2017年(nian)10月18日，《Science》子(zi)期(qi)刊《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）中刊登的一篇基于1400多(duo)例(li)肝(gan)(gan)(gan)癌(ai)樣本分(fen)析(xi)馬兜鈴酸及(ji)其衍生物對(dui)(dui)肝(gan)(gan)(gan)癌(ai)影響的論文，引(yin)起國內外媒體的關注，再一次將肝(gan)(gan)(gan)癌(ai)這個(ge)相比于歐美(mei)，中國發病率(lv)高得多(duo)的癌(ai)種拉回到人們(men)的視(shi)線。本文通(tong)過對(dui)(dui)肝(gan)(gan)(gan)癌(ai)發病情(qing)況及(ji)國內外靶向藥(yao)進行分(fen)析(xi)，闡述(shu)肝(gan)(gan)(gan)癌(ai)市場基本情(qing)況。

注：文中肝(gan)癌(ai)(ai)指肝(gan)細胞癌(ai)(ai)（HCC）

肝(gan)癌靶向藥市(shi)場規(gui)模

Source: Globocan 2012

根據Globocan數據統計(ji)，2012年全球新(xin)增癌(ai)癥患者人數約(yue)為1400萬(wan)人，其中肝(gan)癌(ai)患者排在常見(jian)癌(ai)種的第六位(wei)，每年新(xin)增患者約(yue)78萬(wan)人。

Source: Globocan 2012

中國是(shi)世界(jie)(jie)上(shang)肝(gan)癌發病(bing)率最高的國家之一，每年新(xin)增肝(gan)癌患者(zhe)數量為46萬(wan)人，超(chao)過(guo)全世界(jie)(jie)新(xin)增肝(gan)癌患者(zhe)數量的一半。

肝(gan)癌(ai)患(huan)(huan)者的五年生(sheng)存(cun)(cun)率平(ping)均(jun)為17.6%，如果假(jia)設肝(gan)癌(ai)患(huan)(huan)者的平(ping)均(jun)生(sheng)存(cun)(cun)期(qi)(qi)為2年（綜(zong)合(he)考慮早期(qi)(qi)患(huan)(huan)者五年的平(ping)均(jun)生(sheng)存(cun)(cun)期(qi)(qi)及晚期(qi)(qi)患(huan)(huan)者平(ping)均(jun)不足(zu)一年的生(sheng)存(cun)(cun)期(qi)(qi)），全世界約有156萬(wan)肝(gan)癌(ai)患(huan)(huan)者，中國約有92萬(wan)肝(gan)癌(ai)患(huan)(huan)者。

NCCN臨床指南(nan)及中(zhong)國肝癌治療指南(nan)均規定(ding)，只有對于不(bu)能(neng)手術切除的(de)晚期肝癌患(huan)(huan)(huan)者(zhe)才使(shi)用全身(shen)系統(tong)性治療，據(ju)統(tong)計這部(bu)分患(huan)(huan)(huan)者(zhe)約(yue)占(zhan)全部(bu)肝癌患(huan)(huan)(huan)者(zhe)總數的(de)2/3到1/2左右(you)，即肝癌靶向(xiang)藥(yao)的(de)目標人群全世界范(fan)圍約(yue)為90萬人，其中(zhong)中(zhong)國約(yue)有50萬人。

Source: Cancer statistics in China, 2015；Cancer statistics, 2017

根(gen)據中美(mei)兩國(guo)的癌癥(zheng)發病(bing)率(lv)統(tong)計，中國(guo)肝癌發病(bing)率(lv)明(ming)顯高于美(mei)國(guo)。

造成這種肝(gan)癌發(fa)病(bing)率差異(yi)的主(zhu)要原因為(wei)感染(ran)病(bing)毒(du)種類不同：乙(yi)型(xing)肝(gan)炎病(bing)毒(du)(HBV)及丙型(xing)肝(gan)炎病(bing)毒(du)(HCV)與肝(gan)癌發(fa)病(bing)關(guan)系密切。根據統計結(jie)果HBV為(wei)發(fa)展中國家（中國，非洲）的主(zhu)要病(bing)因，而HCV則為(wei)發(fa)達國家（美國，日本）的主(zhu)要病(bing)因。

肝(gan)癌是(shi)一種與肝(gan)炎病毒(du)密(mi)切相關(guan)的(de)(de)疾病，其發(fa)病率可以得到很好的(de)(de)控制。

日本肝(gan)癌發(fa)病的主要誘因是HCV病毒(du)，1987年(nian)(nian)發(fa)病率(lv)為42/100,000；隨著自1960s日本開始對丙(bing)肝(gan)進行控制治療，2003年(nian)(nian)發(fa)病率(lv)下降(jiang)(jiang)到(dao)24/100,000。臺灣(wan)1986年(nian)(nian)新生兒(er)接種(zhong)乙肝(gan)疫苗后，6歲(sui)兒(er)童的乙肝(gan)感染率(lv)約從20%下降(jiang)(jiang)到(dao)5%，肝(gan)癌發(fa)病率(lv)也差(cha)不多(duo)下降(jiang)(jiang)到(dao)了原來(lai)的1/3。

以此可以推斷，從全(quan)球(qiu)范圍來(lai)看，肝癌發病率會(hui)緩慢增長至(zhi)2020年左右的平臺期，隨后由(you)于東亞中國等地區(qu)自1980s以來(lai)注射(she)乙(yi)肝疫苗的作用逐漸顯現，肝癌發病率會(hui)逐漸降低。

基因靶點與肝癌

研究表明約有30-40種基因突變與肝(gan)癌相關，其中5-8種突變最為密切。

這些與癌癥(zheng)相關(guan)的基因及(ji)代謝通路，涉及(ji)到染(ran)色體(ti)重組(zu)、肝細胞分(fen)化、增長、血管生(sheng)成等(deng)。其中(zhong)肝癌中(zhong)最為(wei)常見的基因突(tu)變為(wei)TERT promoter、CTNNB1兩處(chu)。

其中(zhong)TERT promoter的突變(bian)(bian)在60%的肝(gan)癌(ai)患(huan)者中(zhong)出現，此區域(yu)的突變(bian)(bian)普(pu)遍存在于各類腫瘤中(zhong)，超過(guo)95%的實體瘤涉及TERT區域(yu)突變(bian)(bian)，但目前并沒有專門針對肝(gan)癌(ai)TERT的臨(lin)床研究。TERT promoter突變(bian)(bian)與(yu)CTNNB1突變(bian)(bian)在肝(gan)癌(ai)中(zhong)關聯密切，TERT突變(bian)(bian)與(yu)WNT/β-catenin通(tong)路失調協同作用會促進(jin)肝(gan)癌(ai)細(xi)胞擴散。

CTNNB1突變會造成WNT代(dai)謝通路(lu)的(de)持續激活，從(cong)而導(dao)致細胞(bao)粘附性降低，致使腫瘤(liu)細胞(bao)擴散(san)，癌癥惡化。此外，WNT/β-catenin代(dai)謝通路(lu)的(de)突變在丙肝導(dao)致的(de)肝癌中更加常見（相對于乙肝），雖然目前并沒有與CTNNB1直接(jie)相關(guan)的(de)肝癌臨床研究，但相信(xin)未來這一研究結果對目標患者的(de)確立(li)具有很(hen)大意義。

肝癌治療靶向藥分(fen)析

目前FDA批準的及臨床上治(zhi)療肝癌的靶向藥研究(jiu)主(zhu)要集中在三(san)類藥品：多(duo)靶點激酶抑(yi)制(zhi)劑(ji)類，免(mian)疫檢查(cha)點抑(yi)制(zhi)劑(ji)類，C-met抑(yi)制(zhi)劑(ji)類。

一(yi)．多靶點激酶抑制劑類

多靶(ba)(ba)點激(ji)酶抑制(zhi)劑(ji)類藥物以Sorafenib、Regorafenib、Lenvatinib為(wei)代(dai)表(biao)，靶(ba)(ba)向(xiang)VEGF、PDGF、RAF等相(xiang)關(guan)靶(ba)(ba)點。

一(yi)方面通(tong)過抑制(zhi) VEGFR 和(he) PDGFR 來(lai)阻(zu)(zu)(zu)斷(duan)(duan)腫瘤血(xue)管生成，另一(yi)方面直接阻(zu)(zu)(zu)斷(duan)(duan) Raf/MEK/ERK 信(xin)號傳導通(tong)路來(lai)抑制(zhi)腫瘤細胞(bao)增殖，發揮雙重抑制(zhi)和(he)阻(zu)(zu)(zu)斷(duan)(duan)的(de)抗腫瘤作用。

1. 索拉菲(fei)尼Sorafenib

德(de)國拜耳公司的Sorafenib是(shi)多靶點(dian)小分子酪氨酸激(ji)酶抑制劑，可作用于VEGFR、PDGFR、RAF等(deng)多個靶點(dian)，是(shi)FDA批(pi)準(zhun)的第一個用于肝癌治(zhi)療的靶向藥物(wu)。

2006年6月(yue)，Sorafenib用于治療(liao)不可切(qie)除晚期(qi)肝癌適應癥獲得FDA快速審批資格(ge)，2007年11月(yue)獲得批準(zhun)于美國(guo)(guo)(guo)上市(shi)。2008年7月(yue)，Sorafenib在(zai)中(zhong)國(guo)(guo)(guo)被批準(zhun)用于治療(liao)不可切(qie)除的晚期(qi)肝癌患(huan)者，也是至(zhi)今唯一一個(ge)在(zai)中(zhong)國(guo)(guo)(guo)獲得批準(zhun)用于治療(liao)肝癌的靶向藥物。

Sorafenib在(zai)Ⅲ期臨(lin)床(chuang)試驗(yan)中(zhong)(zhong)，與使用安(an)慰劑(ji)的對照(zhao)組(zu)相比，中(zhong)(zhong)位整體生存期mOS延長了(le)(le)2.8個月（10.7 vs 7.9，P<0.001)，腫瘤進(jin)(jin)展時間TTM 延長了(le)(le)2.7個月(5.5 vs 2.8,P<0.001)。隨(sui)后在(zai)中(zhong)(zhong)國內地，臺灣以(yi)及韓國進(jin)(jin)行(xing)的Ⅲ期臨(lin)床(chuang)研究結果顯(xian)示(shi), 針對亞(ya)洲(zhou)晚(wan)期肝癌(ai)患者，其中(zhong)(zhong)位生存期從平(ping)均4.2個月延長到了(le)(le)6.5個月。

 雖然Sorafenib在治療方面取(qu)得了(le)優異(yi)的(de)臨(lin)床結果，但其較為嚴重的(de)手足(zu)皮膚病(bing)副反應(ying)是其廣(guang)泛應(ying)用的(de)一個挑戰。此外根據臨(lin)床統計，Sorafenib平均(jun)應(ying)用17.6周（約4個月）后(hou)會產生耐(nai)藥(yao)性。可見臨(lin)床上對肝癌靶向藥(yao)仍(reng)存在很(hen)大的(de)未滿(man)足(zu)需求。

2. 瑞戈非尼(ni)Regorafenib

在Sorafenib獲批后將近十年中(zhong)，包括(kuo)舒尼替尼（sunitinib）、布立尼布（brivanib）、利尼伐尼（linifanib）、多(duo)韋替尼（dovitinib）、尼達尼布（nintedanib）等Ⅲ期(qi)臨床試驗全都遭遇(yu)慘敗(bai)。

直(zhi)到(dao)2017年4月(yue)，同(tong)樣(yang)是拜耳公司(si)的(de)(de)Regorafenib獲得美國FDA批準用(yong)于二線(xian)治(zhi)療經Sorafenib治(zhi)療無效(xiao)的(de)(de)肝癌患者。 Regorafenib能抑制的(de)(de)激酶包(bao)括VEGFR、FGFR1、PDGFR、 TIE、C-Kit、RET、BRAF等。Regorafenib與Sorafenib結構接近，但一個(ge)氟原(yuan)子的(de)(de)差別使Regorafenib具(ju)有更廣(guang)泛的(de)(de)激酶抑制譜。

FDA批準Regorafenib是基(ji)于Ⅲ期臨床研(yan)究(jiu)RESORCE研(yan)究(jiu)數據。該研(yan)究(jiu)在接受過Sorafenib治療且病(bing)情(qing)進(jin)展的肝(gan)癌患者中開展，探討了Regorafenib聯合最佳支(zhi)持(chi)治療（BSC）的療效和安(an)全性，以安(an)慰(wei)劑+BSC為對照(zhao)。

結果顯(xian)(xian)示(shi)，與安慰(wei)劑+BSC治療組相比，Regorafenib+BSC治療組總(zong)生存(cun)期（OS）顯(xian)(xian)著延長（10.6個月 vs 7.8個月，P＜0.001），無進(jin)展(zhan)生存(cun)期顯(xian)(xian)著延長（中(zhong)位PFS：3.1個月 vs 1.5個月，P＜0.001）、至疾病(bing)(bing)進(jin)展(zhan)時間顯(xian)(xian)著延長（中(zhong)位TTP：3.2個月 vs 1.5個月, P＜0.001）、 疾病(bing)(bing)控制率顯(xian)(xian)著提(ti)高(gao)（65.2% vs 36.1%, P＜0.001）、總(zong)緩解率顯(xian)(xian)著提(ti)高(gao)（11% vs 4%, P=0.005）。

近(jin)期報道了一項對該研究的(de)探索性分析結果，旨在(zai)評估(gu)基(ji)線的(de) AFP 和 c-Met 水平是否影(ying)響Regorafenib的(de)療(liao)效(xiao)(xiao)。非常遺憾的(de)是，結果表明Regorafenib療(liao)效(xiao)(xiao)與患者基(ji)線 AFP 和 c-Met 蛋白表達無關。目前，還沒有發現(xian)可以預測(ce)Regorafenib治療(liao)療(liao)效(xiao)(xiao)的(de)單個(ge)生物標志(zhi)物。

根(gen)據現(xian)有(you)數據，肝(gan)癌患(huan)者接受靶向藥物(wu)（Sorafenib、Regorafenib）序貫治(zhi)療(liao)的預(yu)計總 OS 為(wei) 16.1 個(ge)(ge)月（GIDEON 研究一(yi)線(xian)治(zhi)療(liao) TTP 5.5 個(ge)(ge)月 + RESORCE 研究二線(xian)治(zhi)療(liao) OS 10.6 個(ge)(ge)月）。

3. 樂伐替尼lenvatinib

日本衛材(cai)公司的(de)Lenvatinib無疑(yi)是今年甚(shen)至近年肝癌治療(liao)最亮眼(yan)的(de)新星。

今年(nian)6月初的ASCO年(nian)會上，報告了Lenvatinib頭對(dui)頭Sorafenib一線(xian)治療肝(gan)癌Ⅲ期臨床研(yan)究REFLECT的結(jie)果，Lenvatinib在主要(yao)終點總(zong)生存OS較Sorafenib組(zu)有(you)(you)延長趨勢（mOS：13.6 個月 vs. 12.3 個月，但尚未(wei)達到統計學(xue)差異)，次要(yao)終點全面超越(yue)Sorafenib：PFS（7.4m VS 3.7m），TTP（8.9m VS 3.7m），客觀(guan)緩(huan)解率ORR（24% VS 9%）。而亞組(zu)分(fen)析顯示，Lenvatinib對(dui)HBV相(xiang)(xiang)關肝(gan)癌的有(you)(you)效性優于Sorafenib，這對(dui)于大(da)(da)多與HBV感染相(xiang)(xiang)關的亞洲(zhou)尤其是中國(guo)肝(gan)癌患者意(yi)義(yi)尤為重大(da)(da)。

這樣的實(shi)驗結果表明(ming)Lenvatinib有可(ke)(ke)能成為一線治(zhi)(zhi)療(liao)不(bu)可(ke)(ke)切除肝細(xi)胞患者替代Sorafenib的選擇。但是未來一線治(zhi)(zhi)療(liao)的選擇還存(cun)在一些問題，有臨(lin)床醫生表示目前二線治(zhi)(zhi)療(liao)只有Regorafenib一種(zhong)選擇，雖然Lenvatinib在一線治(zhi)(zhi)療(liao)上與Sorafenib做了對比(bi)，但未來選擇藥物的話，會優(you)先(xian)考慮(lv)Sorafenib序貫Regorafenib，這種(zhong)序貫治(zhi)(zhi)療(liao)有臨(lin)床試(shi)驗證據支持，證據級別也比(bi)較高。

Lenvatinib能抑制(zhi)的激酶包括在腫(zhong)瘤生長中起(qi)重要作(zuo)用(yong)(yong)的VEGFR、TKI、FGFR、PDGF、c-Kit 和RET等(deng)。但其最主要的作(zuo)用(yong)(yong)靶點(dian)為VEGFR2/VEGFR3，比作(zuo)用(yong)(yong)于(yu)FGFR1、PDGFRα/β選擇(ze)性(xing)高10倍左右，這可能是(shi)其臨床效(xiao)果(guo)優于(yu)Sorafenib的原因之一。

肝細胞癌靶向藥靶點匯(hui)總

二．免疫檢查點抑(yi)制劑(ji)類

FDA于2017年9月(yue)已(yi)同意加速批準納(na)武單抗Nivolumab （Opdivo）治療(liao)此前使用過(guo)Sorafenib且(qie)病情進展的肝癌患者。

Nivolumab是全人源IgG4 PD-1單克(ke)隆抗體(ti)。PD-1全稱Programmed cell death protein 1，是免(mian)(mian)疫(yi)T細(xi)胞(bao)和前體(ti)B細(xi)胞(bao)表(biao)面(mian)的(de)受體(ti)，當它與(yu)配體(ti)正常結合(he)時會(hui)抑制(zhi)免(mian)(mian)疫(yi)系(xi)統的(de)激活(huo)。Nivolumab通過(guo)阻斷(duan)PD-1與(yu)其配體(ti)的(de)結合(he)，激活(huo)免(mian)(mian)疫(yi)T細(xi)胞(bao)和前體(ti)B細(xi)胞(bao)以達(da)到促進免(mian)(mian)疫(yi)系(xi)統攻擊(ji)腫瘤細(xi)胞(bao)的(de)目的(de)。

在2015年和2016年ASCO年會上(shang)已報道(dao)了(le)其對進展期HCC可(ke)產生較好的緩解率和生存獲益（ORR為(wei)20%，9個月的OS率為(wei)74%），而在2017年的ASCO年會上(shang)，研(yan)(yan)究者又(you)更(geng)新了(le)劑量(liang)爬坡研(yan)(yan)究（n＝48）和劑量(liang)擴增研(yan)(yan)究（n＝214）的最新數據。

在未使(shi)用(yong)(yong)Sorafenib的患者（n＝80）中(zhong)(zhong)，ORR達到23%。在經(jing)Sorafenib治療過的患者（n＝182）中(zhong)(zhong)，ORR為16%-19%，1年生(sheng)存率在未使(shi)用(yong)(yong)Sorafenib的患者中(zhong)(zhong)為73%，在使(shi)用(yong)(yong)過Sorafenib的患者中(zhong)(zhong)為58%。

結果進一(yi)步證明(ming)了Nivolumab對肝(gan)癌(ai)(ai)患者的長期(qi)療效和良(liang)好的安全性，顯示了免疫治療在肝(gan)癌(ai)(ai)上的光明(ming)前景。

目前，一項對比Nivolumab和Sorafenib的大(da)型Ⅲ期試(shi)驗正在開展中。該(gai)試(shi)驗計(ji)劃入組(zu)患者(zhe)726例，預(yu)計(ji)初步完成時間為(wei)2018年10月。

另一個熱(re)門PD-1類藥(yao)物KEYTRUDA（pembrolizumab）的Ⅲ期二線治(zhi)療不可切除肝癌患者(zhe)的臨(lin)床(chuang)試驗(yan)也(ye)正在進行中，預計在2019年1月完成(cheng)。

此(ci)外在2017年(nian)(nian)ASCO 年(nian)(nian)會(hui)上還公布了阿斯利康公司PD-l1抗(kang)體(ti)Duravalumab的I/Ⅱ期(qi)(qi)臨床數據, 入組(zu)40例肝癌患者，其中93%接受過(guo)Sorafenib治療(liao)。 ORR10.3%，DCR 33.3%，mOS 13.2月(yue)。總體(ti)看起(qi)來，療(liao)效似乎并(bing)不優于Nivolumab。不過(guo)其Ⅲ期(qi)(qi)二線治療(liao)不可(ke)切除(chu)肝患者的臨床試驗也正在進行中，預(yu)計在2019年(nian)(nian)2月(yue)完(wan)成(cheng)。

三、c-Met抑制劑類(lei)

c-Met是肝細(xi)胞生長(chang)因子(HGF)的(de)酪氨酸激(ji)酶受體，可以激(ji)活下游的(de)MAPK/PI3K的(de)代謝(xie)通(tong)(tong)路，影響(xiang)肝細(xi)胞增值和(he)再(zai)生。除(chu)此之外，c-Met還會影響(xiang)到RAS/RAF信(xin)號(hao)通(tong)(tong)路，從而(er)對腫瘤生長(chang)，血(xue)管生成和(he)腫瘤轉移過程(cheng)產生影響(xiang)。

c-Met抑(yi)(yi)制(zhi)劑通過抑(yi)(yi)制(zhi)c-Met通路，起到(dao)抗腫(zhong)瘤的效果(guo)。在大約25-30%的肝(gan)癌患者(zhe)中，c-Met都會發生高表達。

Exelixis公司(si)的抗(kang)癌新藥(yao)Cabozantinib于2017年10月(yue)初步(bu)公布了其二線治療肝癌的Ⅲ期(qi)實驗結果，接受Cabozantinib治療的患者的總生存(cun)期(qi)為8.2個(ge)月(yue)，平(ping)均生存(cun)時間增(zeng)加了32%。該公司(si)計劃在2018年第一季度向FDA提交一份(fen)補充新藥(yao)申(shen)請(sNDA)。

另一項令人振奮(fen)的(de)研究結果: 高(gao)選擇性 c-Met 小分子抑制(zhi)劑(ji)—Tepotinib 在(zai)(zai)亞(ya)洲(zhou)晚期(qi)肝細(xi)胞癌中的(de)安全性和(he)療效(xiao)評價（Ib 期(qi)）于2017 年 6月公布。結果顯(xian)示Tepotinib在(zai)(zai)c-Met陽性的(de)肝癌患(huan)者中的(de)有效(xiao)率更(geng)高(gao)，腫(zhong)瘤控制(zhi)率達到(dao)57%。

之(zhi)前備受(shou)矚目(mu)的tivatinib Ⅲ期(qi)結果也于今年公布。盡管2期(qi)研(yan)究(jiu)的結果十分令(ling)人振奮，但Ⅲ期(qi)臨(lin)床試驗的結果卻不符(fu)合預(yu)期(qi)。這(zhe)項(xiang)研(yan)究(jiu)在腫瘤組(zu)(zu)織MET高表達的肝癌患(huan)者中，評估tivatinib二線(xian)治療(liao)的療(liao)效，在主要終點方面(mian)，治療(liao)組(zu)(zu)和對照組(zu)(zu)的OS無(wu)差(cha)異（8.4 vs 9.1月，P=0.81），PFS亦無(wu)差(cha)異（2.1 vs 2.0月，P=0.72）。在所有預(yu)設(she)的亞組(zu)(zu)中，tivatinib都未能改善患(huan)者的預(yu)后。

四．其他類臨床(chuang)研(yan)究

除了(le)上(shang)述三(san)類主(zhu)要的肝癌治療靶(ba)向藥，還有兩(liang)例肝癌靶(ba)向藥研究(jiu)備(bei)受關(guan)注：

1. 禮來公司的TGF-β受體激酶(mei)抑制劑galunisertib在進行Ⅱ期臨床實驗(yan)(yan)，臨床實驗(yan)(yan)包括聯用(yong)PD-1和聯用(yong)Sorafenib治(zhi)療(liao)肝癌(ai)。

2. CAR-T療(liao)法在clinical trail上注冊的(de)臨(lin)床實驗也有四個Ⅱ期實驗是(shi)專(zhuan)門針對肝癌的(de)研究，具體(ti)療(liao)效非常值得期待。

總結及展望

 總(zong)體(ti)來看，由于(yu)(yu)肝癌(ai)腫瘤的信號(hao)傳(chuan)導(dao)途徑十分復雜(za)，且不(bu)同于(yu)(yu)非小細胞肺(fei)癌(ai)有(you)一些明確的驅(qu)動基(ji)因（例如 EGFR、KRAS），肝癌(ai)突(tu)變(bian)基(ji)因具有(you)明顯(xian)的異(yi)質性(xing)。除了 c-Met 可能起重(zhong)要作(zuo)用(yong)之外，還(huan)沒有(you)發現更(geng)為有(you)效的驅(qu)動基(ji)因。

但相信(xin)隨著測序技術(shu)的快(kuai)速(su)發展，研(yan)究人員將可(ke)以(yi)用(yong)更(geng)好(hao)(hao)的方(fang)法(fa)(fa)(fa)更(geng)快(kuai)速(su)的評(ping)估肝癌中突變的基因，相信(xin)頻率分(fen)析方(fang)法(fa)(fa)(fa)（frequency-based）與功能(neng)(neng)分(fen)析方(fang)法(fa)(fa)(fa)（function-based）相結合(he)，在未來可(ke)能(neng)(neng)會發掘更(geng)多的關鍵驅(qu)動基因，并且可(ke)以(yi)更(geng)好(hao)(hao)的解讀這些基因間的關系，從而為新藥研(yan)發奠定基礎(chu)。

此外雖(sui)然目前已經確定(ding)有30-40種(zhong)基因突變與肝癌(ai)發生及(ji)轉移相關，但臨床(chuang)上并沒有針對所(suo)有這些靶(ba)(ba)點進行轉化研(yan)究。已經進行的臨床(chuang)實(shi)(shi)驗僅為其中的一小部分，且證實(shi)(shi)對肝癌(ai)有效的靶(ba)(ba)向藥物(wu)均為多靶(ba)(ba)點藥物(wu)，單靶(ba)(ba)點藥物(wu)Ⅲ期研(yan)究均告失敗。

聯(lian)用已有的不同治療機制(zhi)的藥(yao)物(wu)也是研究方向之一。有臨床醫生(sheng)表示，聯(lian)合用藥(yao)從機理上是可行的，例如PD1-1類(lei)藥(yao)物(wu)與酪(lao)氨酸激酶類(lei)藥(yao)物(wu)聯(lian)用：一方面抑制(zhi)腫(zhong)瘤(liu)生(sheng)長(chang)和轉移,另一方面提高(gao)患者自身免疫力殺滅(mie)腫(zhong)瘤(liu)。

但由于基礎肝病的(de)存在，給肝癌藥物安全性(xing)(xing)或不良反應(ying)管理(li)提出了(le)更高的(de)要求。肝癌是一種非常特殊(shu)的(de)腫瘤，在同一個臟器、同一個時間存在兩種性(xing)(xing)質截(jie)然不同的(de)疾病，一個是高度(du)侵襲(xi)、高度(du)惡(e)性(xing)(xing)的(de)肝癌，另一個是基礎肝病，兩者(zhe)互相影響，形(xing)成惡(e)性(xing)(xing)循環。

臨床(chuang)醫生(sheng)(sheng)雖然對于靶(ba)向藥聯(lian)(lian)用(yong)的療(liao)效持積極態度，但是考慮到副作(zuo)用(yong)及價格等方面因素，一(yi)些醫生(sheng)(sheng)表示，如果沒有臨床(chuang)研究證明聯(lian)(lian)用(yong)藥治(zhi)療(liao)效果會顯著提升，就不會考慮聯(lian)(lian)合(he)用(yong)藥。目前(qian)(qian)靶(ba)向藥聯(lian)(lian)合(he)治(zhi)療(liao)肝癌(ai)的實驗只有前(qian)(qian)文提到的TGF-β受體激酶抑制劑(ji)galunisertib在進(jin)行(xing)Ⅱ期臨床(chuang)實驗。

文(wen)中(zhong)(zhong)所(suo)提(ti)到的(de)肝癌(ai)治療靶向(xiang)藥(yao)只有Sorafenib在(zai)中(zhong)(zhong)國獲得(de)批(pi)準(zhun)，期待Lenvatinib早日(ri)進入中(zhong)(zhong)國使更(geng)(geng)(geng)多的(de)中(zhong)(zhong)國肝癌(ai)患(huan)者(zhe)從(cong)中(zhong)(zhong)獲益，也希望將(jiang)來有更(geng)(geng)(geng)多靶向(xiang)藥(yao)物(wu)在(zai)肝癌(ai)領域取得(de)成功(gong)，為肝癌(ai)患(huan)者(zhe)提(ti)供更(geng)(geng)(geng)多選擇。

參考資料：