易瑞沙（吉非替尼片），適應癥為本品適用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。本品對于既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的療效，是基于大規模安慰劑對照臨床試驗預設亞洲亞組的生存優勢（注：該試驗總體人群中未顯示改善疾病相關癥狀和延長生存期）及中國非對照臨床試驗的生存數據而確立的。兩個大型的隨機對照臨床試驗結果表明：吉非替尼聯合含鉑化療方案一線治療局部晚期或轉移性NSCLC未顯示出臨床獲益，所以不推薦此類聯合方案。
目錄
1成份
2性狀
3適應癥
4規格
5用法用量
6不良反應
7禁忌
8注意事項
9孕婦及哺乳期婦女用藥
10兒童用藥
11老年用藥
12藥物相互作用
13藥物過量
14臨床試驗
15藥理毒理
16藥代動力學
17貯藏
18包裝
19有效期
20執行標準
21批準文號
22生產企業
23包裝企業
24修訂日期
成份
化(hua)學名稱：N-(3-氯-4-氟苯(ben)基)-7-甲氧(yang)基-6-(3-嗎啉丙氧(yang)基)喹唑啉-4-胺(an)

化學結構式：

分子(zi)式(shi)：C22H24ClFN4O3

分子量：446.90
性狀
褐色，圓形(xing)，薄膜衣片；一(yi)面印有“IRESSA 250”。

適應癥
本品適用(yong)于治療(liao)既(ji)(ji)往接受過化學(xue)(xue)治療(liao)的局部晚(wan)期(qi)或轉移性(xing)非小細胞肺癌(NSCLC)。既(ji)(ji)往化學(xue)(xue)治療(liao)主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療(liao)。

本品對于既往(wang)接受過化學治(zhi)療的(de)局部晚期或轉移性(xing)非(fei)小細胞肺癌患者的(de)療效，是(shi)基于大規(gui)模安慰劑對照臨床(chuang)試驗(yan)預設亞洲亞組的(de)生存(cun)(cun)優勢（注：該試驗(yan)總(zong)體人群中未顯示改善疾病相關癥(zheng)狀和延長生存(cun)(cun)期）及中國非(fei)對照臨床(chuang)試驗(yan)的(de)生存(cun)(cun)數據而確立的(de)。

兩個(ge)大型的(de)隨機(ji)對照臨床試驗結果表明：吉非替尼聯合(he)含鉑(bo)化療方案一線(xian)治療局部晚期或轉移性NSCLC未顯示出臨床獲益，所以不(bu)推薦此類聯合(he)方案。

規格
0.25 g。

用法用量
本品的推薦劑量為250mg(1片)，一日(ri)1次，口服，空腹(fu)或與食(shi)物同服。

如果有(you)吞(tun)咽困難，可將片(pian)劑分散于半杯飲用水(shui)中(zhong)（非碳酸飲料）。不得使用其他液(ye)體。將片(pian)劑丟入(ru)水(shui)中(zhong)，無需(xu)壓碎，攪(jiao)拌(ban)至完全分散（約需(xu)10分鐘），即刻飲下藥液(ye)。以(yi)半杯水(shui)沖洗杯子，飲下。也可通過鼻-胃(wei)管給(gei)予該藥液(ye)。

無需因下(xia)述情(qing)況不同調整給(gei)藥劑量：年齡、體重、性別、種族、腎功能、因肝轉移而引起的(de)中至重度肝功能損害。

劑量調整：當患者(zhe)出(chu)現不(bu)能耐受的腹瀉或(huo)皮膚不(bu)良(liang)反(fan)應時，可通過短期暫停治療(最(zui)多14天(tian))解決，隨后(hou)恢復每(mei)天(tian)250mg的劑量 (見(jian)不(bu)良(liang)反(fan)應)。

兒童中使用

目(mu)前尚無本(ben)品用(yong)于(yu)兒童或青少年患者安全性(xing)與療效的資料，故不推薦使用(yong)。

不良反應
最(zui)常見(發生率20%以(yi)上)的藥物不良反(fan)(fan)應( ADRs )為腹(fu)瀉和皮膚(fu)反(fan)(fan)應（包括皮疹(zhen)、痤瘡、皮膚(fu)干(gan)燥和瘙癢），一般(ban)見于服藥后的第一個月內，通常是可逆性的。大(da)約8%的患者出(chu)現嚴重的藥物不良反(fan)(fan)應(CTC標準3或(huo)4級)。因(yin)ADR停止治療的患者有約3%。

各身體系統(tong)發(fa)生的不良事件按(an)發(fa)生頻(pin)率以降序排列(lie)（多見(jian)：]10％；常見(jian)：]1%且(qie)[10%；少見(jian)：]0.1%且(qie)[1%；罕見(jian)：]0.01%且(qie)[0.1%；極罕見(jian)：[0.01%）

可出現的不良事件(jian)總(zong)結(jie)如下：

# 基(ji)于在全(quan)球進行的(de)臨床研究，擴大用(yong)藥(yao)/同情用(yong)藥(yao)以(yi)及(ji)上(shang)市后使用(yong)中的(de)數據，在日本(ben)以(yi)外的(de)地區間質(zhi)性肺病(bing)總的(de)估計(ji)報告率約為0.3%，在日本(ben)約為3%。

一(yi)項雙盲的(de)III期(qi)臨床研(yan)究中，比較(jiao)本品(pin)(pin)加(jia)最(zui)佳支(zhi)持治(zhi)療(liao)(liao)（BSC）與安慰劑加(jia)BSC用于(yu)在既往接受(shou)過一(yi)個或兩個化療(liao)(liao)方案，且對(dui)最(zui)近的(de)治(zhi)療(liao)(liao)無效或不耐受(shou)的(de)局部晚(wan)期(qi)NSCLC患(huan)(huan)(huan)者(zhe)，間(jian)(jian)質性肺病(bing)型(xing)事件的(de)發生率在總體人(ren)(ren)群中相似(si)，兩治(zhi)療(liao)(liao)組均(jun)為(wei)約(yue)(yue)1％。絕大多數報道的(de)間(jian)(jian)質性肺病(bing)型(xing)事件均(jun)來自(zi)東(dong)方人(ren)(ren)群，接受(shou)本品(pin)(pin)或安慰劑治(zhi)療(liao)(liao)的(de)東(dong)方人(ren)(ren)群患(huan)(huan)(huan)者(zhe)中，間(jian)(jian)質性肺病(bing)的(de)發生率相似(si)，分別為(wei)約(yue)(yue)3％和4％。一(yi)例間(jian)(jian)質性肺病(bing)型(xing)事件導(dao)致死(si)亡(wang)，為(wei)接受(shou)安慰劑治(zhi)療(liao)(liao)的(de)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)。

在日本(ben)的(de)上市后藥物監(jian)測研究中（3350名患者），報道的(de)接受本(ben)品(pin)治(zhi)療的(de)患者間質性肺(fei)病型事(shi)件的(de)發生率為5.8％。

禁忌
已(yi)知對該(gai)活性物質(zhi)或(huo)該(gai)產(chan)品任(ren)一賦形劑有嚴重過敏(min)反(fan)應者。

注意事項
觀(guan)察到接(jie)受本品治(zhi)療的(de)患(huan)(huan)者(zhe)發(fa)生間質(zhi)性肺病(bing)，可急性發(fa)作。患(huan)(huan)者(zhe)通(tong)常(chang)(chang)出現急性的(de)呼吸困難，伴(ban)有(you)(you)(you)咳嗽，低(di)熱，呼吸道(dao)不適和動脈(mo)血(xue)氧不飽和。短期內該癥狀可發(fa)展得(de)很嚴重(zhong)，并有(you)(you)(you)死亡病(bing)例的(de)報告。放(fang)射學檢查常(chang)(chang)顯示肺浸潤或間質(zhi)有(you)(you)(you)毛玻璃樣陰影。已(yi)觀(guan)察到在出現該狀況的(de)患(huan)(huan)者(zhe)中(zhong)，伴(ban)有(you)(you)(you)原發(fa)性肺纖(xian)維化/間質(zhi)性肺炎/塵(chen)肺/放(fang)射性肺炎/藥物誘導性肺炎的(de)患(huan)(huan)者(zhe)死亡率較高(gao)。

處方(fang)醫生(sheng)應(ying)密切監測間(jian)質性(xing)肺病發生(sheng)的跡象，如(ru)果(guo)患(huan)者呼(hu)吸道癥狀加重，應(ying)中斷本(ben)品治療，立(li)即進行(xing)檢查。當證實(shi)有間(jian)質性(xing)肺病時，應(ying)停止使用(yong)本(ben)品，并對(dui)患(huan)者進行(xing)相應(ying)的治療。

已觀察到肝(gan)轉氨(an)(an)酶升高(gao)(gao)(見不良反應(ying))，罕有表現(xian)為肝(gan)炎。因此(ci)，建(jian)議定期檢查肝(gan)功能。肝(gan)轉氨(an)(an)酶輕中(zhong)度升高(gao)(gao)的患(huan)者應(ying)慎用本品。如果肝(gan)轉氨(an)(an)酶升高(gao)(gao)加重，應(ying)考慮(lv)停藥(yao)。

已報道在服用華(hua)法(fa)林的(de)一些患者(zhe)中出現(xian)INR (International Normalised Ratio， 國際標(biao)準(zhun)化比率)升高及/或(huo)出血事件(見不良(liang)反應(ying))。服用華(hua)法(fa)林的(de)患者(zhe)應(ying)定期(qi)監測凝血酶原(yuan)時(shi)間或(huo)INR的(de)改變。

應告(gao)誡患(huan)者當以下情況加重(zhong)時即(ji)刻就(jiu)醫：

·任何眼部癥狀

·嚴(yan)重或(huo)持續的腹瀉，惡心，嘔吐或(huo)厭(yan)食

這些癥狀應按臨床(chuang)需要進行處(chu)理(li)(見不良反應)。

隨機對照試驗證明，在晚期非小(xiao)細(xi)胞(bao)肺(fei)(fei)癌患者中將本品(pin)和以(yi)鉑類為基礎的(de)標準(zhun)兩藥聯合(he)化(hua)(hua)療方(fang)案合(he)用，不會有額(e)外的(de)益處。因此(ci)，本品(pin)應單用于既(ji)往接受過(guo)細(xi)胞(bao)毒性化(hua)(hua)療的(de)非小(xiao)細(xi)胞(bao)肺(fei)(fei)癌患者。

在(zai)一項(xiang)對兒(er)科患(huan)者(zhe)進(jin)行本(ben)品和放療(liao)治(zhi)(zhi)療(liao)的(de)I/II期臨(lin)床研(yan)究(jiu)中(zhong)，45名入選患(huan)者(zhe)（這(zhe)些(xie)患(huan)者(zhe)為新診斷出(chu)腦干(gan)神(shen)(shen)經膠質(zhi)瘤或未完全切除的(de)幕上(shang)惡性神(shen)(shen)經膠質(zhi)瘤）中(zhong)，發生4例（1例死亡）中(zhong)樞神(shen)(shen)經系統出(chu)血(xue) 。在(zai)一項(xiang)單用本(ben)品治(zhi)(zhi)療(liao)的(de)臨(lin)床研(yan)究(jiu)中(zhong)，一位患(huan)有室管膜(mo)瘤的(de)兒(er)童也出(chu)現(xian)了中(zhong)樞神(shen)(shen)經系統出(chu)血(xue)。接受本(ben)品治(zhi)(zhi)療(liao)的(de)成年NSCLC患(huan)者(zhe)腦出(chu)血(xue)風險不太可能增高。

對駕駛(shi)及操(cao)縱(zong)機器(qi)能(neng)力(li)的影(ying)響

在本品治療期間，可出現乏力的(de)癥狀，出現這些(xie)癥狀的(de)患(huan)者在駕駛或操(cao)縱機器(qi)時應給(gei)予提醒。

孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠期使用

目前尚無(wu)本品用于(yu)妊(ren)娠期女性的(de)(de)資料。在(zai)(zai)(zai)(zai)器官發(fa)生(sheng)期給(gei)予可(ke)產生(sheng)母體(ti)毒性劑量的(de)(de)吉非替尼，在(zai)(zai)(zai)(zai)大(da)鼠中(zhong)(zhong)可(ke)觀(guan)察到(dao)成骨不(bu)全的(de)(de)發(fa)生(sheng)率升高(gao)，在(zai)(zai)(zai)(zai)家兔中(zhong)(zhong)可(ke)觀(guan)察到(dao)胎(tai)兒體(ti)重下降。在(zai)(zai)(zai)(zai)大(da)鼠中(zhong)(zhong)未觀(guan)察到(dao)畸型(xing)，僅在(zai)(zai)(zai)(zai)產生(sheng)嚴(yan)重母體(ti)毒性的(de)(de)劑量下可(ke)在(zai)(zai)(zai)(zai)家兔中(zhong)(zhong)觀(guan)察到(dao)畸型(xing)。在(zai)(zai)(zai)(zai)接(jie)受本品治療期間，要(yao)勸告育齡女性避免妊(ren)娠。

哺乳期使用

在接受(shou)本品治療期間，應建議哺乳母親停止母乳喂(wei)養。

目前尚無本品用于哺乳(ru)期女性的資料(liao)。尚不知吉非(fei)(fei)替(ti)尼或其代(dai)謝產物(wu)是否會分泌入(ru)人(ren)乳(ru)，但當給予(yu)哺乳(ru)大鼠(shu)口服5mg/kg吉非(fei)(fei)替(ti)尼（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非(fei)(fei)替(ti)尼及某些代(dai)謝產物(wu)廣泛分泌入(ru)乳(ru)汁。

在大鼠妊娠及分娩期間給(gei)于(yu)吉非替尼20mg/kg/天（按體表面積計為臨床用(yong)藥劑(ji)(ji)量的0.7倍）的劑(ji)(ji)量，可減(jian)少幼鼠的存活率。

兒童用藥
目前尚無(wu)本品用于兒童或青少(shao)年患者安全性(xing)與療效的資(zi)料，故不推薦使用。

老年用藥
見用法用量。

藥物相互作用
對(dui)人肝微粒體(ti)進(jin)行(xing)的(de)體(ti)外試驗證實，吉(ji)非替(ti)尼(ni)(ni)(ni)主要通(tong)過肝細(xi)胞色素P-450系統的(de)CYP3A4代謝(xie)。所以(yi)吉(ji)非替(ti)尼(ni)(ni)(ni)可(ke)能會與誘導，抑(yi)制或為同一肝酶(mei)代謝(xie)的(de)藥物發生(sheng)相(xiang)互(hu)作(zuo)用。動物研究(jiu)(jiu)表明吉(ji)非替(ti)尼(ni)(ni)(ni)很少有酶(mei)誘導作(zuo)用，體(ti)外研究(jiu)(jiu)顯示吉(ji)非替(ti)尼(ni)(ni)(ni)可(ke)有限地抑(yi)制CYP2D6。

以下列出了與吉(ji)非替尼產生或(huo)可能產生有臨床意義(yi)的藥物(wu)相互作用的藥物(wu)或(huo)藥物(wu)類別：

影響吉非替尼的(de)藥物(wu)

已證明的相互作用

抑制CYP3A4的藥物

在健康(kang)(kang)(kang)志愿(yuan)者(zhe)中將吉(ji)非替(ti)尼與(yu)伊曲(qu)康(kang)(kang)(kang)唑（一種(zhong)CYP3A4抑制劑(ji)）合用，吉(ji)非替(ti)尼的平均AUC升高(gao)(gao)80%。由于藥物不良反(fan)應與(yu)劑(ji)量(liang)及暴露量(liang)相(xiang)關，該升高(gao)(gao)可能有臨(lin)床(chuang)意(yi)義。雖(sui)然未進(jin)行與(yu)其(qi)他CYP3A4抑制劑(ji)相(xiang)互作用的研究(jiu)，但這一類藥物如(ru)酮康(kang)(kang)(kang)唑，克霉(mei)唑，Ritonovir同樣可能抑制吉(ji)非替(ti)尼的代謝。

升高胃pH值的(de)藥物

在健康志愿者中進行臨床研(yan)究，表(biao)明與(yu)能(neng)明顯持續升高胃pH至≥5的(de)藥物合用，可使吉(ji)非(fei)(fei)替(ti)尼(ni)(ni)的(de)平均AUC降低(di)47%，這可能(neng)降低(di)吉(ji)非(fei)(fei)替(ti)尼(ni)(ni)療效(xiao)。

利福平

在健康志愿者中(zhong)將吉(ji)非替尼與利(li)福平（已知的(de)強(qiang)CYP3A4誘導(dao)劑(ji)）同(tong)時給藥(yao)，吉(ji)非替尼的(de)平均AUC比單服時降低83%。

理論上可能(neng)有相(xiang)互作用的(de)藥(yao)物(wu)

其他CYP3A4誘(you)導劑

誘(you)導(dao)CYP3A4活性的物質可增加(jia)吉(ji)非替尼的代謝(xie)并(bing)降(jiang)低(di)其(qi)血漿濃(nong)度(du)。因此，與CYP3A4誘(you)導(dao)劑（如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類(lei)或(huo)圣約翰(han)草(cao)）合用(yong)可降(jiang)低(di)療效。

吉非替尼(ni)對其(qi)他藥物的作用

已證明的相互作用

通過CYP2D6代謝的藥物

在一項臨床(chuang)試驗中(zhong)，吉非替尼(ni)與(yu)美托(tuo)洛爾(一種(zhong)CYP2D6酶底物(wu))合用，使美托(tuo)洛爾的暴露量升(sheng)高35%，這被(bei)認為不具有臨床(chuang)相(xiang)關性。吉非替尼(ni)與(yu)其他由CYP2D6代謝的藥(yao)物(wu)同服，可能會升(sheng)高后者的血(xue)藥(yao)濃度。

理論上可(ke)能有相互作用的藥物

華法林

雖(sui)然(ran)迄今尚(shang)未進(jin)行正規(gui)的藥物相互作用研究(jiu)，在一些服用華(hua)法(fa)林(lin)的患者(zhe)中(zhong)報告(gao)了INR增高和/或出血事(shi)件(jian)。服用華(hua)法(fa)林(lin)的患者(zhe)應定期監測其(qi)凝血酶原(yuan)時(shi)間(jian)或INR的改（見(jian)注意事(shi)項）。

長春瑞濱

在(zai)II期臨床研究中(zhong)，將本品與長(chang)春(chun)瑞(rui)濱(bin)(bin)同時服用(yong)，顯示本品可(ke)能會加劇長(chang)春(chun)瑞(rui)濱(bin)(bin)引起的中(zhong)性白細胞(bao)減(jian)少作用(yong)。

藥物過量
對于服(fu)用過(guo)量(liang)本品還沒有專(zhuan)門的(de)治(zhi)療方法，現(xian)在(zai)尚不知過(guo)量(liang)服(fu)用可(ke)能的(de)癥狀。在(zai)I期(qi)臨床試驗中，少量(liang)患者服(fu)用到每天1000mg的(de)劑量(liang)，觀察到一些不良反(fan)應的(de)發(fa)生頻率(lv)增加和(he)嚴重(zhong)程度升高，主(zhu)要是腹瀉和(he)皮(pi)疹。對于藥物過(guo)量(liang)引(yin)起的(de)不良反(fan)應應給予對癥處理，特別(bie)是嚴重(zhong)腹瀉應給予適當的(de)治(zhi)療。

臨床試驗
II期臨床研究

兩項大型的(de)II期(qi)臨床(chuang)研究評估(gu)了本品(pin)單藥(yao)治療局部晚期(qi)或(huo)轉移(yi)性非(fei)小細胞肺癌（NSCLC）的(de)有效性和安全(quan)性。患(huan)者的(de)WHO體力狀況(kuang)評分(fen)為(wei)0-2，并且(qie)必須為(wei)既往化療失敗者：

＊ IDEAL 1(研究0016)，既(ji)往接(jie)受了1或2個化療方案，并且(qie)至(zhi)少有一個包括鉑類治療（中位(wei)年齡為59.6歲[28-85歲]；n=209）

＊ IDEAL 2(研究0039)，既往接(jie)(jie)受了2個或以上(shang)化療方案，該化療方案包括同時或先后接(jie)(jie)受了鉑類和(he)多西(xi)紫杉醇的治療（中位(wei)年齡為61歲[30-84歲]；n=216）

兩(liang)個研(yan)(yan)究設計相(xiang)似，均為雙(shuang)盲(mang)，平行(xing)組，多中(zhong)(zhong)心(xin)，評估了兩(liang)個吉非替尼口服劑量：250mg/天和500mg/天。患者被隨機分配在(zai)這(zhe)兩(liang)個劑量組。在(zai)IDEAL 1中(zhong)(zhong)主要研(yan)(yan)究終點(dian)為腫瘤客(ke)觀緩解率(lv)(lv)，次要研(yan)(yan)究終點(dian)為疾病相(xiang)關癥(zheng)(zheng)狀改善；在(zai)IDEAL 2中(zhong)(zhong)主要研(yan)(yan)究終點(dian)為腫瘤客(ke)觀緩解率(lv)(lv)以及疾病相(xiang)關癥(zheng)(zheng)狀改善率(lv)(lv)（每(mei)周以LCS進行(xing)測定）。

III期臨床研究

在(zai)一(yi)雙盲、安(an)慰劑對照、平行分(fen)組(zu)的III期臨床研究(jiu)中，將本品與(yu)安(an)慰劑在(zai)既往接受過一(yi)個(ge)或兩個(ge)化療(liao)(liao)方案的晚期非小細胞肺癌患(huan)者中進(jin)行比較。主(zhu)要觀察(cha)指(zhi)(zhi)標(biao)(biao)為總體生存，次要觀察(cha)指(zhi)(zhi)標(biao)(biao)包括(kuo)到(dao)治療(liao)(liao)失敗時間、客(ke)觀緩解以(yi)及(ji)QoL。另一(yi)探索性目標(biao)(biao)為EGFR和其它相關(guan)生物標(biao)(biao)記(ji)物狀(zhuang)態(tai)，包括(kuo)EGFR表達和EGFR突(tu)變狀(zhuang)況與(yu)療(liao)(liao)效的關(guan)系。

療效結果

II期臨床研究

對于IDEAL1和(he)IDEAL2療(liao)效結果的(de)(de)總(zong)結見下表。不考(kao)慮WHO體力狀況評分（0，1或2）和(he)既往接受的(de)(de)化療(liao)次數，兩個研究中(zhong)得到(dao)的(de)(de)腫瘤(liu)客(ke)觀(guan)緩解率結果相似。大(da)多數患者(zhe)腫瘤(liu)客(ke)觀(guan)緩解發生于治療(liao)的(de)(de)第一個月，少部(bu)分患者(zhe)的(de)(de)客(ke)觀(guan)緩解可遲至治療(liao)的(de)(de)第四個月發生。

a 在IDEAL1試驗(yan)中，無論(lun)是250mg還是500mg，日本患者的客(ke)觀緩解率要(yao)比非(fei)日本患者的高（250mg為27.5％：9.6％，500mg為27.5％：11.1％）

+ 數(shu)據截止時仍在繼續(xu)

PFS無進展生存

III期臨床研究

在總體人(ren)群或在腺癌(ai)亞組(zu)患者(zhe)中(zhong)，本品(pin)未(wei)顯(xian)示(shi)出顯(xian)著延(yan)長生(sheng)(sheng)存期（總體人(ren)群中(zhong)：HR 0.89，CI 0.77至(zhi)(zhi)1.02，p=0.09，本品(pin)中(zhong)位(wei)生(sheng)(sheng)存期為(wei)5.6個月(yue)，安(an)(an)慰(wei)劑(ji)(ji)為(wei)5.1個月(yue)；腺癌(ai)亞組(zu)患者(zhe)中(zhong)： HR 0.84，CI 0.68至(zhi)(zhi)1.03，p=0.09，本品(pin)中(zhong)位(wei)生(sheng)(sheng)存期為(wei)6.3個月(yue)，安(an)(an)慰(wei)劑(ji)(ji)為(wei)5.4 個月(yue)）。對(dui)(dui)于生(sheng)(sheng)活質量(liang)和(he)癥狀的改善，本品(pin)也(ye)未(wei)顯(xian)示(shi)出任何明(ming)顯(xian)受益。預先設定的亞組(zu)分析(xi)表明(ming)，本品(pin)與安(an)(an)慰(wei)劑(ji)(ji)相比，對(dui)(dui)東方人(ren)群患者(zhe)以(yi)及從未(wei)吸(xi)煙(yan)患者(zhe)的生(sheng)(sheng)存有(you)統計學意義顯(xian)著延(yan)長（東方人(ren)群中(zhong)：HR＝0.66，CI 0.48至(zhi)(zhi)0.91，p=0.01，本品(pin)中(zhong)位(wei)生(sheng)(sheng)存期為(wei)9.5個月(yue)，安(an)(an)慰(wei)劑(ji)(ji)為(wei)5.5 個月(yue)；從未(wei)吸(xi)煙(yan)患者(zhe)中(zhong)：HR＝0.67，CI 0.49至(zhi)(zhi)0.92，p=0.01，本品(pin)中(zhong)位(wei)生(sheng)(sheng)存期為(wei)8.9個月(yue)，安(an)(an)慰(wei)劑(ji)(ji)為(wei)6.1 個月(yue)）。

EGFR基(ji)(ji)(ji)(ji)因復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)目(mu)(mu)數(shu)據分(fen)析(xi)表明，本品(pin)與(yu)(yu)安慰(wei)(wei)劑(ji)相比，在(zai)療效方面，對于(yu)EGFR基(ji)(ji)(ji)(ji)因復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)目(mu)(mu)高的(de)患(huan)(huan)者群(qun)(qun)的(de)生存要(yao)長于(yu)EGFR基(ji)(ji)(ji)(ji)因復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)目(mu)(mu)低的(de)患(huan)(huan)者群(qun)(qun)（交互(hu)作用(yong)p值＝0.0448）。本品(pin)對安慰(wei)(wei)劑(ji)的(de)死(si)亡風險比（HR），在(zai)EGFR基(ji)(ji)(ji)(ji)因復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)目(mu)(mu)高的(de)患(huan)(huan)者群(qun)(qun)為0.61（N＝114；95％CI 0.36-1.04，p＝0.067），而在(zai)EGFR基(ji)(ji)(ji)(ji)因復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)目(mu)(mu)低的(de)患(huan)(huan)者群(qun)(qun)為1.16（N＝256；95％CI 0.81-1.64，p＝0.42）。對于(yu)未檢(jian)測EGFR基(ji)(ji)(ji)(ji)因復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)目(mu)(mu)的(de)患(huan)(huan)者群(qun)(qun)（N＝1322；HR＝0.85；CI 0.73-0.99，p＝0.032），其同預期的(de)一樣，風險比與(yu)(yu)總研究(jiu)人群(qun)(qun)的(de)危(wei)險比相似。EGFR基(ji)(ji)(ji)(ji)因復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)數(shu)目(mu)(mu)分(fen)析(xi)用(yong)熒光原位(wei)雜交（FISH）法(fa)進(jin)行測定，即采(cai)用(yong)LSI EGFR SpectrumOrange/CEP 7 SpectrumGreen 探針來(lai)進(jin)行。如果患(huan)(huan)者的(de)腫瘤有高的(de)多體(ti)性（在(zai)≥40％的(de)細胞(bao)(bao)(bao)中(zhong)有≥4的(de)復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)）或基(ji)(ji)(ji)(ji)因擴增（存在(zai)密集的(de)EGFR基(ji)(ji)(ji)(ji)因群(qun)(qun)并且每(mei)個細胞(bao)(bao)(bao)中(zhong)的(de)基(ji)(ji)(ji)(ji)因/染色體(ti)比值≥2， 或在(zai)≥10% 所分(fen)析(xi)的(de)細胞(bao)(bao)(bao)中(zhong)，每(mei)個細胞(bao)(bao)(bao)有≥15的(de)EGFR復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)），即認(ren)為該患(huan)(huan)者的(de)EGFR基(ji)(ji)(ji)(ji)因復(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)高。

EGFR蛋白質表(biao)達數據分析(xi)顯示以本(ben)品治療時(shi)，與(yu)安(an)慰劑相比(bi)（N=264， HR=0.77， CI 0.56-1.08， p=0.13），EGFR陽(yang)性(xing)的(de)(de)(de)腫瘤患(huan)者(zhe)(zhe)比(bi)EGFR陰性(xing)的(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)有更好的(de)(de)(de)生存(cun)結果（N=115， HR=1.57， CI 0.86-2.87， p=0.14），但任一亞組分析(xi)均未達到(dao)統(tong)計學意義。對(dui)于未檢測EGFR表(biao)達狀況的(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)群（N＝1313；HR＝0.84；CI 0.73-0.98，p＝0.03），其同預期的(de)(de)(de)一樣，風(feng)險(xian)比(bi)與(yu)總研究(jiu)人(ren)群的(de)(de)(de)危險(xian)比(bi)相似(si)。EGFR表(biao)達狀態陽(yang)性(xing)的(de)(de)(de)定(ding)義為(wei)至少(shao)有10%的(de)(de)(de)細胞在著色中(zhong)檢出EGFR，而DAKO EGFR pharmDx 試(shi)劑說(shuo)明書中(zhong)所列的(de)(de)(de)區(qu)別(bie)標準(zhun)則為(wei)1％。

EGFR基因突變數據(ju)分(fen)析表明EGFR突變的患者相(xiang)對于沒有(you)(you)EGFR突變的患者，具有(you)(you)高的緩解率，趨向于女性、不吸(xi)煙者或(huo)具有(you)(you)腺癌組織(zhi)的人群。然而，尚無充分(fen)的數據(ju)來(lai)進行有(you)(you)意(yi)義(yi)的生存評價。

安全性

本品(pin)的安全性情況(kuang)在(zai)所有研究中是相(xiang)似的，不(bu)良事件的發(fa)生率和嚴重(zhong)程(cheng)度呈劑量相(xiang)關性（見(jian)不(bu)良反應）。

結論

臨(lin)床研究(jiu)資料證(zheng)明(ming)部分局部晚期或(huo)轉移性(xing)非小細胞肺癌(ai)患者(zhe)(zhe)(zhe)以本品進行治療(liao)可達(da)到持續的(de)客觀(guan)緩(huan)解。在III期臨(lin)床研究(jiu)中，在總體人群(qun)或(huo)在腺癌(ai)亞組患者(zhe)(zhe)(zhe)中，本品未(wei)延長(chang)生(sheng)存期。最有可能受(shou)益于本品的(de)患者(zhe)(zhe)(zhe)為東(dong)方人群(qun)患者(zhe)(zhe)(zhe)，從未(wei)吸(xi)煙的(de)患者(zhe)(zhe)(zhe)，或(huo)者(zhe)(zhe)(zhe)EGFR基因復(fu)制數目高的(de)患者(zhe)(zhe)(zhe)。EGFR基因復(fu)制數目低或(huo)EGFR表達(da)陰性(xing)的(de)患者(zhe)(zhe)(zhe)不太可能從本品治療(liao)中獲得(de)生(sheng)存受(shou)益。

在中國進行(xing)的臨床研究

在(zai)中國的(de)五(wu)個臨床研究基地中進行了臨床研究，以評估吉非(fei)替尼片(pian)250mg/日在(zai)既往接受過化學治療(liao)的(de)非(fei)小(xiao)細胞肺癌患(huan)者中的(de)客觀緩(huan)解(jie)率(lv)。

共有159名(ming)受試(shi)者(zhe)(zhe)至少服用了一次吉(ji)非替尼片250mg ，受試(shi)者(zhe)(zhe)的(de)人口學和(he)(he)疾病特征(zheng)情況見表2。其中在入選前(qian)曾接(jie)受過(guo)1個化療方案治(zhi)(zhi)療的(de)受試(shi)者(zhe)(zhe)有75名(ming)（47.2％），2個及3個以上（含3個）化療方案治(zhi)(zhi)療的(de)受試(shi)者(zhe)(zhe)分別(bie)為50名(ming)（31.4％）和(he)(he)34名(ming)（21.4％）。對于159名(ming)受試(shi)者(zhe)(zhe)（意向性治(zhi)(zhi)療人群(qun)集）進行了有效性分析。

表 3為療效(xiao)總結。 在(zai)不(bu)同治療亞(ya)組中(zhong)客(ke)觀緩(huan)解率(lv)顯(xian)示有一定的差異性(xing)（根據入組時基(ji)線特征進行分組，受試者(zhe)的客(ke)觀緩(huan)解率(lv)情況見表4），類似的差異性(xing)同樣見于(yu)其他國(guo)際(ji)多(duo)中(zhong)心臨床研究。盡管在(zai)某些亞(ya)組的受試者(zhe)數不(bu)夠多(duo)，但吉(ji)非替尼對(dui)這些受試者(zhe)的效(xiao)果和(he)預期的相一致。

安全性

吉非替尼的總體耐受性良好。大部分不良事件為輕度，無需處理。超過10％的受試者報告的不良事件為皮疹（44.0％）、皮膚瘙癢（15.7％）和腹瀉（11.3％）。所出現的不良事件嚴重程度及發生頻率與在其他臨床研究中觀察到的相一致。
藥理毒理
藥理作用

吉非替尼(ni)是一(yi)種選擇性表皮生長因子(zi)受體(EGFR)酪(lao)氨酸激(ji)酶(mei)抑(yi)制劑，該酶(mei)通(tong)常表達(da)于上(shang)皮來源的實體瘤。

吉非替尼(ni)廣泛抑(yi)制異(yi)種移植于裸鼠的人(ren)(ren)腫(zhong)瘤(liu)細胞的生(sheng)長，抑(yi)制其(qi)血管生(sheng)成，在體(ti)(ti)外，可(ke)增(zeng)加(jia)人(ren)(ren)腫(zhong)瘤(liu)細胞衍生(sheng)系的凋(diao)亡(wang)并抑(yi)制血管生(sheng)成因子的侵(qin)入和分泌。在動物試驗或體(ti)(ti)外研究中已證實(shi)吉非替尼(ni)可(ke)提高化療(liao)、放(fang)療(liao)及激素治療(liao)的抗腫(zhong)瘤(liu)活性。

毒理學研究

非臨床(體外)研(yan)究資料(liao)(liao)表明(ming)吉非替(ti)尼(ni)具有抑(yi)制心(xin)臟動作電位(wei)復(fu)極化過程(如(ru)QT間(jian)期)的可能性。但由臨床研(yan)究和(he)上市(shi)后監測(ce)獲得(de)的安全(quan)性資料(liao)(liao)未提示吉非替(ti)尼(ni)對心(xin)臟有任何不良作用。

致癌，致畸和生(sheng)殖(zhi)毒性

在基因突變分析（細菌和(he)體(ti)(ti)外哺乳動(dong)物細胞(bao)）和(he)裂解(jie)試驗(yan)(體(ti)(ti)外哺乳動(dong)物細胞(bao)和(he)體(ti)(ti)內(nei)大鼠(shu)微(wei)核試驗(yan))中，吉非替尼未顯示基因毒性作用。

在交配(pei)前4周至妊娠(shen)7天(tian)期間給予(yu)吉(ji)非替尼20mg/kg/天(tian)（按體表面積計(ji)為臨床用藥劑(ji)量的0.7倍），可對(dui)雌鼠排卵產(chan)生(sheng)影響(xiang) ，導致黃體量下降(jiang)。

在器官(guan)發生(sheng)期給予可產(chan)生(sheng)母體毒性劑量的吉非替(ti)尼，在大鼠中(zhong)(zhong)可觀(guan)察到(dao)成骨不全的發生(sheng)率(lv)升高，在家兔(tu)中(zhong)(zhong)可觀(guan)察到(dao)胎兒體重下降。在大鼠中(zhong)(zhong)未(wei)觀(guan)察到(dao)畸型，僅在產(chan)生(sheng)嚴重母體毒性的劑量下可在家兔(tu)中(zhong)(zhong)觀(guan)察到(dao)畸型。

當給予哺乳大鼠口服(fu)5mg/kg吉非(fei)替尼（按(an)體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍(bei)），吉非(fei)替尼及某些代謝產物廣泛分泌入乳汁。

在大鼠(shu)妊娠及分娩期間(jian)給于吉非替尼(ni)20mg/kg/天（按體表面積(ji)計(ji)為臨床用藥劑量(liang)的(de)0.7倍）的(de)劑量(liang)，可減少幼鼠(shu)的(de)存活(huo)率(lv)。

一個對大鼠(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)為期(qi)2年(nian)的(de)(de)(de)致(zhi)癌性(xing)研究，在(zai)(zai)最高劑(ji)量時（10mg/kg/日），在(zai)(zai)雄性(xing)和雌性(xing)大鼠(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)中(zhong)肝(gan)細胞(bao)腺(xian)瘤(liu)以(yi)及(ji)只在(zai)(zai)雌性(xing)大鼠(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)中(zhong)腸(chang)系膜淋巴結(jie)血管肉瘤(liu)的(de)(de)(de)發生(sheng)率(lv)有(you)輕微增(zeng)高，但(dan)具有(you)統計學意義(yi)的(de)(de)(de)升高。在(zai)(zai)另一個對小(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)為期(qi)2年(nian)的(de)(de)(de)致(zhi)癌性(xing)研究中(zhong)也觀察到了(le)肝(gan)細胞(bao)腺(xian)瘤(liu)，顯(xian)示了(le)在(zai)(zai)劑(ji)量為50mg/kg/日時，雄性(xing)小(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)的(de)(de)(de)發生(sheng)率(lv)以(yi)及(ji)在(zai)(zai)最高劑(ji)量為90mg/kg/日時（自第22周(zhou)開始(shi)由125mg/kg/日減低至此劑(ji)量），雌性(xing)和雄性(xing)小(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)的(de)(de)(de)發生(sheng)率(lv)均有(you)輕微升高。其(qi)中(zhong)雌性(xing)小(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)(shu)(shu)的(de)(de)(de)結(jie)果具有(you)統計學顯(xian)著性(xing)，雄性(xing)則無。尚不了(le)解這些發現(xian)的(de)(de)(de)臨床(chuang)相關性(xing)。

藥代動力學
靜脈給(gei)藥(yao)后(hou)，吉(ji)非替尼(ni)(ni)迅速清除，分(fen)布廣泛，平(ping)均清除半(ban)衰期為48小(xiao)時(shi)。癌癥(zheng)患者口服給(gei)藥(yao)后(hou)，吸收較慢(man)，平(ping)均終(zhong)末半(ban)衰期為41小(xiao)時(shi)。吉(ji)非替尼(ni)(ni)每天(tian)給(gei)藥(yao)1次(ci)出現2-8倍蓄(xu)積(ji)，經7-10劑給(gei)藥(yao)后(hou)達到穩態。達到穩態后(hou)，24小(xiao)時(shi)間(jian)隔用藥(yao)，血(xue)漿藥(yao)物濃(nong)度最高和最低(di)值之(zhi)(zhi)比(bi)一般維持(chi)在2-3倍范(fan)圍之(zhi)(zhi)間(jian)。

吸收

本品口服給藥(yao)后，吉非替尼(ni)的血漿峰濃度(du)出現在給藥(yao)后的3到(dao)7小時。癌癥患(huan)者(zhe)的平均絕(jue)對(dui)生物(wu)利用度(du)為59%。進食對(dui)吉非替尼(ni)吸收的影響不明(ming)顯(xian)。

分布

在穩(wen)態(tai)時吉非(fei)替(ti)尼的平(ping)均分布容積為1400L，表明其在組織內分布廣泛。血漿蛋(dan)白結(jie)合率(lv)約為90%。吉非(fei)替(ti)尼與血清白蛋(dan)白及α1—酸性(xing)糖蛋(dan)白結(jie)合。

代謝

體外研究數據表明參與吉(ji)非(fei)替尼氧化代謝(xie)的P450同工酶主要是(shi)CYP3A4。

體外(wai)研究顯示吉非替尼可有限地抑(yi)制CYP2D6（見(jian)藥物相(xiang)互作用）。

在動物研究中吉非(fei)替(ti)尼未顯示酶誘(you)導作用，在體(ti)外對(dui)其他的(de)細(xi)胞色素P450酶也沒有明(ming)顯的(de)抑制作用。

吉非(fei)替(ti)尼的(de)代謝(xie)(xie)中三個生物(wu)轉化的(de)位點(dian)已(yi)被(bei)確定：N—丙基(ji)嗎啉(lin)基(ji)團的(de)代謝(xie)(xie)，喹唑啉(lin)上甲(jia)氧取代基(ji)的(de)脫甲(jia)基(ji)作(zuo)用(yong)及(ji)鹵化苯基(ji)基(ji)團類的(de)氧化脫氟作(zuo)用(yong)。在糞(fen)便(bian)中已(yi)有5種代謝(xie)(xie)物(wu)被(bei)完全鑒別，其主要代謝(xie)(xie)物(wu)是O-去甲(jia)基(ji)吉非(fei)替(ti)尼，盡管它只(zhi)占劑量的(de)14％。

在人血漿中有(you)(you)8種代謝物被(bei)完全(quan)鑒別(bie)，主要代謝物是O-去(qu)甲基吉非(fei)替尼(ni)。它對EGFR刺激細胞生(sheng)長的抑(yi)制作用(yong)比(bi)吉非(fei)替尼(ni)弱14倍，對小(xiao)鼠腫瘤細胞生(sheng)長沒有(you)(you)抑(yi)制作用(yong)。因此被(bei)認(ren)為(wei)對吉非(fei)替尼(ni)的臨床活性不太可(ke)能有(you)(you)作用(yong)。

體外研究表明(ming)，CYP2D6參與O-去(qu)甲基吉(ji)非(fei)(fei)(fei)替尼的(de)產生。CYP2D6在吉(ji)非(fei)(fei)(fei)替尼代(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)清除過程中(zhong)的(de)作用已(yi)在以CYP2D6狀態分型的(de)健(jian)康(kang)志愿者的(de)臨床研究中(zhong)被評價。在慢(man)代(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)者中(zhong)未產生可測量(liang)水平的(de)O-去(qu)甲基吉(ji)非(fei)(fei)(fei)替尼。吉(ji)非(fei)(fei)(fei)替尼暴露(lu)(lu)的(de)范圍在快慢(man)代(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)人群(qun)中(zhong)均非(fei)(fei)(fei)常大且重疊，但(dan)吉(ji)非(fei)(fei)(fei)替尼在慢(man)代(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)人群(qun)的(de)平均暴露(lu)(lu)量(liang)比快代(dai)(dai)(dai)謝(xie)(xie)(xie)人群(qun)高2倍。由于不良反應與劑量(liang)和暴露(lu)(lu)相關，因此在缺乏活(huo)性CYP2D6的(de)個體所達(da)到的(de)高平均暴露(lu)(lu)可能具有臨床相關性。

消除

吉非替尼總(zong)的血漿清除率約為500mL/min。主要通過糞便排(pai)泄(xie)，少于(yu)4%通過腎(shen)臟以(yi)原(yuan)型和代謝物的形式清除。

特殊人群

人群動力學

在(zai)癌癥(zheng)患者進行的以人群為基礎的數據分(fen)析中，未發現預期的穩態血藥谷濃度與(yu)患者年齡、體重(zhong)、性別、種(zhong)族(zu)或(huo)肌酐(gan)清除率之間有任何關系。

肝功能損害

在一項I期的(de)(de)開放(fang)性研(yan)究中(zhong)，在肝(gan)(gan)硬化(根據Child-Pugh分級)引起的(de)(de)輕，中(zhong)或重度(du)(du)肝(gan)(gan)功能(neng)損害(hai)的(de)(de)患(huan)者中(zhong)單劑使(shi)用250mg吉非(fei)替(ti)尼后，相(xiang)比于健康對(dui)照組，所有(you)各組的(de)(de)暴(bao)露(lu)水平(ping)(ping)均(jun)(jun)有(you)升(sheng)高。在中(zhong)及重度(du)(du)肝(gan)(gan)功能(neng)損害(hai)的(de)(de)患(huan)者中(zhong)，吉非(fei)替(ti)尼的(de)(de)暴(bao)露(lu)水平(ping)(ping)平(ping)(ping)均(jun)(jun)升(sheng)高3.1倍。這(zhe)些患(huan)者均(jun)(jun)未患(huan)癌癥，但均(jun)(jun)為肝(gan)(gan)硬化患(huan)者，有(you)些患(huan)有(you)肝(gan)(gan)炎。由于不良反應與吉非(fei)替(ti)尼的(de)(de)劑量和暴(bao)露(lu)相(xiang)關，故這(zhe)一暴(bao)露(lu)水平(ping)(ping)的(de)(de)升(sheng)高可能(neng)具有(you)臨(lin)床相(xiang)關性。

在(zai)一項有(you)41名實體瘤患(huan)者（他(ta)們中(zhong)肝(gan)(gan)功(gong)能為正(zheng)常(chang)(chang)的有(you)14名，中(zhong)度(du)肝(gan)(gan)功(gong)能損(sun)害(hai)(hai)的有(you)13名，由(you)于肝(gan)(gan)轉移出現重度(du)肝(gan)(gan)功(gong)能損(sun)害(hai)(hai)的有(you)4名）參(can)加的臨床研究(jiu)中(zhong)對吉非替尼進(jin)行了藥代(dai)動力學評(ping)價。研究(jiu)表明(ming)，日服250mg 本品28天后(hou)，達到穩(wen)(wen)態(tai)的時間，總血漿清除率及穩(wen)(wen)態(tai)值(zhi)（Cmaxss， AUC24ss）在(zai)肝(gan)(gan)功(gong)能正(zheng)常(chang)(chang)組和中(zhong)度(du)肝(gan)(gan)功(gong)能損(sun)害(hai)(hai)組之(zhi)間是相似的。四(si)名由(you)于肝(gan)(gan)轉移出現重度(du)肝(gan)(gan)功(gong)能損(sun)害(hai)(hai)的患(huan)者其穩(wen)(wen)態(tai)值(zhi)與肝(gan)(gan)功(gong)能正(zheng)常(chang)(chang)組也相似。

貯藏
30℃以下保存。

包裝
PVC/鋁箔泡(pao)罩包裝。

10片/盒

有效期
24個月

執行標準
進口藥品注冊標準JX20030224

批準文號
國藥(yao)準(zhun)字J20070047

生產企業
AstraZeneca UK Limited

包裝企業
阿(a)斯(si)利康制藥有限公司

修訂日期
2006年11月(yue)30日(ri) 2007年05月(yue)24日(ri) 2007年10月(yue)19日(ri)