索坦(tan)Sutent（蘋果酸舒尼(ni)替(ti)尼(ni)膠(jiao)囊Sunitinib Malate Capsules），由輝瑞公司生產，是(shi)一(yi)種口服的(de)小分子多靶點受(shou)體酪氨酸激(ji)酶抑制(zhi)劑(receptor tyrosine kinase inhibitor ,rTKI)。具(ju)有抑制(zhi)腫瘤血管生成(cheng)和抗腫瘤細胞生長(chang)的(de)多重作(zuo)用(yong)。該藥發(fa)揮抗癌作(zuo)用(yong)的(de)靶點包括：PDGFR(PDGFRα和PDGFRβ),VEGFR(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3),FLT-3, CSF-1R,kit和ret.

該藥(yao)上市十幾(ji)年來，基(ji)于大量臨床研究證據，已(yi)被多個(ge)國(guo)家和地區的(de)(de)醫學指南推薦作為晚期腎細胞癌的(de)(de)一(yi)線治療藥(yao)物（如(ru)美國(guo)、加拿大、歐洲、中國(guo)等）。該藥(yao)在中國(guo)大陸(lu)的(de)(de)適(shi)應癥為：

1甲(jia)磺酸(suan)伊馬(ma)替(ti)尼治療失敗或(huo)不能耐(nai)受的胃腸間質瘤（GIST）；

2不能手(shou)術的(de)晚期腎細胞癌(ai)（RCC）；

3 不可(ke)切除的(de)(de)，轉移性高分(fen)化進(jin)展期胰(yi)腺(xian)神經(jing)內(nei)分(fen)泌(mi)瘤（pNET）成年患者，本(ben)品作為一線治(zhi)(zhi)療的(de)(de)經(jing)驗有(you)限(xian)。 在國內(nei)晚期腎細胞癌的(de)(de)治(zhi)(zhi)療方面(mian)，由于其起效(xiao)迅速、耐受性良(liang)好，能夠快速控(kong)制(zhi)腫瘤癥狀、與其他靶向藥物相比具有(you)較(jiao)高的(de)(de)臨(lin)床有(you)效(xiao)率、能夠有(you)效(xiao)的(de)(de)控(kong)制(zhi)腫瘤的(de)(de)進(jin)展，已得到(dao)泌(mi)尿外科(ke)(ke)醫生(sheng)和(he)腫瘤內(nei)科(ke)(ke)醫生(sheng)的(de)(de)普遍認可(ke)。由于舒(shu)尼(ni)替尼(ni)針對許多(duo)不同受體，它也帶(dai)來很多(duo)副作用(yong)，例(li)如手足綜合(he)征、口(kou)腔炎和(he)其它皮(pi)(pi)膚和(he)皮(pi)(pi)下(xia)組織異常。隨(sui)著臨(lin)床用(yong)藥經(jing)驗的(de)(de)豐富和(he)個體化用(yong)藥策略的(de)(de)實施(shi)，藥物相關的(de)(de)不良(liang)反應已經(jing)得到(dao)有(you)效(xiao)的(de)(de)控(kong)制(zhi)。

適應癥

1）甲磺酸伊馬(ma)替尼治療失敗或(huo)不能耐受的(de)胃腸(chang)間質瘤（GIST）

2）不能手術的晚期腎(shen)細胞癌（RCC）

3) 不可切除的(de)，轉移性高分(fen)化進展期胰腺神經(jing)內分(fen)泌瘤(liu)（pNET）成年患者(zhe)。本品作為(wei)一(yi)線(xian)治療的(de)經(jing)驗有限。

規格

(1)12.5 mg； (2) 25 mg； (3) 37.5mg；（4）50 mg

用法用量

本品治療胃腸間(jian)質瘤和晚期腎(shen)細胞癌(ai)的(de)推薦劑量(liang)是50mg，每日一(yi)次，口服，服藥4周(zhou)，停藥2周(zhou)(4/2給(gei)藥方(fang)案)。

對(dui)于胰腺神經內分泌瘤，本品推薦劑量為37.5mg，口(kou)服，每日一次，連(lian)續服藥，無停藥期(qi)。

與(yu)食物(wu)同(tong)服或不同(tong)服均可。

劑量調整

安全性和耐受性

對于胃腸間質瘤和(he)轉移性(xing)腎細(xi)胞(bao)癌(ai)，根據(ju)患(huan)者個體的安全性(xing)和(he)耐受性(xing)，以12.5mg為梯度單位逐步調整劑(ji)量。每日最(zui)(zui)高(gao)劑(ji)量不(bu)超過75mg，最(zui)(zui)低劑(ji)量為25mg。

對于胰腺神經內分泌瘤，根據患者個體的安全(quan)性和耐受性，以12.5mg為梯度(du)單位逐步調(diao)整劑(ji)量(liang)。在3期臨床(chuang)試驗中使用的最大劑(ji)量(liang)為每(mei)日50mg。

根據患者(zhe)個體的安全性和耐受性情(qing)況可能(neng)需要中斷(duan)治療(liao)。

CYP3A4強抑制劑(ji)(ji)（如酮康(kang)唑）可增(zeng)加(jia)本品的血漿濃(nong)度(du)。建議合并用(yong)藥時選擇對(dui)此類酶沒有或抑制作用(yong)最小的藥物。如果必須與(yu)CYP3A4強抑制劑(ji)(ji)合并使用(yong)，應考慮降低本品的劑(ji)(ji)量，最小可至(zhi)37.5 mg，每日(ri)一(yi)次(ci)(胃腸間質瘤(liu)和(he)腎(shen)細胞癌)，25 mg，每日(ri)一(yi)次(ci)（胰腺神經內分泌(mi)瘤(liu)）（見【藥物相互(hu)作用(yong)】）。

CYP3A4誘(you)導(dao)(dao)劑(ji)（如(ru)利(li)福平(ping)）可降低本品的(de)血(xue)漿濃度(du)。建議合(he)并用藥時(shi)選(xuan)擇對此類酶沒有(you)或誘(you)導(dao)(dao)作用最小的(de)藥物。如(ru)果必(bi)須與CYP3A4誘(you)導(dao)(dao)劑(ji)合(he)并使用，應考慮(lv)增加(jia)(jia)本品的(de)劑(ji)量(liang)，最大劑(ji)量(liang)不應超過87.5 mg，每日一次(胃腸間質瘤(liu)和腎細(xi)胞癌)，62.5 mg，每日一次（胰腺(xian)神經內分(fen)泌(mi)瘤(liu)。如(ru)果增加(jia)(jia)本品劑(ji)量(liang)，應仔細(xi)監測患者的(de)毒(du)性(xing)反應（見【藥物相互作用】）。

不良反應

由(you)于各個臨(lin)床(chuang)研究(jiu)的(de)(de)(de)情況不(bu)盡相同(tong)，直接(jie)比較兩種藥物在不(bu)同(tong)臨(lin)床(chuang)研究(jiu)中的(de)(de)(de)不(bu)良反(fan)應發生(sheng)率(lv)是不(bu)恰當的(de)(de)(de)，臨(lin)床(chuang)研究(jiu)中的(de)(de)(de)不(bu)良反(fan)應發生(sheng)率(lv)也可能與臨(lin)床(chuang)實踐中的(de)(de)(de)情況有所不(bu)同(tong)。

歐美(mei)支持本(ben)品(pin)上市的關鍵(jian)臨(lin)床(chuang)研究(jiu)的安全性(xing)數據：

下列數據來自660例(li)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)，其中(zhong)胃腸間質(zhi)瘤(liu)（GIST）雙盲、安慰劑(ji)對(dui)(dui)(dui)照研(yan)究(jiu)(jiu)（見【臨(lin)床研(yan)究(jiu)(jiu)】）中(zhong)的(de)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)有202例(li)，晚期腎細(xi)胞癌（RCC）陽性藥(yao)物對(dui)(dui)(dui)照研(yan)究(jiu)(jiu)（見【臨(lin)床研(yan)究(jiu)(jiu)】）中(zhong)的(de)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)有375例(li)，胰(yi)腺神經內(nei)分泌(mi)瘤(liu)（pNET）安慰劑(ji)對(dui)(dui)(dui)照研(yan)究(jiu)(jiu)（見【臨(lin)床研(yan)究(jiu)(jiu)】）中(zhong)的(de)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)有83例(li)。舒尼(ni)替(ti)尼(ni)治療(liao)(liao)胃腸間質(zhi)瘤(liu)和(he)腎細(xi)胞癌受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)治療(liao)(liao)方(fang)案(an)為起(qi)始劑(ji)量50mg，每日一次，口(kou)服(fu)，服(fu)藥(yao)4周，停藥(yao)2周（4/2方(fang)案(an)）。胰(yi)腺神經內(nei)分泌(mi)瘤(liu)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)治療(liao)(liao)方(fang)案(an)為起(qi)始劑(ji)量37.5mg，口(kou)服(fu)，每日一次，連續(xu)給藥(yao)，無(wu)停藥(yao)期。

胃腸(chang)間質(zhi)瘤（GIST）、晚期腎細(xi)胞癌（RCC）或(huo)胰腺神(shen)經內(nei)(nei)分泌(mi)瘤（pNET）受試者最常見的(de)不(bu)良反應（≥20%）是疲勞、乏力(li)、發(fa)熱、腹瀉、惡心(xin)、粘(zhan)膜炎/口(kou)腔炎、嘔吐、消化不(bu)良、腹痛(tong)、便(bian)秘、高(gao)血(xue)壓、外周水腫、皮疹、手(shou)足(zu)綜(zong)合(he)征、皮膚褪色、皮膚干燥、毛發(fa)顏色改(gai)變、味(wei)覺改(gai)變、頭痛(tong)、背(bei)痛(tong)、關(guan)節疼痛(tong)、肢端疼痛(tong)、咳嗽、呼吸困難、厭食(shi)和出(chu)血(xue)。關(guan)于潛在嚴重(zhong)的(de)不(bu)良反應：肝(gan)毒(du)性、左心(xin)室(shi)功能障礙、QT間期延長、出(chu)血(xue)、高(gao)血(xue)壓、甲狀腺功能不(bu)全、腎上腺功能的(de)討論見【注意事項(xiang)】。胃腸(chang)間質(zhi)瘤（GIST）、晚期腎細(xi)胞癌（RCC）和胰腺神(shen)經內(nei)(nei)分泌(mi)瘤（pNET）研究中發(fa)生(sheng)的(de)其他不(bu)良反應如下。

胃腸間質瘤（GIST）研(yan)究A中的(de)不(bu)良反應

雙盲研究中受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)的中位治療持續時間，截至中期(qi)分析舒尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)組(zu)為(wei)2個(ge)周期(qi)（平(ping)(ping)均為(wei)3.0個(ge)周期(qi)，范圍(wei)為(wei)1～9個(ge)周期(qi)），安(an)慰劑(ji)(ji)組(zu)為(wei)1個(ge)周期(qi)（平(ping)(ping)均為(wei)1.8個(ge)周期(qi)，范圍(wei)為(wei)1～6個(ge)周期(qi)）。舒尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)組(zu)23例（11%）受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)發生了劑(ji)(ji)量(liang)減(jian)低，安(an)慰劑(ji)(ji)組(zu)無受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)發生劑(ji)(ji)量(liang)減(jian)低。舒尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)組(zu)和安(an)慰劑(ji)(ji)組(zu)分別(bie)有(you)59例（29%）受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)和31例（30%）受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)發生治療中斷；分別(bie)有(you)7%和6%的受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)因(yin)治療相關的非致死性(xing)(xing)不良反應而(er)導致永(yong)久性(xing)(xing)停藥(yao)。

在試驗(yan)的(de)(de)(de)雙(shuang)盲(mang)治(zhi)療期，兩個研究組治(zhi)療后出(chu)現(xian)(xian)的(de)(de)(de)大部分不良反應嚴重程度為1級和2級。舒尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)組和安慰劑組報告(gao)的(de)(de)(de)治(zhi)療后出(chu)現(xian)(xian)的(de)(de)(de)3級或(huo)4級不良反應發生率(lv)分別為56%和51%。表(biao)1比較(jiao)了兩組受試者治(zhi)療后出(chu)現(xian)(xian)的(de)(de)(de)常見的(de)(de)(de)（發生率(lv)≥10%）不良反應發生率(lv)，舒尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)組的(de)(de)(de)發生率(lv)較(jiao)高(gao)。

注意事項

尚缺乏充分的中國人群(qun)臨床研究數據，建議在有本品使用經驗(yan)的醫生指導(dao)下使用。

皮膚和組織

皮(pi)(pi)膚退(tui)色是在(zai)臨(lin)床試(shi)驗(yan)中(zhong)報告的一種很常見(jian)(jian)的不良反應(ying)，可能因活性物質的顏色（黃色）造成。應(ying)告知受(shou)試(shi)者，使用舒尼替尼治療期間還可能出現頭發或(huo)皮(pi)(pi)膚脫色。其(qi)他可能的皮(pi)(pi)膚影響包括皮(pi)(pi)膚干燥、變厚或(huo)開裂以(yi)及手掌和腳底板出現水泡或(huo)偶見(jian)(jian)皮(pi)(pi)疹(zhen)。

上述不良(liang)事(shi)件沒有累積效應，一般情況下(xia)可逆，通常(chang)不會導(dao)致(zhi)治療終止。

需要(yao)警惕那些可(ke)導致(zhi)死亡的(de)罕見嚴重皮(pi)膚(fu)反應，已(yi)報道病例(li)包括多形性(xing)紅斑（EM）、疑(yi)似Stevens-Johnson綜合征(zheng)（SJS）和中毒性(xing)表皮(pi)壞(huai)死松解癥（TEN）。若(ruo)出現疑(yi)似SJS，TEN，或(huo)EM的(de)癥狀(zhuang)或(huo)體征(zheng)（如漸進性(xing)加重的(de)皮(pi)疹，常合并出現水泡(pao)或(huo)黏膜損(sun)傷），應暫停舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)治療(liao)。如果確(que)診SJS或(huo)TEN，就必須終止舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)。疑(yi)似EM的(de)病例(li)中，在皮(pi)膚(fu)癥狀(zhuang)消(xiao)退后，部分(fen)患者可(ke)耐受再次(ci)開始的(de)較(jiao)低劑量的(de)舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)治療(liao)；部分(fen)患者可(ke)接受舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)與皮(pi)質類固醇激(ji)素或(huo)抗(kang)組胺藥的(de)聯合治療(liao)。

肝毒性

本品具有肝(gan)(gan)(gan)毒性，可(ke)能(neng)(neng)導(dao)致肝(gan)(gan)(gan)臟(zang)功(gong)能(neng)(neng)衰(shuai)竭(jie)(jie)(jie)或死亡。已在(zai)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)研究中(zhong)（7/2281[0.3%]）及上市(shi)后(hou)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)應(ying)用(yong)中(zhong)觀察到肝(gan)(gan)(gan)臟(zang)衰(shuai)竭(jie)(jie)(jie)的發(fa)生。肝(gan)(gan)(gan)臟(zang)衰(shuai)竭(jie)(jie)(jie)的表現包(bao)括黃(huang)疸、氨基轉(zhuan)移酶升高、和/或高膽紅(hong)素(su)血(xue)癥伴隨(sui)腦部疾病、凝血(xue)、和/或腎功(gong)能(neng)(neng)衰(shuai)竭(jie)(jie)(jie)。在(zai)治(zhi)療(liao)開(kai)始(shi)前(qian)、每個治(zhi)療(liao)周(zhou)期、以及臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)需要(yao)時應(ying)監測肝(gan)(gan)(gan)功(gong)能(neng)(neng)（ALT, AST, 膽紅(hong)素(su)）。當出(chu)現3級(ji)或4級(ji)藥物相關的肝(gan)(gan)(gan)功(gong)能(neng)(neng)不(bu)良反應(ying)時應(ying)中(zhong)斷用(yong)藥，若無(wu)法恢復應(ying)終(zhong)止治(zhi)療(liao)。當患者在(zai)隨(sui)后(hou)的肝(gan)(gan)(gan)功(gong)能(neng)(neng)化驗中(zhong)顯示肝(gan)(gan)(gan)功(gong)能(neng)(neng)指標嚴重(zhong)下降，或出(chu)現其(qi)他的肝(gan)(gan)(gan)功(gong)能(neng)(neng)衰(shuai)竭(jie)(jie)(jie)征(zheng)狀(zhuang)時，不(bu)可(ke)重(zhong)新開(kai)始(shi)給藥治(zhi)療(liao)。

對于本品(pin)在ALT或AST>2.5倍(bei)ULN或是肝氨基轉移酶>5.0倍(bei)ULN的(de)患者中的(de)安全性(xing)未經(jing)確認。

心血管事件

若出現(xian)充血性心力(li)衰竭(CHF)的臨床表(biao)現(xian)，建議停止(zhi)使(shi)用本品。

無(wu)充血性(xing)心力(li)衰竭(jie)臨床(chuang)證據但射血分數小于50%以及射血分數低(di)于基線20%的(de)受試者也應停止本品治療和(he)/或減低(di)劑(ji)量。

上市后曾報告心血管事件，包括心衰、心肌病、心肌缺血和心肌梗死，部分為致死性。本品應慎用于對這些事件有風險或病史的患者。接受舒尼替尼治療的胃腸間質瘤和腎細胞癌患者中出現左心室射血分數下降的人數多于安慰劑組或IFN-α組。在胃腸間質瘤（GIST）的研究A的雙盲期, 舒尼替尼組和安慰劑組分別有22/209 例（11%）受試者和 3/102例（3%）受試者出現了治療相關的左心室射血分數 (LVEF) 低于正常值下限 （LLN）。舒尼替尼組22例LVEF改變的受試者中有9例未經處理自行恢復；5例受試者經處理后恢復正常（1例受試者減低劑量；4例受試者另給予抗高血壓藥或利尿劑治療）；6例受試者結束研究但沒有恢復情況的記錄。此外，舒尼替尼組有3例（1%）受試者出現3級左心室收縮功能下降至LVEF<40%，其中2例受試者未接受研究藥物進一步治療即死亡。安慰劑組無受試者出現3級LVEF下降。在胃腸間質瘤（GIST）研究A的雙盲期，兩組各有1例受試者（舒尼替尼組<1%；安慰劑組為1%）死于心力衰竭；兩組各有2例受試者（舒尼替尼組為1%；安慰劑組為2%）治療后死于心臟驟停。

在既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）受試者的研究中，舒尼替尼組和IFN-a組分別有 103/375例 （27%） 和54/360例 （15%） 的受試者出現 LVEF值低于正常值下限（LLN）；分別有26例（7%）和7例（2%）的受試者出現LVEF值低于50%，且較基線值下降20%以上。舒尼替尼組4例（1%）受試者出現左心室功能障礙，2例 （<1%）受試者診斷為充血性心衰（CHF）。

在胰腺神經內(nei)分泌瘤3期研究中(zhong)(zhong)，舒尼(ni)替尼(ni)組83例受(shou)試(shi)者中(zhong)(zhong)有2例（2%）報告發(fa)生心臟(zang)衰竭且導(dao)致(zhi)死(si)亡，而安慰劑組受(shou)試(shi)者無。

本品(pin)臨床(chuang)研(yan)究中排除了治療(liao)前(qian)12個月內發生心(xin)(xin)(xin)(xin)臟事件的(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)，如心(xin)(xin)(xin)(xin)肌梗死（包括嚴重/不(bu)穩定(ding)性(xing)心(xin)(xin)(xin)(xin)絞(jiao)痛(tong)）、冠狀動脈/外周動脈旁路移植術(shu)、有癥(zheng)(zheng)狀的(de)(de)充血(xue)(xue)(xue)性(xing)心(xin)(xin)(xin)(xin)力(li)衰竭、腦血(xue)(xue)(xue)管(guan)意外或短(duan)暫性(xing)腦缺血(xue)(xue)(xue)發作(zuo)或肺栓塞的(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)。目前(qian)尚不(bu)能明(ming)確伴(ban)隨(sui)上(shang)述癥(zheng)(zheng)狀的(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)發展為藥(yao)物(wu)相關性(xing)左心(xin)(xin)(xin)(xin)室功能障(zhang)礙的(de)(de)風(feng)險(xian)(xian)是否會增高。建議處方(fang)醫(yi)生自行權衡藥(yao)物(wu)應(ying)(ying)用價(jia)值及其潛在(zai)的(de)(de)風(feng)險(xian)(xian)。此類(lei)患(huan)(huan)者(zhe)接受本品(pin)治療(liao)時，應(ying)(ying)仔細監測其充血(xue)(xue)(xue)性(xing)心(xin)(xin)(xin)(xin)力(li)衰竭的(de)(de)臨床(chuang)癥(zheng)(zheng)狀和(he)(he)體征(zheng)，也應(ying)(ying)考(kao)慮(lv)進行基(ji)(ji)線和(he)(he)定(ding)期LVEF評估(gu)。對于沒有心(xin)(xin)(xin)(xin)臟危險(xian)(xian)因素(su)的(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)，應(ying)(ying)考(kao)慮(lv)進行基(ji)(ji)線射血(xue)(xue)(xue)分(fen)數的(de)(de)評估(gu)。

QT間期(qi)延(yan)長和尖端扭轉型(xing)室性心動過速

研究顯示本品可延長(chang)QT間期，且呈劑量依賴性(xing)。QT間期延長(chang)可能會導致室(shi)性(xing)心律失常的風險增加，包(bao)括尖端(duan)扭轉(zhuan)型室(shi)性(xing)心動過速(su)。接受本品治療的患(huan)者中，觀察到不到0.1%的患(huan)者出現尖端(duan)扭轉(zhuan)型室(shi)性(xing)心動過速(su)。

本(ben)品(pin)應(ying)慎(shen)用(yong)于已知有QT間期(qi)(qi)延長(chang)病史的患(huan)者(zhe)、服用(yong)抗心律(lv)失常或可延長(chang)QT間期(qi)(qi)藥(yao)(yao)(yao)物的患(huan)者(zhe)或者(zhe)有相關基礎心臟(zang)疾病、心動(dong)過緩和電(dian)解質紊亂的患(huan)者(zhe)。應(ying)用(yong)本(ben)品(pin)時(shi)，應(ying)考(kao)慮在(zai)治(zhi)療期(qi)(qi)間定(ding)期(qi)(qi)監測心電(dian)圖和電(dian)解質（鎂和鉀）。與CYP3A4強抑制劑合并用(yong)藥(yao)(yao)(yao)時(shi)，可能會增加舒尼替(ti)尼血(xue)漿藥(yao)(yao)(yao)物濃度, 應(ying)慎(shen)用(yong)并考(kao)慮降(jiang)低(di)本(ben)品(pin)的劑量 （見【用(yong)法和用(yong)量】）。

高血壓

應對高血(xue)壓(ya)(ya)患者(zhe)進(jin)行血(xue)壓(ya)(ya)監測，并根據需要進(jin)行標準(zhun)的降(jiang)壓(ya)(ya)治療(liao)。如果發(fa)生嚴重高血(xue)壓(ya)(ya)，建議(yi)暫(zan)時停(ting)用(yong)本品，直至高血(xue)壓(ya)(ya)得到(dao)控制。

既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組和IFN-a組分別有127/375例（34%）和13/360例（4%）的受試者出現了高血壓；其中3級高血壓分別為50/375例（13%）和1/360例（<1%）。21/375例（6%）受試者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。4例因高血壓導致中斷治療，其中1例是惡性高血壓受試者。

胃腸間(jian)質瘤（GIST）研究中(zhong)，舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)組(zu)和安(an)慰(wei)劑組(zu)各個級(ji)別高血壓(ya)(ya)(ya)的發生情(qing)況相似。舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)組(zu)3級(ji)高血壓(ya)(ya)(ya)為9/202例（4%）；安(an)慰(wei)劑組(zu)未觀察到3級(ji)高血壓(ya)(ya)(ya)。無受試者(zhe)因高血壓(ya)(ya)(ya)而中(zhong)斷治療(liao)。

在胰(yi)腺神經(jing)(jing)內(nei)分(fen)泌(mi)瘤(liu)（pNET）3期研究中(zhong)，22/83例(li)（27%）舒(shu)尼替(ti)(ti)尼組(zu)(zu)受(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)和4/82例(li)（5%）安慰(wei)劑組(zu)(zu)受(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)發生高血(xue)壓(ya)。其中(zhong)83例(li)舒(shu)尼替(ti)(ti)尼組(zu)(zu)胰(yi)腺神經(jing)(jing)內(nei)分(fen)泌(mi)瘤(liu)受(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)中(zhong)有(you)8例(li)（10%）報告(gao)3級高血(xue)壓(ya)，而82例(li)安慰(wei)劑組(zu)(zu)受(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)為1例(li)（1%）。7/83例(li)（8%）胰(yi)腺神經(jing)(jing)內(nei)分(fen)泌(mi)瘤(liu)受(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)因高血(xue)壓(ya)導(dao)致本(ben)品劑量降低或暫(zan)時延遲(chi)給藥(yao)。1例(li)因高血(xue)壓(ya)導(dao)致中(zhong)斷治(zhi)療。

無4級高血壓的報告。

既往未經治療的晚期腎(shen)細胞(bao)癌（RCC）研(yan)究中(zhong)，舒尼替(ti)尼組(zu)(zu)32/375例(li)（9%）和IFN-a組(zu)(zu)3/360例(li)（1%）受試者(zhe)發(fa)生了嚴(yan)(yan)重(zhong)高血(xue)壓（收縮壓>200 mmHg或舒張壓>110 mmHg）。胃腸間質瘤（GIST）研(yan)究中(zhong)，舒尼替(ti)尼組(zu)(zu)8/202例(li)（4%）和安慰劑組(zu)(zu)1/102例(li)（1%）的受試者(zhe)發(fa)生了嚴(yan)(yan)重(zhong)高血(xue)壓。 胰腺神經內分泌瘤研(yan)究中(zhong)，舒尼替(ti)尼組(zu)(zu)8/80例(li)（10%）和安慰劑組(zu)(zu)2/76例(li)（3%）發(fa)生嚴(yan)(yan)重(zhong)高血(xue)壓。

出血事件

上(shang)市后報(bao)告中，曾報(bao)告出血(xue)事件，包括胃腸(chang)道、呼(hu)吸系統、腫瘤、泌尿道和(he)腦出血(xue)，部分為(wei)致死(si)性(xing)。

晚期腎細胞癌（RCC）研究中(zhong)，舒尼(ni)替尼(ni)組140/375例(li) (37%)和IFN-a組35/360例(li)（10%）受試(shi)者發生了出血事件。大部分為1級或(huo)2級；僅有1例(li)既往未(wei)經治療的受試(shi)者發生5級胃出血。

胃(wei)腸間質瘤（GIST）研(yan)究A的雙盲(mang)期，舒尼(ni)替尼(ni)組(zu)37/202例(li)(li)(18%)和安慰劑組(zu)17/102例(li)(li)（17%）受(shou)試(shi)者發(fa)生(sheng)了出(chu)血(xue)(xue)事(shi)件。兩組(zu)分別有14/202例(li)(li)(7%)和9/102例(li)(li)(9%)受(shou)試(shi)者發(fa)生(sheng)3或4級出(chu)血(xue)(xue)事(shi)件。此外，安慰劑組(zu)有1例(li)(li)受(shou)試(shi)者在(zai)治療(liao)第2周(zhou)期出(chu)現致死性胃(wei)腸道出(chu)血(xue)(xue)。

在胰(yi)腺神(shen)經(jing)內(nei)分泌瘤（pNET）3期研究中(zhong)，18/83例（22%）舒尼(ni)替尼(ni)組(zu)受(shou)試者(zhe)發生除鼻(bi)衄(nv)之外(wai)的出血(xue)事(shi)件(jian)(jian)，而安(an)慰劑(ji)組(zu)為8/82例（10%）。17/83例（20%）舒尼(ni)替尼(ni)組(zu)受(shou)試者(zhe)發生鼻(bi)衄(nv)，而安(an)慰劑(ji)組(zu)為4例（5%）。胰(yi)腺神(shen)經(jing)內(nei)分泌瘤研究中(zhong)，1/83例（1%）舒尼(ni)替尼(ni)組(zu)受(shou)試者(zhe)發生3級(ji)鼻(bi)衄(nv)，無(wu)一(yi)例受(shou)試者(zhe)發生其它3或(huo)4級(ji)出血(xue)事(shi)件(jian)(jian)。而安(an)慰劑(ji)組(zu)受(shou)試者(zhe)3/82例（4%）發生3或(huo)4級(ji)出血(xue)事(shi)件(jian)(jian)。

 鼻衄是所報(bao)告(gao)的最常見的出(chu)血不(bu)良(liang)反應。晚(wan)期腎(shen)細(xi)胞癌（RCC）、胃腸間質(zhi)瘤(liu)（GIST）及胰腺(xian)神經內分(fen)泌瘤(liu)（pNET）受試者(zhe)中少見的出(chu)血不(bu)良(liang)反應包括直(zhi)腸、牙齦、上消化(hua)道(dao)、生殖器和傷口出(chu)血。

舒尼(ni)替(ti)尼(ni)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)的(de)受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)中(zhong)曾(ceng)觀(guan)(guan)察到腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)相關性出(chu)(chu)(chu)血(xue)(xue)(xue)。這(zhe)(zhe)些(xie)事件可能會突然(ran)發生(sheng)，肺(fei)部腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)可能會發生(sheng)嚴重和危(wei)及生(sheng)命(ming)(ming)的(de)咯血(xue)(xue)(xue)或肺(fei)栓(shuan)塞。對(dui)于(yu)使(shi)用(yong)舒尼(ni)替(ti)尼(ni)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)轉(zhuan)移性腎細(xi)胞癌、胃腸間質(zhi)瘤(liu)(liu)和轉(zhuan)移性肺(fei)癌的(de)患者(zhe)(zhe)，在(zai)(zai)臨床試(shi)驗中(zhong)曾(ceng)觀(guan)(guan)察到肺(fei)出(chu)(chu)(chu)血(xue)(xue)(xue)病例(li)，其(qi)中(zhong)某(mou)些(xie)是致命(ming)(ming)性的(de)，這(zhe)(zhe)種情況(kuang)在(zai)(zai)上市(shi)后使(shi)用(yong)過(guo)程中(zhong)也(ye)有(you)報道。尚未批準(zhun)本品在(zai)(zai)肺(fei)癌受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)中(zhong)應用(yong)。胃腸間質(zhi)瘤(liu)(liu)（GIST）的(de)研究A中(zhong)，接(jie)受(shou)(shou)本品治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)的(de)202例(li)受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)中(zhong)有(you)5例(li)（3%）治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)后出(chu)(chu)(chu)現(xian)3級和4級腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)出(chu)(chu)(chu)血(xue)(xue)(xue)，腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)出(chu)(chu)(chu)血(xue)(xue)(xue)最(zui)早發生(sheng)在(zai)(zai)第1個周(zhou)期(qi)，最(zui)晚發生(sheng)在(zai)(zai)第6個周(zhou)期(qi)；其(qi)中(zhong)1例(li)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)出(chu)(chu)(chu)血(xue)(xue)(xue)后未接(jie)受(shou)(shou)進一步(bu)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)，其(qi)余(yu)4例(li)受(shou)(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)均未因腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)出(chu)(chu)(chu)血(xue)(xue)(xue)而(er)停(ting)止治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)或延(yan)遲治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)。胃腸間質(zhi)瘤(liu)(liu)（GIST）的(de)研究A中(zhong)，安慰劑組未觀(guan)(guan)察到瘤(liu)(liu)內出(chu)(chu)(chu)血(xue)(xue)(xue)。對(dui)于(yu)這(zhe)(zhe)些(xie)事件的(de)臨床評(ping)估應包(bao)括連續全血(xue)(xue)(xue)細(xi)胞計數(shu)（CBCs）和體檢。

胃腸道

嚴重且有時(shi)致死性的(de)胃腸道并發癥（包括胃腸穿孔）罕見于接受本品治療的(de)腹腔內(nei)腫(zhong)瘤患者。

胃腸道不良事件

惡心、腹(fu)瀉(xie)、口腔(qiang)炎(yan)、消化不(bu)(bu)良(liang)和嘔吐是(shi)最(zui)常報告的(de)治療(liao)相關性胃(wei)腸(chang)道不(bu)(bu)良(liang)事(shi)件(jian)。針對需要(yao)治療(liao)的(de)胃(wei)腸(chang)道不(bu)(bu)良(liang)事(shi)件(jian)的(de)支持性護理可(ke)包括止(zhi)吐或(huo)止(zhi)瀉(xie)藥。

胰腺炎

在(zai)舒尼替尼臨床試(shi)驗中(zhong)(zhong)，曾(ceng)報告過胰腺(xian)炎。在(zai)接(jie)受舒尼替尼治療(liao)的(de)各(ge)種(zhong)實體瘤(liu)受試(shi)者(zhe)中(zhong)(zhong)曾(ceng)觀察到(dao)血清(qing)脂(zhi)肪(fang)酶(mei)(mei)和淀粉(fen)酶(mei)(mei)升高(gao)的(de)情況(kuang)。在(zai)患有各(ge)種(zhong)實體瘤(liu)的(de)受試(shi)者(zhe)中(zhong)(zhong)，脂(zhi)肪(fang)酶(mei)(mei)水(shui)平升高(gao)是暫時性的(de)，一(yi)般情況(kuang)下不伴隨有胰腺(xian)炎的(de)體征或癥狀(zhuang)。如(ru)果出現胰腺(xian)炎癥狀(zhuang)，患者(zhe)應停用舒尼替尼，并接(jie)受適當的(de)支持性護理。

甲狀腺功能不全

建議進(jin)(jin)行基線甲(jia)(jia)(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)(xian)功(gong)(gong)(gong)能(neng)(neng)(neng)的實(shi)驗(yan)室檢查，甲(jia)(jia)(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)(xian)功(gong)(gong)(gong)能(neng)(neng)(neng)低(di)下或(huo)亢(kang)進(jin)(jin)的患(huan)者(zhe)在接(jie)受(shou)本品治(zhi)(zhi)療之前應給(gei)予(yu)相(xiang)(xiang)應的標準治(zhi)(zhi)療。所有(you)患(huan)者(zhe)應在接(jie)受(shou)本品治(zhi)(zhi)療時密切監(jian)測甲(jia)(jia)(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)(xian)功(gong)(gong)(gong)能(neng)(neng)(neng)不全的癥狀(zhuang)(zhuang)和(he)體(ti)征，包含甲(jia)(jia)(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)(xian)功(gong)(gong)(gong)能(neng)(neng)(neng)低(di)下、甲(jia)(jia)(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)(xian)功(gong)(gong)(gong)能(neng)(neng)(neng)亢(kang)進(jin)(jin)和(he)甲(jia)(jia)(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)(xian)炎。對有(you)甲(jia)(jia)(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)(xian)功(gong)(gong)(gong)能(neng)(neng)(neng)不全癥狀(zhuang)(zhuang)和(he)體(ti)征的患(huan)者(zhe)應進(jin)(jin)行甲(jia)(jia)(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)(xian)功(gong)(gong)(gong)能(neng)(neng)(neng)的實(shi)驗(yan)室監(jian)測，并(bing)相(xiang)(xiang)應給(gei)予(yu)標準治(zhi)(zhi)療。

胃腸間質瘤（GIST）研究(jiu)(jiu)中(zhong)，舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)組(zu)8例(li)(li)（4%）和(he)(he)安(an)慰劑組(zu)1例(li)(li)（1%）受(shou)(shou)試者(zhe)出(chu)(chu)現(xian)甲狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)(xian)功能低(di)下(xia)。既(ji)往(wang)未經(jing)治(zhi)療的晚期腎細胞(bao)癌(ai)（RCC）研究(jiu)(jiu)中(zhong)，舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)組(zu)61例(li)(li)（16%）和(he)(he)IFN－α組(zu)3例(li)(li)（1%）受(shou)(shou)試者(zhe)出(chu)(chu)現(xian)甲狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)(xian)功能低(di)下(xia)。胰腺(xian)(xian)神經(jing)內分泌瘤3期研究(jiu)(jiu)中(zhong)，6/83例(li)(li)（7%）舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)組(zu)受(shou)(shou)試者(zhe)和(he)(he)1/82例(li)(li)（1%）安(an)慰劑組(zu)受(shou)(shou)試者(zhe)報(bao)告(gao)了甲狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)(xian)功能低(di)下(xia)的不良事件。

臨(lin)床試驗和上(shang)市(shi)后用(yong)藥經驗也報道了一些甲狀(zhuang)(zhuang)腺功能亢(kang)進事件，部分后續(xu)有甲狀(zhuang)(zhuang)腺功能低下發生(sheng)。

癇性發作

在舒尼替尼的臨床研究中，具有腦轉移放射學證據的受試者出現了癇性發作。此外，有極少數 (<1%) 受試者出現癇性發作和可逆性大腦后部白質腦病綜合征 (RPLS) 的放射學證據，部分為致死性。如果患者癇性發作或出現符合 RPLS 的體征/癥狀（如高血壓、頭痛、警覺下降、心理機能改變和視力喪失，包括皮質盲），應通過醫療管理控制病癥，包括控制高血壓。建議暫時停用舒尼替尼；在癥狀緩解后，可根據主治醫生的判斷繼續治療。

傷口愈合

接受舒尼(ni)替尼(ni)治療(liao)的(de)患(huan)者曾報(bao)告出現(xian)傷口愈合緩(huan)慢。建議正(zheng)在進(jin)行(xing)重(zhong)大外科(ke)(ke)手(shou)(shou)術的(de)患(huan)者暫停給藥以預防該現(xian)象發生。對于(yu)重(zhong)大外科(ke)(ke)手(shou)(shou)術后何時(shi)開始治療(liao)的(de)臨床經(jing)驗(yan)有限。因此(ci)應根據接受重(zhong)大外科(ke)(ke)手(shou)(shou)術后患(huan)者的(de)康(kang)復程(cheng)度(du)，由臨床判斷是(shi)否重(zhong)新開始給藥。

下頜骨壞死（ONJ）

臨床研究中罕見ONJ，上市后用藥曾報告ONJ。大部分出現ONJ的(de)(de)患者均既(ji)往或(huo)伴隨雙膦(lin)酸(suan)酯靜(jing)脈給(gei)(gei)藥，這是已確(que)認(ren)的(de)(de)可能引(yin)起ONJ的(de)(de)風險因素。因此無論合并或(huo)序貫給(gei)(gei)予舒尼替尼和(he)雙磷酸(suan)酯靜(jing)脈給(gei)(gei)藥，均需(xu)特(te)別注意。

侵入性牙科(ke)手術也(ye)被確認為會引起ONJ的風險(xian)因素(su)。在給(gei)予舒尼(ni)替尼(ni)治(zhi)療前應(ying)考(kao)慮進行牙科(ke)檢查(cha)及適當的預防性措施。既(ji)往或伴隨雙磷酸酯靜脈給(gei)藥(yao)、侵入性牙科(ke)手術的患(huan)者(zhe)應(ying)避免接受舒尼(ni)替尼(ni)治(zhi)療。

腫瘤溶解綜合征 （TLS）

罕(han)見的致死性的腫瘤溶(rong)解綜合癥(zheng)TLS，在臨床研究及上市(shi)后的應(ying)用(yong)中報道(dao)不多。接受舒(shu)尼替尼治療前腫瘤負荷(he)高的患者發(fa)生TLS的風險較(jiao)高，應(ying)該嚴密監測，根據病情酌情用(yong)藥。

腎上腺功能

對于經歷應激如(ru)手術、創傷(shang)或嚴重(zhong)感染(ran)的患(huan)者，建(jian)議醫生在對本品開具(ju)處方時(shi)應監測患(huan)者的腎上腺(xian)功能(neng)的情況。

大(da)鼠和猴(hou)的(de)(de)14天至(zhi)9個月(yue)的(de)(de)重復給藥(yao)的(de)(de)非臨(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)中報(bao)告舒尼(ni)替尼(ni)有腎(shen)上(shang)(shang)腺毒(du)性(xing)，其血漿暴露量為(wei)臨(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)觀察到(dao)的(de)(de)AUC的(de)(de)0.7倍。腎(shen)上(shang)(shang)腺組織學變化的(de)(de)特征為(wei)出血、壞死、充血、肥大(da)和炎癥。臨(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)中，獲得了(le)336例(li)受(shou)(shou)(shou)試(shi)者(zhe)的(de)(de)CT/MRI數據(ju)，這些受(shou)(shou)(shou)試(shi)者(zhe)接受(shou)(shou)(shou)1個或多(duo)個周期(qi)舒尼(ni)替尼(ni)治療，未發(fa)現腎(shen)上(shang)(shang)腺出血或壞死。在(zai)本品的(de)(de)多(duo)個臨(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)中對(dui)近(jin)400例(li)受(shou)(shou)(shou)試(shi)者(zhe)進行了(le)ACTH刺(ci)激(ji)試(shi)驗(yan)，在(zai)ACTH刺(ci)激(ji)試(shi)驗(yan)基線檢(jian)(jian)查(cha)正常(chang)(chang)的(de)(de)受(shou)(shou)(shou)試(shi)者(zhe)中，1例(li)受(shou)(shou)(shou)試(shi)者(zhe)在(zai)治療期(qi)間(jian)發(fa)展為(wei)持續的(de)(de)ACTH刺(ci)激(ji)試(shi)驗(yan)結果(guo)異常(chang)(chang)，但(dan)無法(fa)解釋(shi)其原因，可能與(yu)本品的(de)(de)治療有關。另外11例(li)ACTH刺(ci)激(ji)試(shi)驗(yan)基線檢(jian)(jian)查(cha)正常(chang)(chang)的(de)(de)受(shou)(shou)(shou)試(shi)者(zhe)，末次(ci)檢(jian)(jian)查(cha)結果(guo)異常(chang)(chang)，刺(ci)激(ji)后可的(de)(de)松峰值為(wei)12～16.4μg/dL（正常(chang)(chang)值> 18 μg/dL）。沒有臨(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)證(zheng)據(ju)表(biao)明這些受(shou)(shou)(shou)試(shi)者(zhe)有腎(shen)上(shang)(shang)腺功能不全。

實驗室檢查

接(jie)受本品(pin)治(zhi)療(liao)的(de)患者應在每個(ge)治(zhi)療(liao)周期開始時檢查全血(xue)細胞計數（CBCs）、血(xue)小板(ban)計數、血(xue)生化(hua)（包括血(xue)磷）。

壞死性筋膜炎

曾報告罕見的(de)(de)包(bao)括(kuo)會陰在內的(de)(de)壞死性筋(jin)膜炎病例，部分為致死性。出(chu)現壞死性筋(jin)膜炎的(de)(de)患者應終止(zhi)舒(shu)尼替尼治療(liao)，并立即接受適當(dang)的(de)(de)治療(liao)。

蛋白尿

曾報告(gao)蛋(dan)白(bai)尿(niao)和罕(han)見(jian)的(de)腎(shen)(shen)病(bing)綜(zong)合征病(bing)例，推(tui)薦進(jin)行基線和定(ding)期尿(niao)分析，根據(ju)臨(lin)床(chuang)指征進(jin)行24小時的(de)尿(niao)蛋(dan)白(bai)后續測定(ding)，監控患(huan)者蛋(dan)白(bai)尿(niao)發(fa)展或加(jia)重。對(dui)中(zhong)度(du)到(dao)重度(du)蛋(dan)白(bai)尿(niao)患(huan)者持續舒尼(ni)替(ti)尼(ni)治療的(de)安全性，尚未系統(tong)評估(gu)。對(dui)腎(shen)(shen)病(bing)綜(zong)合征患(huan)者或降低(di)劑(ji)量(liang)后尿(niao)蛋(dan)白(bai)≥3 g仍(reng)重復出(chu)現的(de)患(huan)者，終止舒尼(ni)替(ti)尼(ni)治療。

低血糖癥

舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)已與有(you)癥(zheng)狀的(de)(de)(de)低血(xue)(xue)(xue)糖(tang)(tang)(tang)(tang)癥(zheng)有(you)關，而低血(xue)(xue)(xue)糖(tang)(tang)(tang)(tang)癥(zheng)可(ke)能導致意識喪失，或需要(yao)住院(yuan)治療(liao)(liao)。在(zai)(zai)臨床(chuang)試(shi)驗(yan)中(zhong)，使用舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)治療(liao)(liao)的(de)(de)(de)2%的(de)(de)(de)胃腸(chang)間質瘤(liu)(liu)（GIST）和(he)晚(wan)期(qi)腎(shen)細胞(bao)癌（RCC）患者，和(he)約10%的(de)(de)(de)胰腺神(shen)經(jing)內分(fen)泌(mi)瘤(liu)(liu)（pNET）的(de)(de)(de)患者發生(sheng)低血(xue)(xue)(xue)糖(tang)(tang)(tang)(tang)。。對于使用舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)治療(liao)(liao)胰腺神(shen)經(jing)內分(fen)泌(mi)瘤(liu)(liu)（pNET）的(de)(de)(de)患者，已存(cun)在(zai)(zai)的(de)(de)(de)血(xue)(xue)(xue)糖(tang)(tang)(tang)(tang)異常并非發生(sheng)在(zai)(zai)所(suo)有(you)經(jing)歷(li)了(le)低血(xue)(xue)(xue)糖(tang)(tang)(tang)(tang)的(de)(de)(de)患者。糖(tang)(tang)(tang)(tang)尿病患者的(de)(de)(de)血(xue)(xue)(xue)糖(tang)(tang)(tang)(tang)降(jiang)低可(ke)能更為嚴重。應在(zai)(zai)舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)治療(liao)(liao)中(zhong)和(he)停藥(yao)后(hou)，定期(qi)檢查血(xue)(xue)(xue)糖(tang)(tang)(tang)(tang)水平。評(ping)估是否需要(yao)調(diao)整(zheng)抗糖(tang)(tang)(tang)(tang)尿病藥(yao)物的(de)(de)(de)劑量，以降(jiang)低低血(xue)(xue)(xue)糖(tang)(tang)(tang)(tang)風險。

對駕駛和(he)使用機(ji)器能力的影響

未進行過(guo)有關本品對駕(jia)駛或操作機械能(neng)力影響(xiang)的研究。應告知(zhi)患者在(zai)使用舒尼(ni)替尼(ni)治療期間可(ke)能(neng)會(hui)頭暈。

警告語

警告:肝毒性

在臨床研究(jiu)和(he)上市后的臨床應用(yong)中觀察到患(huan)者發生肝毒性反應，肝毒性可能是重度的，有報告致(zhi)死病例。（詳見“注(zhu)意事項(xiang)”）

孕婦(fu)及哺乳期婦(fu)女用藥

孕婦

孕(yun)婦(fu)(fu)接受舒(shu)尼(ni)替(ti)(ti)尼(ni)治療(liao)可能(neng)會(hui)傷害胎(tai)兒(er)。由(you)于血管形成是胚胎(tai)和(he)胎(tai)兒(er)發育的(de)(de)關鍵，舒(shu)尼(ni)替(ti)(ti)尼(ni)抑制血管形成，可能(neng)對(dui)妊(ren)娠產生不良作用。在對(dui)大鼠和(he)家(jia)兔進行的(de)(de)動(dong)物(wu)(wu)生殖研(yan)究中，舒(shu)尼(ni)替(ti)(ti)尼(ni)表現出(chu)了致(zhi)畸性、胚胎(tai)毒性和(he)胎(tai)兒(er)毒性。未在孕(yun)婦(fu)(fu)中對(dui)本品進行充分(fen)的(de)(de)、嚴格對(dui)照的(de)(de)研(yan)究。如果患(huan)者(zhe)妊(ren)娠期間使用本品或接受本品治療(liao)期間妊(ren)娠，應(ying)告知患(huan)者(zhe)藥物(wu)(wu)對(dui)胎(tai)兒(er)的(de)(de)潛在危(wei)害。育齡婦(fu)(fu)女接受本品治療(liao)時應(ying)避(bi)孕(yun)。

在妊(ren)娠大(da)鼠（0.3,1.5,3.0,5.0mg/kg/日(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)）和妊(ren)娠家兔(tu)（0.5,1,5,20mg/kg/日(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)）中評價了舒尼替尼對胚胎(tai)的(de)影(ying)響(xiang)。5mg/kg/日(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)時（約為人(ren)推薦(jian)(jian)日(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)[RDD]AUC的(de)5.5倍(bei)），觀(guan)察(cha)到(dao)(dao)大(da)鼠的(de)胚胎(tai)死(si)亡(wang)和發(fa)(fa)(fa)育(yu)(yu)異常(chang)的(de)發(fa)(fa)(fa)生率(lv)(lv)明顯(xian)增(zeng)加(jia)。家兔(tu)實(shi)驗中，5mg/kg/日(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)時發(fa)(fa)(fa)現(xian)(xian)胚胎(tai)死(si)亡(wang)發(fa)(fa)(fa)生率(lv)(lv)明顯(xian)增(zeng)加(jia)，當劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)≥1mg/kg/日(ri)(ri)(ri)時（約為人(ren)推薦(jian)(jian)日(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)50mg/日(ri)(ri)(ri)時AUC的(de)0.3倍(bei)）發(fa)(fa)(fa)現(xian)(xian)發(fa)(fa)(fa)育(yu)(yu)異常(chang)。對發(fa)(fa)(fa)育(yu)(yu)的(de)影(ying)響(xiang)包括大(da)鼠胎(tai)仔(zi)的(de)肋骨(gu)和椎骨(gu)的(de)骨(gu)骼畸(ji)形發(fa)(fa)(fa)生率(lv)(lv)增(zeng)加(jia)。家兔(tu)實(shi)驗中，1mg/kg/日(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)觀(guan)察(cha)到(dao)(dao)唇(chun)裂，5mg/kg/日(ri)(ri)(ri)（約為人(ren)推薦(jian)(jian)日(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)AUC的(de)2.7倍(bei)）劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)觀(guan)察(cha)到(dao)(dao)唇(chun)裂和腭裂。大(da)鼠實(shi)驗中，當劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)≤3mg/kg/日(ri)(ri)(ri)時（約為人(ren)推薦(jian)(jian)日(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)的(de)2.3倍(bei)）未見胎(tai)仔(zi)流(liu)產或畸(ji)形。

 在(zai)(zai)(zai)妊娠大(da)鼠生產前后的發育(yu)研究(jiu)中對舒尼替(ti)尼（劑(ji)量(liang)(liang)(liang)分(fen)別為0.3,1.0,3.0 mg/kg/日(ri)(ri)(ri)）進行了評估。在(zai)(zai)(zai)劑(ji)量(liang)(liang)(liang)不低于1mg/kg/日(ri)(ri)(ri)時(shi)，母(mu)體體重(zhong)增(zeng)長在(zai)(zai)(zai)孕期和(he)哺乳期下(xia)降(jiang)，但(dan)當劑(ji)量(liang)(liang)(liang)未(wei)(wei)達到(dao)3mg/kg/日(ri)(ri)(ri)（大(da)約為患者(zhe)接受(shou)(shou)推薦日(ri)(ri)(ri)劑(ji)量(liang)(liang)(liang)時(shi)AUC的2.3倍）時(shi)，未(wei)(wei)觀(guan)察到(dao)母(mu)體生殖毒(du)性(xing)(xing)。3 mg/kg/日(ri)(ri)(ri)的高劑(ji)量(liang)(liang)(liang)時(shi)，觀(guan)察到(dao)雌性(xing)(xing)和(he)雄(xiong)(xiong)性(xing)(xing)后代(dai)在(zai)(zai)(zai)出生時(shi)直至(zhi)斷奶前均出現(xian)體重(zhong)下(xia)降(jiang)，而雄(xiong)(xiong)性(xing)(xing)后代(dai)在(zai)(zai)(zai)斷奶后仍出現(xian)體重(zhong)下(xia)降(jiang)。劑(ji)量(liang)(liang)(liang)最高為3 mg/kg/日(ri)(ri)(ri)（大(da)約為患者(zhe)接受(shou)(shou)推薦日(ri)(ri)(ri)劑(ji)量(liang)(liang)(liang)時(shi)AUC的2.3倍）時(shi)，未(wei)(wei)觀(guan)察到(dao)其他發育(yu)毒(du)性(xing)(xing)。

哺乳婦女

舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)和(he)/或其(qi)(qi)代謝物(wu)能從大鼠(shu)乳(ru)汁(zhi)(zhi)泌(mi)(mi)出(chu)(chu)。給予(yu)泌(mi)(mi)乳(ru)的(de)雌性大鼠(shu)15mg/kg舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)，舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)及其(qi)(qi)代謝物(wu)大量(liang)地從乳(ru)汁(zhi)(zhi)中(zhong)(zhong)泌(mi)(mi)出(chu)(chu)，其(qi)(qi)在(zai)乳(ru)汁(zhi)(zhi)中(zhong)(zhong)的(de)濃(nong)度(du)高達其(qi)(qi)在(zai)血漿中(zhong)(zhong)濃(nong)度(du)的(de)12倍。但(dan)尚不(bu)知(zhi)舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)及其(qi)(qi)主要活(huo)性代謝物(wu)是否從人(ren)乳(ru)汁(zhi)(zhi)中(zhong)(zhong)泌(mi)(mi)出(chu)(chu)。由于藥(yao)物(wu)通常可(ke)從人(ren)乳(ru)汁(zhi)(zhi)中(zhong)(zhong)泌(mi)(mi)出(chu)(chu)，并(bing)且(qie)藥(yao)物(wu)對(dui)乳(ru)兒有潛在(zai)嚴(yan)重不(bu)良反應(ying)，哺乳(ru)婦女接受藥(yao)物(wu)治(zhi)療(liao)時，在(zai)考慮藥(yao)物(wu)對(dui)母親的(de)重要性的(de)同時，應(ying)權衡決定是否停止哺乳(ru)或停止治(zhi)療(liao)。

兒童用藥

本品用于兒童患者的安全性和有效性尚未明確。

老年用藥

接受(shou)本品治(zhi)療的825例(li)胃腸間質瘤(liu)（GIST）和晚(wan)期(qi)腎細胞癌（RCC）受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)中(zhong)有277例(li)（34%）年齡在(zai)(zai)65歲或65歲以上。在(zai)(zai)胰腺神經內分泌瘤(liu)3期(qi)研究中(zhong)，22例(li)（27%）接受(shou)舒尼替尼治(zhi)療的受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)為65歲及65歲以上。未發現年輕受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)與老年受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)在(zai)(zai)安全(quan)性(xing)或有效(xiao)性(xing)方(fang)面(mian)存在(zai)(zai)差異。

藥物相互作用

CYP3A4 抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)：CYP3A4強(qiang)抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)，如(ru)酮(tong)(tong)康(kang)(kang)唑(zuo)，可增加舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)的(de)(de)血漿濃(nong)度(du)。建議選擇對(dui)此類酶沒有或(huo)抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)作(zuo)用(yong)(yong)最小(xiao)的(de)(de)合并用(yong)(yong)藥(yao)(yao)。健康(kang)(kang)志愿(yuan)者服用(yong)(yong)單(dan)劑(ji)(ji)量蘋果酸(suan)舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)，同(tong)(tong)(tong)時給予(yu)CYP3A4強(qiang)抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)（酮(tong)(tong)康(kang)(kang)唑(zuo)），可導(dao)致總(zong)體(ti)（舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)及其主要活性代(dai)謝(xie)產物）的(de)(de)Cmax和(he)AUC0-∞分別(bie)增加49%和(he)51%。舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)與(yu)CYP3A4酶系強(qiang)抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)（例如(ru)：酮(tong)(tong)康(kang)(kang)唑(zuo)、伊曲康(kang)(kang)唑(zuo)、克拉霉素(su)、atazanavir、印(yin)地那(nei)韋(wei)(wei)、萘法(fa)唑(zuo)酮(tong)(tong)、那(nei)非那(nei)韋(wei)(wei)、利(li)托那(nei)韋(wei)(wei)、沙(sha)奎那(nei)韋(wei)(wei)、泰利(li)霉素(su)、伏立康(kang)(kang)唑(zuo)）同(tong)(tong)(tong)時應用(yong)(yong)時，可增加舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)濃(nong)度(du)，葡(pu)萄柚(you)也可增加舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)的(de)(de)血藥(yao)(yao)濃(nong)度(du)。如(ru)果必(bi)須與(yu)CYP3A4強(qiang)抑(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)同(tong)(tong)(tong)時應用(yong)(yong)時，需(xu)要考慮(lv)降低本(ben)品劑(ji)(ji)量（見(jian)【用(yong)(yong)量和(he)用(yong)(yong)法(fa)】）。

CYP3A4 誘(you)導劑：CYP3A4誘(you)導劑，如利(li)福平(ping)，可(ke)(ke)降(jiang)低(di)舒(shu)(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)的(de)血漿濃(nong)度。建議(yi)選(xuan)擇對此類酶沒有(you)或誘(you)導作用(yong)(yong)(yong)最(zui)小的(de)合并用(yong)(yong)(yong)藥(yao)。健康志愿(yuan)者(zhe)服(fu)用(yong)(yong)(yong)單劑舒(shu)(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)，同(tong)(tong)時給予CYP3A4強誘(you)導劑（利(li)福平(ping)），可(ke)(ke)導致(zhi)總體（舒(shu)(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)及其主要(yao)活性代謝產物）的(de)Cmax和(he)AUC0-∞分別(bie)降(jiang)低(di)23%和(he)46%。舒(shu)(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)與CYP3A4酶系誘(you)導劑（例(li)如：地塞(sai)米松(song)、苯妥(tuo)英(ying)、卡馬西平(ping)、利(li)福平(ping)、利(li)福布汀(ting)、利(li)福噴汀(ting)、苯巴比妥(tuo)、圣(sheng)約翰草）同(tong)(tong)時應用(yong)(yong)(yong)時，可(ke)(ke)降(jiang)低(di)舒(shu)(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)濃(nong)度。圣(sheng)約翰草可(ke)(ke)能(neng)會突然降(jiang)低(di)舒(shu)(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)的(de)血藥(yao)濃(nong)度，患者(zhe)在接(jie)受舒(shu)(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)治(zhi)療時不(bu)能(neng)同(tong)(tong)時服(fu)用(yong)(yong)(yong)圣(sheng)約翰草。如果必須與CYP3A4誘(you)導劑同(tong)(tong)時應用(yong)(yong)(yong)時，需要(yao)考慮增加本品(pin)劑量（見【用(yong)(yong)(yong)量和(he)用(yong)(yong)(yong)法】）。

CYP抑(yi)制和(he)誘(you)導的(de)體外研究：體外研究結果(guo)表明舒(shu)(shu)尼替尼不會(hui)誘(you)導或抑(yi)制主要的(de)CYP酶。對(dui)人肝微粒體和(he)肝細(xi)胞(bao)CYP亞型（CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5和(he)CYP4A9/11）的(de)體外研究表明舒(shu)(shu)尼替尼和(he)其(qi)主要活(huo)性代謝物不會(hui)與依賴這些酶代謝的(de)藥物發生有臨(lin)床意義的(de)相互作用。

藥物過量

處理本品(pin)藥物(wu)過量的(de)方法包括一般(ban)的(de)支持(chi)(chi)性(xing)(xing)措(cuo)施。無(wu)治療本品(pin)過量的(de)特效解毒(du)劑(ji)。如(ru)果有臨床(chuang)指征(zheng)時(shi)(shi)，應采(cai)用催吐或洗胃清除未吸收的(de)藥物(wu)。曾(ceng)報告(gao)意外的(de)藥物(wu)過量事件，這些病例或者與舒尼替(ti)尼已知的(de)不(bu)(bu)良(liang)反(fan)應相(xiang)符，或者無(wu)不(bu)(bu)良(liang)反(fan)應。一例人為(wei)的(de)藥物(wu)過量由于攝取舒尼替(ti)尼1500 mg試圖(tu)自殺引起，但并無(wu)不(bu)(bu)良(liang)反(fan)應。非臨床(chuang)研究中在(zai)500mg/kg（3000mg/m）/日(ri)，最少給藥5天即觀(guan)察(cha)到(dao)大鼠死(si)亡(wang)。在(zai)此(ci)劑(ji)量水平(ping)，毒(du)性(xing)(xing)反(fan)應征(zheng)象包括肌肉協調障礙、搖頭、活(huo)動(dong)減少、眼睛分泌(mi)物(wu)、豎毛和胃腸道不(bu)(bu)適。在(zai)更(geng)低劑(ji)量水平(ping)但更(geng)長治療持(chi)(chi)續時(shi)(shi)間時(shi)(shi)也觀(guan)察(cha)到(dao)死(si)亡(wang)及相(xiang)似(si)的(de)毒(du)性(xing)(xing)反(fan)應征(zheng)象。

藥理毒理

藥理作用

蘋果酸(suan)(suan)(suan)舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)是一種能抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)多個受(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)酪(lao)(lao)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)激(ji)(ji)酶（RTK）的(de)(de)小分子(zi)(zi)，其(qi)中(zhong)某些受(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)酪(lao)(lao)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)激(ji)(ji)酶參與腫瘤(liu)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)長、病理(li)性(xing)(xing)血管形成和(he)腫瘤(liu)轉移的(de)(de)過程(cheng)。通過對舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)各種激(ji)(ji)酶（80多種激(ji)(ji)酶）的(de)(de)活(huo)性(xing)(xing)進行(xing)評價，證明舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)可抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)血小板(ban)衍(yan)(yan)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)長因(yin)子(zi)(zi)受(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)(PDGFRα和(he)PDGFRβ)、血管內(nei)皮生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)長因(yin)子(zi)(zi)受(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)（VEGFR1、VEGFR2和(he)VEGFR3）、干細胞因(yin)子(zi)(zi)受(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)（KIT）、Fms樣(yang)酪(lao)(lao)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)激(ji)(ji)酶-3（FLT3）、1型(xing)集落(luo)刺(ci)激(ji)(ji)因(yin)子(zi)(zi)受(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)（CSF-1R）和(he)神(shen)(shen)經(jing)膠質細胞系衍(yan)(yan)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)的(de)(de)神(shen)(shen)經(jing)營養因(yin)子(zi)(zi)受(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)（RET）。生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)化(hua)和(he)細胞測定證實舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)能抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)這些受(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)酪(lao)(lao)氨(an)酸(suan)(suan)(suan)激(ji)(ji)酶（RTK）的(de)(de)活(huo)性(xing)(xing)，并在細胞增(zeng)殖(zhi)測定中(zhong)證明了舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)的(de)(de)抑(yi)(yi)(yi)制(zhi)作(zuo)用。生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)化(hua)和(he)細胞測定表明主要代謝物與舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)活(huo)性(xing)(xing)相(xiang)似。

在表(biao)(biao)達受(shou)體(ti)(ti)酪氨酸(suan)激(ji)酶靶點(dian)的腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)模(mo)型(xing)的體(ti)(ti)內(nei)試驗(yan)(yan)中，舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)能抑制(zhi)多個受(shou)體(ti)(ti)酪氨酸(suan)激(ji)酶（PDGFRβ、VEGFR2、KIT）的磷(lin)酸(suan)化進(jin)程；在某些動物腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)模(mo)型(xing)中顯示出抑制(zhi)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)生長(chang)或導(dao)致腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)消退，和/或抑制(zhi)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)轉移的作用。體(ti)(ti)外實驗(yan)(yan)結(jie)果(guo)表(biao)(biao)明(ming)蘋果(guo)酸(suan)舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)能抑制(zhi)靶向受(shou)體(ti)(ti)酪氨酸(suan)激(ji)酶（PDGFR、RET或KIT）表(biao)(biao)達失調(diao)的腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)細胞生長(chang)，體(ti)(ti)內(nei)試驗(yan)(yan)結(jie)果(guo)表(biao)(biao)明(ming)其能抑制(zhi)PDGFRβ-和VEGFR2-依賴(lai)的腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)血(xue)管(guan)形成。

毒理研究

重復給藥(yao)(yao)毒(du)性(xing)：一(yi)項(xiang)3個(ge)(ge)月的(de)(de)猴重復給藥(yao)(yao)試驗（2,6,12mg/kg/日(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)）研究了(le)藥(yao)(yao)物對雌性(xing)生殖系統的(de)(de)影響(xiang)，12 mg/kg/日(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)（約(yue)為(wei)推薦人(ren)用(yong)日(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)[RDD]的(de)(de)AUC的(de)(de)5.1倍）觀察到卵巢變(bian)化（卵泡(pao)發育下降(jiang)）；在(zai)≥2 mg/kg/日(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)（約(yue)為(wei)推薦人(ren)用(yong)日(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)[RDD]的(de)(de)AUC的(de)(de)0.4倍）觀察到子宮變(bian)化（子宮內膜萎縮(suo)）。在(zai)一(yi)項(xiang)9個(ge)(ge)月的(de)(de)猴重復給藥(yao)(yao)研究中，6mg/kg/日(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)時除陰道萎縮(suo)外，還(huan)對子宮和卵巢有影響(xiang)（每日(ri)給藥(yao)(yao)0.3,1.5和6mg/kg/日(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)，連續給藥(yao)(yao)28天，停(ting)藥(yao)(yao)14天，6 mg/kg/日(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)產(chan)生的(de)(de)平均AUC約(yue)為(wei)推薦人(ren)用(yong)日(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)[RDD] AUC的(de)(de)0.8倍）。3個(ge)(ge)月的(de)(de)研究中未明確無毒(du)性(xing)效(xiao)應水(shui)平；9個(ge)(ge)月的(de)(de)研究中無毒(du)性(xing)效(xiao)應劑(ji)(ji)(ji)量(liang)水(shui)平為(wei)1.5mg/kg/日(ri)。

生殖毒(du)性(xing)(xing)：雖然舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)不影響大(da)鼠(shu)的(de)(de)生育能力(li)，但可(ke)能損害(hai)人的(de)(de)生育能力(li)。雌性(xing)(xing)大(da)鼠(shu)每天給(gei)藥(yao)(yao)≤5.0mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)量(liang)未(wei)發現生殖毒(du)性(xing)(xing)（0.5,1.5,5.0mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)量(liang)，給(gei)藥(yao)(yao)21天直至妊娠(shen)第7天，5mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)量(liang)產生的(de)(de)平(ping)均(jun)AUC約(yue)是推薦人用日(ri)(ri)劑(ji)量(liang)[RDD]AUC的(de)(de)5倍），然而在5.0 mg/kg 劑(ji)量(liang)水(shui)平(ping)觀察到(dao)明顯的(de)(de)胚胎致(zhi)死性(xing)(xing)毒(du)性(xing)(xing)。雄(xiong)性(xing)(xing)大(da)鼠(shu)在與未(wei)用藥(yao)(yao)的(de)(de)雌性(xing)(xing)大(da)鼠(shu)交配前，接(jie)受了58天劑(ji)量(liang)為(wei)1、3或(huo)10mg/kg/日(ri)(ri)的(de)(de)舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)，未(wei)發現生殖毒(du)性(xing)(xing)。舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)劑(ji)量(liang)≤10mg/kg/日(ri)(ri)時(shi)，對生育能力(li)、交配、受孕指(zhi)數和(he)精子(zi)檢(jian)查（形(xing)態、精子(zi)數和(he)活動度）都沒有影響（10 mg/kg劑(ji)量(liang)產生的(de)(de)平(ping)均(jun)AUC約(yue)為(wei)推薦人用日(ri)(ri)劑(ji)量(liang)[RDD]50mg/日(ri)(ri)的(de)(de)AUC的(de)(de)25.8倍）。

遺(yi)(yi)傳(chuan)(chuan)毒性(xing)(xing)(xing)(xing)和(he)致(zhi)(zhi)(zhi)癌(ai)(ai)性(xing)(xing)(xing)(xing)：在(zai)兩種(zhong)動物中(zhong)進(jin)(jin)行了(le)評估舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)致(zhi)(zhi)(zhi)癌(ai)(ai)作用：rasH2轉(zhuan)基(ji)因(yin)小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)和(he)斯普拉(la)格-杜勒大(da)鼠(shu)(shu)(shu)。這兩種(zhong)動物產(chan)生了(le)相(xiang)似的(de)(de)陽性(xing)(xing)(xing)(xing)結(jie)果。對(dui)舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)進(jin)(jin)行了(le)系(xi)列的(de)(de)體外遺(yi)(yi)傳(chuan)(chuan)毒性(xing)(xing)(xing)(xing)試(shi)驗(yan)(yan)（細(xi)(xi)(xi)菌突(tu)變(bian)[Ames試(shi)驗(yan)(yan)]、人淋(lin)巴細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)染色(se)體畸變(bian)）和(he)一(yi)項(xiang)大(da)鼠(shu)(shu)(shu)體內骨髓微核試(shi)驗(yan)(yan)，舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)未(wei)引起遺(yi)(yi)傳(chuan)(chuan)損害。盡管(guan)未(wei)對(dui)舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)的(de)(de)致(zhi)(zhi)(zhi)癌(ai)(ai)作用進(jin)(jin)行研究，但給(gei)予rasH2轉(zhuan)基(ji)因(yin)鼠(shu)(shu)(shu)舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)0，10，25，75或(huo)200mg/kg/日(ri)，連續28天(tian)(tian)(tian)或(huo)6個月時(shi)，≥25mg/kg的(de)(de)劑(ji)(ji)量(liang)下觀(guan)察(cha)(cha)到胃(wei)(wei)(wei)十(shi)(shi)二(er)指腸(chang)癌(ai)(ai)，血(xue)管(guan)肉(rou)瘤(liu)發(fa)(fa)(fa)病(bing)率增(zeng)加，和(he)/或(huo)胃(wei)(wei)(wei)粘膜(mo)(mo)增(zeng)生。在(zai)rasH2轉(zhuan)基(ji)因(yin)小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)中(zhong)進(jin)(jin)行每天(tian)(tian)(tian)8mg/kg的(de)(de)劑(ji)(ji)量(liang)用藥后（不低(di)于人推(tui)薦(jian)日(ri)劑(ji)(ji)量(liang)[RDD]AUC的(de)(de)0.7倍(bei)(bei)）未(wei)觀(guan)察(cha)(cha)到增(zeng)生性(xing)(xing)(xing)(xing)改變(bian)。轉(zhuan)基(ji)因(yin)小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)rasH2中(zhong)使用舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)1和(he)6個月治(zhi)療后所觀(guan)察(cha)(cha)到的(de)(de)致(zhi)(zhi)(zhi)癌(ai)(ai)作用與人體的(de)(de)關(guan)系(xi)尚不清(qing)楚。類似地，在(zai)一(yi)項(xiang)為(wei)(wei)期(qi)(qi)2年的(de)(de)大(da)鼠(shu)(shu)(shu)致(zhi)(zhi)(zhi)癌(ai)(ai)研究中(zhong)，以(yi)28天(tian)(tian)(tian)為(wei)(wei)周(zhou)期(qi)(qi)給(gei)藥，隨后是7天(tian)(tian)(tian)的(de)(de)停(ting)藥期(qi)(qi)，依此(ci)重復，結(jie)果在(zai)劑(ji)(ji)量(liang)低(di)至1mg/kg/日(ri)（大(da)約為(wei)(wei)患者(zhe)接受(shou)推(tui)薦(jian)日(ri)劑(ji)(ji)量(liang)50 mg/日(ri)時(shi)AUC的(de)(de)0.9倍(bei)(bei)）時(shi)發(fa)(fa)(fa)現十(shi)(shi)二(er)指腸(chang)癌(ai)(ai)。3mg/kg/日(ri)（大(da)約為(wei)(wei)患者(zhe)接受(shou)推(tui)薦(jian)日(ri)劑(ji)(ji)量(liang)50 mg/日(ri)時(shi)AUC的(de)(de)7.8倍(bei)(bei)）的(de)(de)高劑(ji)(ji)量(liang)時(shi)，發(fa)(fa)(fa)現十(shi)(shi)二(er)指腸(chang)腫瘤(liu)發(fa)(fa)(fa)病(bing)率增(zeng)加，并伴(ban)有胃(wei)(wei)(wei)粘膜(mo)(mo)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)增(zeng)生以(yi)及嗜(shi)鉻細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)和(he)腎上腺增(zeng)生發(fa)(fa)(fa)病(bing)率增(zeng)加。對(dui)舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)進(jin)(jin)行了(le)系(xi)列的(de)(de)體外遺(yi)(yi)傳(chuan)(chuan)毒性(xing)(xing)(xing)(xing)試(shi)驗(yan)(yan)（細(xi)(xi)(xi)菌突(tu)變(bian)[艾姆斯氏(shi)試(shi)驗(yan)(yan)]、人淋(lin)巴細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)染色(se)體畸變(bian)）和(he)一(yi)項(xiang)大(da)鼠(shu)(shu)(shu)體內骨髓微核試(shi)驗(yan)(yan)，舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)未(wei)引起遺(yi)(yi)傳(chuan)(chuan)損害。

藥代動力學

尚缺乏(fa)中國人群的藥代動力學研(yan)究(jiu)數據，以(yi)下均為來自國外的人體藥代動力學研(yan)究(jiu)數據。

已在135例(li)健(jian)康志愿者和266例(li)實體瘤(liu)受試者中評價了舒尼替尼和蘋果酸(suan)舒尼替尼的藥代動力學。

吸(xi)收、分(fen)布、代謝和(he)排泄

一(yi)般(ban)在口服(fu)給藥(yao)后(hou)6～12小時（Tmax）舒(shu)尼(ni)替尼(ni)達到最大血(xue)漿(jiang)濃(nong)度(du)（Cmax）。進(jin)食(shi)對舒(shu)尼(ni)替尼(ni)生物利用度(du)無影響。與食(shi)物同服(fu)或不同服(fu)均(jun)可。

體外實驗(yan)表明舒(shu)(shu)尼(ni)替尼(ni)及(ji)其(qi)主要活性代謝(xie)物的人血漿(jiang)蛋白結(jie)合率(lv)分別為95%和90%，在100～4000 ng/ml 范圍內(nei)無濃度依賴。舒(shu)(shu)尼(ni)替尼(ni)的表觀分布容積 (Vd/F) 為 2230L。在25～100mg的劑量范圍內(nei), 血漿(jiang)藥時曲線下面積（AUC）和最大血漿(jiang)濃度（Cmax）隨劑量成(cheng)比例增加。

舒尼替(ti)尼主(zhu)要由細胞色素P450 CYP3A4代謝(xie)，產生的(de)(de)(de)主(zhu)要活(huo)(huo)性(xing)(xing)代謝(xie)物被(bei)CYP3A4進一步代謝(xie)。其主(zhu)要活(huo)(huo)性(xing)(xing)代謝(xie)物占總(zong)(zong)暴露(lu)量(liang)的(de)(de)(de)23～37%。主(zhu)要通過(guo)糞(fen)便(bian)(bian)(bian)(bian)排泄(xie)。在一項[C]標(biao)記的(de)(de)(de)舒尼替(ti)尼質量(liang)平衡(heng)的(de)(de)(de)人(ren)體試驗中(zhong)(zhong)，劑量(liang)的(de)(de)(de)61%是通過(guo)糞(fen)便(bian)(bian)(bian)(bian)排出(chu)，而腎臟排泄(xie)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物和(he)(he)代謝(xie)物約(yue)占劑量(liang)的(de)(de)(de)16%。舒尼替(ti)尼和(he)(he)主(zhu)要活(huo)(huo)性(xing)(xing)代謝(xie)物在血漿(jiang)、尿和(he)(he)糞(fen)便(bian)(bian)(bian)(bian)中(zhong)(zhong)發現(xian)的(de)(de)(de)主(zhu)要藥(yao)(yao)物相關成(cheng)分(fen)(fen)，分(fen)(fen)別代表了合(he)并標(biao)本中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)91.5 %、86.4 %和(he)(he)73.8%的(de)(de)(de)放射活(huo)(huo)性(xing)(xing)。尿和(he)(he)糞(fen)便(bian)(bian)(bian)(bian)中(zhong)(zhong)能檢(jian)測到次要代謝(xie)物，但在血漿(jiang)中(zhong)(zhong)一般未(wei)能發現(xian)。總(zong)(zong)口服清除(chu)率(lv)（CL/F）為(wei)34～62升/小時，受試者(zhe)間的(de)(de)(de)變異(yi)系(xi)數為(wei)40%。

健康志愿者口服單劑量舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)后，舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)和(he)(he)主(zhu)要(yao)活性(xing)代(dai)謝(xie)物(wu)的(de)(de)終(zhong)末(mo)半衰期(qi)分別為(wei)40～60小(xiao)(xiao)時(shi)和(he)(he)80～110小(xiao)(xiao)時(shi)。每(mei)日重(zhong)復給(gei)藥后，舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)蓄(xu)積(ji)3～4倍，而其主(zhu)要(yao)代(dai)謝(xie)物(wu)蓄(xu)積(ji)7～10倍，在10～14天(tian)(tian)內(nei)舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)和(he)(he)主(zhu)要(yao)活性(xing)代(dai)謝(xie)物(wu)達(da)穩態濃(nong)度。第14天(tian)(tian)血漿舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)和(he)(he)主(zhu)要(yao)活性(xing)代(dai)謝(xie)物(wu)的(de)(de)總濃(nong)度為(wei)62.9～101 ng/ml。每(mei)日重(zhong)復給(gei)藥或按治療方案重(zhong)復周期(qi)給(gei)藥，未(wei)發(fa)現舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)和(he)(he)主(zhu)要(yao)活性(xing)代(dai)謝(xie)物(wu)的(de)(de)藥代(dai)動力學有(you)明顯(xian)的(de)(de)變化。

受試的(de)健康(kang)志愿(yuan)者和實體瘤受試者的(de)藥代動力學相似(si)，包括胃腸間質瘤（GIST）和晚期/轉移性腎細胞(bao)癌(ai)（RCC）受試者。

特殊群體

群體(ti)藥(yao)代動(dong)力學分(fen)析的(de)人口學數據表明年齡、體(ti)重、肌(ji)酐(gan)清除率(lv)、人種、性別或ECOG體(ti)力狀態評分(fen)對舒尼替(ti)尼或其(qi)活性代謝(xie)物的(de)藥(yao)代動(dong)力學沒有(you)臨(lin)床相關性影(ying)響。

未(wei)進行舒尼(ni)替尼(ni)在兒童患(huan)者(zhe)中的藥代動力學評價。

肝功能不全

Child-Pugh A級或Child-Pugh B級肝(gan)(gan)功(gong)能(neng)(neng)損(sun)害的(de)(de)患(huan)(huan)者接受(shou)舒尼(ni)替(ti)尼(ni)治(zhi)療無需(xu)調整初始劑量。舒尼(ni)替(ti)尼(ni)及其主要代(dai)謝產物主要由肝(gan)(gan)臟代(dai)謝。與(yu)肝(gan)(gan)功(gong)能(neng)(neng)正常(chang)的(de)(de)受(shou)試(shi)者相比，單(dan)劑舒尼(ni)替(ti)尼(ni)在(zai)輕度 (Child-Pugh A級) 或中度(Child-Pugh B級)肝(gan)(gan)功(gong)能(neng)(neng)損(sun)害的(de)(de)受(shou)試(shi)者中系統暴(bao)露量是相似(si)的(de)(de)。未在(zai)重度(Child-Pugh C級)肝(gan)(gan)功(gong)能(neng)(neng)損(sun)害患(huan)(huan)者進行(xing)研究(jiu)。在(zai)癌癥患(huan)(huan)者中進行(xing)的(de)(de)臨床研究(jiu)排除了(le)ALT或AST >2.5倍ULN，或因肝(gan)(gan)轉移ALT或AST >5.0倍ULN的(de)(de)患(huan)(huan)者。

腎功能不全

與腎功能正常(CLcr>80 ml/分鐘)的受試者相比，單劑舒尼替尼在重度腎功能損害(CLcr<30 ml/分鐘)的受試者中系統暴露量是相似的。

輕度(du)(du)、中(zhong)度(du)(du)及重度(du)(du)腎功能損害(hai)的(de)患者接受舒尼替尼治(zhi)療無需調(diao)整(zheng)初始劑(ji)(ji)量。后續(xu)劑(ji)(ji)量調(diao)整(zheng)應(ying)基于患者安全(quan)性及耐受性見【劑(ji)(ji)量調(diao)整(zheng)】。血液(ye)透析的(de)末(mo)(mo)期腎病患者（ESRD）無需調(diao)整(zheng)初始劑(ji)(ji)量。舒尼替尼在血液(ye)透析的(de)末(mo)(mo)期腎病患者中(zhong)暴露量比腎功能正常的(de)患者低47%。因此，后續(xu)劑(ji)(ji)量可能需根據患者的(de)安全(quan)性和耐受性逐步比初始劑(ji)(ji)量增加一(yi)倍。

種族

PK研究 RTKC－0511－009在新(xin)加(jia)坡進行(xing)，受試者(zhe)為14例亞裔（包括11例中國人(ren)(ren)(ren)）和(he)13例西(xi)(xi)方人(ren)(ren)(ren)的(de)健(jian)康(kang)男性志愿者(zhe)。舒尼(ni)替尼(ni)單獨(du)或者(zhe)聯(lian)合酮康(kang)唑(zuo)(zuo)給藥后，亞洲人(ren)(ren)(ren)平均(jun)的(de)舒尼(ni)替尼(ni)和(he)其主要代謝產物的(de)暴(bao)露(Cmax、AUC0?last和(he)AUC0-￥)高于西(xi)(xi)方人(ren)(ren)(ren)，但是(shi)酮康(kang)唑(zuo)(zuo)對兩(liang)組PK參數的(de)影(ying)響(xiang)程度相似(si)，提示亞洲人(ren)(ren)(ren)和(he)西(xi)(xi)方人(ren)(ren)(ren)代謝相似(si)。藥物暴(bao)露較高與體(ti)重(zhong)有(you)關(guan)，對體(ti)重(zhong)標(biao)準(zhun)化后的(de)CLPO數值進行(xing)比較的(de)結果(guo)表(biao)明，在同一治(zhi)療期間(jian)，兩(liang)個(ge)種族之(zhi)間(jian)平均(jun)CLPO數值沒(mei)有(you)顯著性差異（舒尼(ni)替尼(ni)單藥治(zhi)療，P=0.091；聯(lian)合酮康(kang)唑(zuo)(zuo)治(zhi)療P=0.353）。

貯藏

保存于25℃；允許范圍為15～30℃

包裝

1）瓶裝

包裝規(gui)格：14粒(li)/瓶；28粒(li)/瓶；30粒(li)/瓶

2）鋁箔/PVC/Aclar水泡(pao)眼(yan)包(bao)裝(zhuang)

包裝規(gui)格：28粒/盒(he)

有效期

36個月

執行標準

JX20060174

進口藥品注冊證號

(1) 12.5mg: H20130258；H20130275

(2) 25mg: H20130259；H20130276

(3) 37.5mg：H20130260；H20130277

(4) 50mg: H20130261；H20130278

生產企業

Pfizer Italia S.r.l. 意大利

Via del Commercio, Zona Industriale, IT-63100 Marino del Tronto, (Ascoli Piceno), Italy