美(mei)國生(sheng)物技術巨頭(tou)吉利德(de)(de)（Gilead）近日宣布歐洲(zhou)藥(yao)(yao)品管理局（EMA）已正式(shi)受理抗病毒藥(yao)(yao)物TAF（tenofovir alafenamide，25mg）治療(liao)(liao)慢性(xing)乙(yi)型肝炎（HBV）的(de)(de)上(shang)市許可(ke)申請(qing)（MAA）。在(zai)歐洲(zhou)，乙(yi)肝是(shi)一(yi)個(ge)重(zhong)大的(de)(de)公共衛生(sheng)問題，據(ju)估計，整(zheng)個(ge)歐洲(zhou)大約有1400萬乙(yi)肝患(huan)者，每年新(xin)增HBV感(gan)染病例超過100萬例。TAF將為(wei)乙(yi)肝患(huan)者提供一(yi)種安全(quan)性(xing)大幅改(gai)善的(de)(de)治療(liao)(liao)方(fang)案，將促(cu)進乙(yi)肝的(de)(de)長期護理。在(zai)美(mei)國監(jian)管方(fang)面，上(shang)個(ge)月，吉利德(de)(de)向(xiang)FDA提交了(le)TAF治療(liao)(liao)乙(yi)肝的(de)(de)新(xin)藥(yao)(yao)申請(qing)（NDA）。

TAF（tenofovir alafenamide fumarate，替諾福韋艾拉酚胺富馬酸）是一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTI），該藥是吉利德已上市藥物Viread（替諾福韋酯，TDF）的升級版。在臨床試驗中，TAF已被證明在低于Viread十分之一劑量時，就具有非常高的抗病毒療效，同時具有更好的安全性，可改善腎功能和骨骼安全參數。

Viread（TDF）也是一種新型NRTI藥物，目前已被廣泛用于HIV（艾滋）和HBV（乙肝）的治療。Viread對于適合該藥物的乙肝患者而言是一種有效治療選擇，但乙肝和艾滋病一樣，都是一種慢性病毒性疾病，往往需要長期的治療。

根據吉利德發布的聲明，此次NDA的提交，是基于2個III期研究（Study 108和Study 110）的48周數據。這2個研究評估了TAF（25mg劑量）用于既往未接受治療（初治）和已經接受治療（經治）的乙肝e抗原（HBeAg）陰性乙肝患者、HBeAg陽性乙肝患者的療效和安全性。研究數據證明了TAF相對于Viread（TDF）的非劣效性（治療48周血漿HBV DNA水平＜29 IU/mL）。此外，與Viread相比，TAF還改善了腎功能和骨骼安全參數。安全性方面，不良反應所致的停藥率及最常見的不良反應事件發生率在TAF和Viread治療組相似。

乙肝現狀：中國是乙肝大國

據估計，在全球范圍內，有多達3.5-4億乙肝患者，該病可導致肝硬化，是全球80%原發性肝癌的直接病因。中國是乙肝大國，據保守估計，全國13億人口中有1億慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，約占全球乙肝攜帶者的1/3，而且我國乙肝發病率還在持續上升。

乙肝2個III期研究：Study 108和Study 110

這2個研究均為隨機、雙盲、96周III期臨床研究，在1298例既往未接受治療（初治）和已接受治療（經治）的乙肝（HBV）成人患者中開展。主要終點為實現血漿HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例。關鍵次要終點包括：48周時髖關節和脊柱骨礦物質密度從基線的變化，48周時血清肌酐從基線的變化。其他次要終點包括48周時ALT的正常化及eGFR從基線的變化。

主要終點：Study 108中，425例乙肝e抗原（HBeAg）陰性乙肝患者以2:1的比例，隨機接受TAF（n=285）或Viread（n=140）治療。數據顯示，在研究的第48周，TAF治療組實現HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例為94.0%（n=268/285），Viread治療組數據為92.9%（n=130/140），達到了非劣效性主要終點（CI -3.6% - +7.2%，p=0.47）。

Study 110中，873例乙肝e抗原（HBeAg）陽性乙肝患者以2:1的比例，隨機接受TAF（n=581）或Viread（n=292）治療。數據顯示，在研究的第48周，TAF治療組實現HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例為63.9%（n=371/581），Viread治療組數據為66.8%（n=195/292），達到了非劣效性主要終點（CI -9.8% - +2.6%，p=0.25）。

腎功能和骨骼參數變化方面：TAF方案優于Viread方案。2個研究中，在第48周時，與Viread治療組相比，TAF治療組髖關節和脊柱骨礦物質密度從基線取得了顯著更小的平均百分比降幅（p＜0.001）。Study 110研究中，TAF治療組觀察到了較小的血清肌酐增幅（p=0.02）。此外，2個研究中，估計的腎小球濾過率（eGFR）從基線到48周的中位變化，有利于TAF組（p＜0.01）。

ALT正常化：研究中，采用2種標準來評價血清ALT水平的正常化：中心實驗室cut-off值和美國肝病研究協會（AASLD）標準。數據顯示，當采用AASLD標準評價時，這2個研究中，與Viread治療組相比，TAF治療組在ALT正常化表現出統計學意義的顯著提高；當采用中心實驗室cut-off值（定義正常化在一個較高的ALT水平）評價時，2個治療組ALT正常化無統計學顯著差異。

安全性方面：因不良反應停藥方面，Study 108研究中，TAF組為0.7%（n=2），Viread組為0.7%（n=1）；Study 110研究中，TAF組為1.0%（n=6），Viread組為1.0%（n=3）。2個研究中，最長報告的不良反應包括頭痛、上呼吸道感染、咽炎、咳嗽，TAF組發生率與Viread組相似。