多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）由德國拜耳制藥公司研制成功的一種新型多靶點抗腫瘤藥物，可同時作用于腫瘤細胞和腫瘤血管。也就是說它具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成,間接地抑制腫瘤細胞的生長。

多吉美（索拉非尼）被批準的路程：

2005年12月：經美國食品藥品局（FDA）批準作為治療晚期腎癌的一線藥物上市。

2009年8月：中國國家食品藥品監督管理局的批準德國拜耳制藥公司的甲苯磺酸索拉非尼片（商品名稱：多吉美）正式進入中國肝癌治療市場，用于不能手術的晚期肝癌患者治療。

2007年10月：歐洲藥品評價局(EMEA)批準索拉非尼(多吉美)用于治療肝細胞癌。

2007年11月：美國食品藥品局批準多吉美用于治療不能切除的肝細胞癌。


多吉美對各種地域的肝癌患者都有效

早前，兩項重要的國際多中心Ⅲ期臨床研究（SHARP和Oriental）為多吉美應用于肝癌的治療提供了強有力的循證醫學證據。該研究入組患者主要針對歐美國家，多吉美首次被證實在晚期肝細胞癌患者中應用可以延長患者的生存時間。之后，在芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學會年會上，又公布了對亞太地區的Oriental研究結果，多吉美可使亞太地區晚期肝細胞癌患者的生存期延長約47%，顯著延長至疾病進展時間：74%，疾病控制率提高1倍。這就說明拜耳多吉美對各種地域的肝癌患者都有效。

肝癌患者使用多吉美耐藥怎么辦？

肝癌靶向藥多吉美（索拉菲尼）進入醫保，價格的下降讓更多的肝癌患者可以接觸到索拉菲尼，這是個大好消息，給了患者加倍的信心抗癌。但大部分（索拉菲尼緩解率2%-3%）患者也面臨著一個多吉美無效（原發耐藥）或后續耐藥（繼發耐藥）的現實。發表在《The American Journal of GASTROENTEROLOGY》上的一篇報告，詳細介紹了一位晚期肝癌患者使用多吉美無效（較差）后，聯合治療病情才得以緩解！

【肝癌案例】

晚期肝癌患者：男，62歲，乙肝-酒精-相關性肝硬化，肝硬化評分C10（10分以上評為C級，預后最差）。因腹部不適入院檢查結果顯示：AST/ALT=144/10U/L，總膽紅素3.1mg/dl，白蛋白2.1g/dl，乙型肝炎病毒DNA濃度測定613份，AFP：871 ng/ml。影像學檢查，CT顯示肺轉移結節，并且在雙葉肝臟上都有超過10個腫瘤，肝部腫瘤出現典型增強，最大腫瘤直徑為12.2*11cm，位于肝S5-8段。最后診斷結果為：肝細胞癌（HCC），肝癌臨床BCLC分期為D期（終末期）。

治療方案：因為患者患有乙肝，所以最初醫生給予患者恩替卡韋治療乙肝，并使用索拉非尼400mg一日兩次治療肝癌。但是，患者使用索拉菲尼2周后反應較差，AFP從871上升到1400ng/dl。之后，患者使用索拉菲尼聯用PD-1抑制劑Keytruda治療后出現令人驚奇的效果。

用藥劑量：肝細胞癌治療中，雖然通過阻斷PD-1通路獲得巨大緩解的案例早已報道，但PD-1聯合索拉菲尼的臨床試驗還是非常有限的。醫生對患者進行了全面評估，并且得到患者及家屬知情同意后，開始使用聯合療法。在第一天使用PD-1抑制劑Keytruda 2mg/kg，索拉非尼200mg一日兩次，每三周一個循環。

治療結果：聯合治療之后患者AFP顯著下降，從1400降至7ng/ml。隨訪CT顯示腫瘤顯著減少，更讓人驚喜的是，后續PET-CT掃描證實完全緩解，沒有腫瘤活動。患者的ECOG體能評分從2分（臥床時間一半以上）到0分（健康人），肝硬化評分從C10到A6（6分以下為A級，預后最好）。目前，患者仍維持此方案治療。但是后期治療中為了避免腫瘤破裂，從第三個循環開始開始Keytruda用藥劑量改為每四周一次。AFP逐漸降到正常，這意味著腫瘤負荷降低，患者的癥狀也逐漸改善。（具體如下圖）：


索拉非尼和Keytruda聯合治療后的AFP變化，聯合治療2個月后，AFP趨于正常

不良反應：無論是靶向藥治療還是免疫治療，不良反應（副反應）是患者及家屬最為擔心的。患者出現可耐受的甲溝炎、黏膜炎（由索拉非尼引起），在最初聯合治療的2個月，患者出現的輕微發熱、心神不安、食欲較差，這些癥狀可能與腫瘤壞死有關。

PD-1聯合索拉菲尼原理基于索拉非尼的免疫調節作用。在小鼠模型中，索拉非尼減少了免疫抑制性調節T細胞和骨髓源性抑制細胞，并且索拉非尼還下調了效應中T細胞PD-L1的表達從而增強了抗腫瘤免疫反應。PD-1通路抑制為肝細胞癌提供了新的治療選擇。索拉非尼通過免疫調節能夠增強PD-1抑制劑殺滅腫瘤的效率。據相關報道稱肝細胞癌腫瘤或瘤內炎性細胞的PD-L1表達更加強烈，早期臨床試驗也驗證了Opdivo在不同病因的晚期肝細胞癌治療中表現出驚人的效果（客觀緩解率達到19%）。所以，Keytruda的II期臨床試驗以及Opdivo對比索拉菲尼的III期臨床試驗都在進行。我們希望會有好的試驗結果，讓更多的肝癌患者從中受益！


注：肝癌患者在使用索拉菲尼后，幾乎都會面對耐藥的情況。除了以上使用索拉菲尼聯用PD-1抑制劑Keytruda的治療方案，還有其他解決索拉非尼耐藥的方法：如樂伐替尼、瑞戈非尼、PD-1、樂伐替尼與PD-1聯用等。其中，樂伐替尼正在申請批準用于肝癌。瑞戈非尼是口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤血管生成，調控腫瘤微環境等作用。也是美國FDA在繼多吉美之后，近10年來批準的首款肝癌藥物。適用于不能通過手術切除以及使用其它已上市藥物治療無效的晚期胃腸道間質瘤(GIST)；既往曾用基于氟嘧啶，奧沙利鉑-和伊立替康化療等治療的轉移結腸直腸癌(CRC)；多吉美（索拉非尼）治療失敗（耐藥）后的肝癌，療效顯著。