出了更(geng)高(gao)的(de)(de)要求。肝(gan)癌(ai)是(shi)一種非常特殊(shu)的(de)(de)腫瘤，在同一個(ge)臟器(qi)、同一個(ge)時間存(cun)在兩種性(xing)質(zhi)截(jie)然不同的(de)(de)疾病(bing)，一個(ge)是(shi)高(gao)度侵襲、高(gao)度惡(e)性(xing)的(de)(de)肝(gan)癌(ai)，另一個(ge)是(shi)基礎(chu)肝(gan)病(bing)，兩者互相影(ying)響，形(xing)成(cheng)惡(e)性(xing)循(xun)環。

臨床(chuang)醫生(sheng)雖然對(dui)于靶(ba)向(xiang)藥(yao)聯(lian)用(yong)的(de)(de)療(liao)效持積極態(tai)度，但是考(kao)慮到(dao)副作用(yong)及價格等方面因素，一些(xie)醫生(sheng)表示(shi)，如果(guo)沒有(you)臨床(chuang)研究證(zheng)明聯(lian)用(yong)藥(yao)治療(liao)效果(guo)會顯著提升，就不(bu)會考(kao)慮聯(lian)合用(yong)藥(yao)。目前靶(ba)向(xiang)藥(yao)聯(lian)合治療(liao)肝癌的(de)(de)實驗(yan)只有(you)前文提到(dao)的(de)(de)TGF-β受體激酶抑制劑galunisertib在進行Ⅱ期臨床(chuang)實驗(yan)。

文中(zhong)(zhong)所提(ti)到的肝(gan)癌(ai)治療靶向(xiang)藥(yao)只有(you)Sorafenib在中(zhong)(zhong)國獲(huo)得批準，期待(dai)Lenvatinib早日(ri)進入中(zhong)(zhong)國使更(geng)多的中(zhong)(zhong)國肝(gan)癌(ai)患者(zhe)(zhe)從中(zhong)(zhong)獲(huo)益，也希望將(jiang)來有(you)更(geng)多靶向(xiang)藥(yao)物在肝(gan)癌(ai)領域取得成功，為肝(gan)癌(ai)患者(zhe)(zhe)提(ti)供更(geng)多選擇。

參考資料：