2005年2月25日，全球領先的制(zhi)藥(yao)公(gong)司(si)阿斯(si)利(li)康宣(xuan)布，抗癌新(xin)藥(yao)易瑞沙(吉非替尼)正式在中國(guo)上市(shi)，用于治療(liao)既(ji)往接受過化(hua)學治療(liao)的(de)局(ju)部晚期(qi)或轉(zhuan)移性非小細(xi)(xi)胞肺癌(ai)。易瑞沙是(shi)癌(ai)癥(zheng)治療(liao)領域的(de)一(yi)個新突破，其作用機制(zhi)有(you)別于傳統的(de)細(xi)(xi)胞毒性藥物，主要是(shi)通過抑制(zhi)EGFR自身磷酸化而阻斷EGFR信(xin)號傳導通路，抑制腫瘤細胞增殖。

【藥品名稱】通用名：吉(ji)非替尼

本(ben)品主要成份(fen)為吉非替尼，其化學名(ming)稱為：N-(3-氯苯基(ji))-7甲(jia)氧基-6-(3-嗎啉丙(bing)氧基)喹(kui)唑啉-4-胺(an)

分子式：C22H24CLFN4O3

分子量：446.90

【藥理(li)毒性】藥效學特性

吉(ji)非替(ti)尼是一種選擇性表(biao)皮生長因子受體(ti)(EGFR)酪(lao)氨(an)酸(suan)激(ji)酶(mei)抑(yi)制劑，該酶(mei)通常表(biao)達于(yu)上(shang)皮來源(yuan)的實體(ti)瘤。吉非替尼廣泛抑(yi)制異種(zhong)移植(zhi)于(yu)裸(luo)鼠的人腫(zhong)瘤細胞(bao)的生長(chang)，抑(yi)制其血管(guan)生成。在(zai)體(ti)外(wai)，可(ke)增加人腫(zhong)瘤細胞(bao)衍生系的凋亡，并抑(yi)制血管(guan)生成因子的侵入和(he)分泌。在(zai)動物(wu)試驗或體(ti)外(wai)研究中(zhong)已(yi)證實，吉非替尼可(ke)提高(gao)化療(liao)、放療(liao)及激(ji)素治(zhi)療(liao)的抗腫(zhong)瘤活性。

毒理(li)研(yan)究

非(fei)臨(lin)床(休外)研(yan)究(jiu)表明吉非替尼具有抑(yi)制心臟動作電(dian)位復極化過程(cheng)(如QT間期)的(de)可能(neng)性。但由臨床研究和上市后(hou)監測(ce)獲得的(de)安全(quan)資料(liao)未提示吉非替尼(ni)對(dui)心臟有任何不良作用。

致(zhi)癌，致(zhi)畸(ji)和生殖毒性

未進行吉非替尼的致(zhi)癌研究。在基因突變分析(細菌和體外哺乳動物細胞)和裂解試驗(體外(wai)哺乳動物細胞(bao)和體內大(da)鼠微核試(shi)驗)中，吉非替(ti)尼(ni)未顯示基(ji)因毒性作用。

在交配前4周至妊娠(shen)7天期(qi)間給予吉(ji)非替尼20mg/kg/天(按體表面積計為(wei)臨(lin)床用藥(yao)劑量的0.7倍(bei))，可對雌鼠排卵產(chan)生(sheng)患得影響，導致共黃體量下降。

在(zai)(zai)器官發(fa)和期給予可產生母體(ti)毒性(xing)劑(ji)量的吉非替尼，在(zai)(zai)大鼠中(zhong)可觀察(cha)(cha)到(dao)成骨不全的發(fa)生率升高，在(zai)(zai)家(jia)兔中(zhong)可觀察(cha)(cha)到(dao)胎兒體(ti)重(zhong)(zhong)下(xia)降(jiang)。在(zai)(zai)大鼠中(zhong)未觀察(cha)(cha)到(dao)畸形，僅在(zai)(zai)產生嚴(yan)重(zhong)(zhong)母體(ti)毒性(xing)的劑(ji)量下(xia)可在(zai)(zai)家(jia)兔中(zhong)觀察(cha)(cha)到(dao)畸形。

當(dang)給(gei)予(yu)哺乳(ru)大鼠中服5mg/kg吉非替尼(按(an)體(ti)表面積計為臨床用(yong)藥劑量 0.2倍)，吉非(fei)替尼及某些代謝產物廣泛(fan)分泌入乳汁(zhi)。

在大鼠妊娠(shen)及分娩期間給予(yu)吉(ji)非(fei)替尼20mg/kg/天(按(an)體表面(mian)積計(ji)為臨(lin)床用藥劑量的(de)0.7倍(bei))劑量，可減少幼鼠的存活(huo)率。

臨(lin)床研究

兩項大型的(de)II期臨床研究評(ping)估了本品單藥治療(liao)局(ju)部(bu)晚(wan)期或轉移(yi)性非小細(xi)胞(bao)肺癌(ai)(NSCLC)的有效性和安全性。患者的WHO體力狀況評分(fen)為0-2，并且必(bi)須為(wei)既往化(hua)療失敗者：

IDEAL1(研究0016)，既(ji)往(wang)接受了(le)1或2個化療方案，并且至少有一個包括鉑(bo)類治療(中位年齡為59.6歲(sui)[28-85歲] ;n=209)。

IDEAL2(研究(jiu)0039)，既往接受了2個或(huo)以(yi)上化(hua)療(liao)(liao)方案，該(gai)化(hua)療(liao)(liao)方案包括同時(shi)或(huo)先(xian)后接受了鉑類和多西(xi)紫杉醇的(de)治療(liao)(liao)(中位年(nian)齡(ling)為61歲[30-84歲];n=216)。

兩個研究設計相似(si)，均為雙(shuang)盲、平(ping)行組、多(duo)中心，評估了兩個吉(ji)非替(ti)尼口服(fu)劑量：250 mg/天和500 mg/天。患(huan)者(zhe)被隨(sui)機分配在這兩個劑量組。在IDEAL1中(zhong)主要(yao)(yao)研究(jiu)終點(dian)為(wei)腫瘤客觀(guan)緩解率，次(ci)要(yao)(yao)研究(jiu)終點(dian)為(wei)疾病相關癥狀改(gai)善(shan) ;在IDEAL2中(zhong)主要研究終點(dian)為(wei)腫瘤客觀緩解率(lv)以及(ji)疾病相關(guan)癥狀改善率(lv)(每(mei)周以LCS進(jin)行測定)。

療效結果

對于IDEAL1和IDEAL2療效結(jie)(jie)果的總結(jie)(jie)見下(xia)表。不考(kao)慮WHO體(ti)力狀況(kuang)評分(0,1或(huo)2)和既往接受的(de)化療(liao)次數，兩個　研(yan)究中得到的(de)腫瘤客(ke)觀緩解率以及(ji)疾病相關癥狀改善(shan)率結果相似。大多(duo)數患者腫瘤客(ke)觀緩解發生(sheng)于治療(liao)的(de)第1個月，少(shao)部分患者的(de)客觀(guan)緩解(jie)可遲(chi)至治療的(de)第四(si)個月發生。

a 在(zai)IDEAL1試驗中，無(wu)論是250 mg還是500 mg，日本(ben)患者的客觀緩解率要(yao)比(bi)非日本(ben)患者的高(250 mg為27.5%：9.6%，500 mg為27.5%：11.1%)，未(wei)調整(zheng)的(de)比(bi)值比(bi)(兩組合并)為3.27，p=0.002。在多變(bian)量分析時，調整了(le)性別，組織(zhi)學(xue)和身體狀況后，這一差異不再有統計學(xue)意義(調整(zheng)后的比值比為2.13，p=0.068)。

b 基于癥狀改善可評估人群(250 mg，n=67;500 mg，n=73)。

+ 數據截止時仍在繼續(xu)。

FACT-L肺(fei)癌患者生活(huo)質量測定量表。

NC未計算。

PFS無進展(zhan)生存。

安(an)全性 ：本品的(de)安全性情況在兩項研究中(zhong)是相(xiang)似(si)的(de)，不良事件(jian)的(de)發生率和(he)嚴(yan)重程度呈劑量相(xiang)關性(見"不良反(fan)應")。

結　論 ：臨(lin)床(chuang)研究(jiu)資料證明(ming)局部晚(wan)期或轉(zhuan)移(yi)性(xing)非小細胞(bao)肺癌患者以本品進行(xing)治療可達到持續的客觀緩(huan)解。在中國進行(xing)的臨(lin)床(chuang)研究(jiu)

在中(zhong)國的5個臨床(chuang)研(yan)究(jiu)：基地中進行(xing)了臨床(chuang)研(yan)究(jiu)，以評估吉非(fei)替尼片250mg/日在既往接受過化學治療的非小細胞肺癌患者中的客觀緩解率。

共有159名受試(shi)者至少服用了一次吉非替尼片250 mg，受(shou)試(shi)者的人口(kou)學和疾(ji)病特(te)征(zheng)情(qing)況如(ru)下：

男性91人(57.2)，女性68人(42.8) ;

年齡均數(標準差)為56.5歲(11.3)，中位數為57歲(sui)，范圍(最小值(zhi)，最大值(zhi))在31.0-84.0歲。

年齡組情況 ：18-60歲(sui)組有91人(ren)(57.2%)，60-70歲組(zu)有46人(28.9%)，70歲(sui)以(yi)上組有22人(ren)(13.8%)。

吸(xi)煙(yan)狀(zhuang)況(kuang) ：不吸煙者有90人(56.6%)，曾(ceng)吸煙者(zhe)有(you)37人(23.3%)，偶爾吸煙者(zhe)有3人(1.9%)，經常吸煙者有(you)29人(18.2%)。

組織學分型 ：鱗(lin)癌有(you)29人(18.2%)，腺癌(ai)有105人(66%)，未(wei)分(fen)化癌(ai)有5人(3.1%)，大(da)細胞(bao)癌有1人(0.6%)，腺鱗癌有7人(4.4，細支氣(qi)管(guan)肺泡癌(BAC)有12人(7.5%)。

入選時非小細胞肺癌狀(zhuang)態 ：局部晚期MO有26人(ren)(16.4%)，轉移性M1有(you)133人(83.6%)。

WHO體力狀況 ：0分有23人(14.5%)，1分有(you)101人(63.5%)，2分有34人(21.4%)，3分有1人(0.6%)。

其中在(zai)入(ru)選前曾接受(shou)過(guo)1個(ge)化(hua)療方案治療的(de)受試(shi)者有(you)75名(47.2%)，2個及3個(ge)以上(含3個(ge))化(hua)療方案治療的受試(shi)者分別為50名(ming)(31.4%)和(he)34名(ming)(21.4%)。對于159名受(shou)試者(意(yi)向性治療人群集)進行了有效性分析。

以下為療效總(zong)結 ：

客觀緩解率為27.0%，

95%可(ke)信(xin)區間為20.3-34.7%，

中位PFS為97天，

95%可信區間(jian)為67-120天，

中位生存期為11.1月(yue)(生存期數(shu)據(ju)截止(zhi)至2004年(nian)11月22日)

在不同(tong)治療(liao)亞組中客觀緩解率顯示有一定的差(cha)異(yi)性(根據入組時(shi)基線(xian)特征進行(xing)分組，受(shou)試(shi)者的(de)客觀緩解率情況(kuang)如下表，類似(si)的(de)差異性同樣見于(yu)其(qi)他國際臨床研究(jiu)。盡管在某些(xie)(xie)亞組的(de)受(shou)試(shi)者數不(bu)夠(gou)多，但吉非替(ti)尼對這些(xie)(xie)受(shou)試(shi)者的(de)效果和預期的(de)相一致。

安全性

吉非替尼的(de)總體耐(nai)受性良好。大部分不良事件(jian)為(wei)輕度，無需處(chu)理。超過10%的受試(shi)者報告的不(bu)良事件為皮疹(44.0%)、皮膚瘙癢(15.7%)和腹瀉(11.3%)。所出現(xian)的不良事件嚴重程度及發生頻(pin)率與(yu)在其他臨床研(yan)究(jiu)中(zhong)觀察(cha)到的相(xiang)一致。

【藥代(dai)動力(li)學(xue)】 靜脈給藥后，吉(ji)非替尼(ni)迅(xun)速(su)清除(chu)，分布廣泛，平均清除(chu)半衰期為48小(xiao)時。癌癥患(huan)者口(kou)服(fu)給藥后，吸收(shou)較(jiao)慢，平均終末半衰(shuai)期為41小時。吉(ji)非替尼每天給藥1次(ci)出現2-8倍蓄積，經7-10劑給(gei)藥(yao)后達(da)(da)到穩(wen)態(tai)。達(da)(da)到穩(wen)態(tai)后，24小(xiao)時間隔用藥，血漿藥物濃度最(zui)高(gao)和(he)最(zui)低值之比一(yi)般維持(chi)在2-3倍(bei)范(fan)圍之(zhi)間。

吸收(shou) ：本品口(kou)服(fu)給藥(yao)后(hou)，吉非替尼(ni)的(de)血漿峰濃度出現在(zai)給藥(yao)后(hou)的(de)3-7小時。癌癥(zheng)患者的(de)平(ping)均絕(jue)對生物利用度(du)為59%。進(jin)食對吉非(fei)替(ti)尼吸收的影響不明顯。

分布 ：在穩態時吉非替尼的平均分布容(rong)積為1400 L，表明其在組織內分(fen)布廣泛(fan)。血(xue)漿(jiang)蛋白結合率約為90%。吉非替尼(ni)與血清白蛋白及(ji)α1-酸性糖蛋白(bai)結合。

代謝 ：體外(wai)研究數據表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工(gong)酶主要是CYP 3A4。

體外研究顯(xian)示吉(ji)非替尼可有限地抑制(zhi)CYP 2D6(見(jian)"藥物相互作用")。

吉非替(ti)尼的(de)代謝中(zhong)三(san)個生(sheng)物轉化的(de)位點(dian)已被確定 ：N-丙基(ji)嗎(ma)啉基(ji)團的代謝，喹唑(zuo)啉上甲(jia)氧(yang)取(qu)代基(ji)的脫(tuo)甲(jia)基(ji)作用(yong)及鹵化苯基(ji)基(ji)團類的氧(yang)化脫(tuo)氟作用(yong)。

在人血漿中鑒別(bie)到的(de)主(zhu)要代謝物是O-去甲(jia)基吉非(fei)替(ti)尼。它對EGFR刺(ci)激細胞生長的抑制作(zuo)用比吉(ji)非替(ti)尼弱14倍(bei)，因此對吉非　替尼的臨(lin)床(chuang)活性不太可能有顯著作用(yong)。

消除(chu)： 吉非替尼總的血漿(jiang)清除率約為500 mL/分。主要通過糞(fen)便排泄，少(shao)于4%通過腎(shen)臟以原型和(he)代謝(xie)物的形式清除。

特殊人群 ：人(ren)群動力學

在以人群為基礎的數據分析中，未發(fa)現預期的穩態(tai)血藥(yao)谷濃度與患者年齡、體重、性別、種族、或肌酐清除率(lv)之間有任　何關(guan)系(xi)。

肝(gan)功能(neng)損害：在一項有31名(ming)實體瘤患者(他們(men)中肝功能(neng)為正(zheng)常(chang)的有14名，中度肝功能損(sun)害的有13名(ming)，由于(yu)肝轉移出現重度肝功(gong)能損害的有4名)參加(jia)的臨床研(yan)究(jiu)中對吉非(fei)替(ti)尼進行了藥代(dai)動力學評價。研(yan)究(jiu)表(biao)明，日(ri)服(fu)250 mg本(ben)品(pin)28天(tian)后，達到穩態的時(shi)間，總血漿清除率及穩態值(Cmaxss，AUC24SS)在肝功能正常(chang)組(zu)和中度肝功能損害組(zu)之間是相似的。4名由(you)于肝(gan)(gan)轉移出現重度肝(gan)(gan)功(gong)能損害的患(huan)者其(qi)穩態(tai)值(zhi)與肝(gan)(gan)功(gong)能正常組也相似。未(wei)在由(you)肝(gan)(gan)硬化(hua)或(huo)肝(gan)(gan)炎引起(qi)肝(gan)(gan)功(gong)能損害的患(huan)者中進行本(ben)品的研究。

【適　應(ying)癥】本品(pin)適用于治(zhi)療既往接受過化(hua)學治(zhi)療的(de)局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。既往化學治療主要是(shi)指鉑劑(ji)和多西(xi)紫杉醇治療。

對(dui)于(yu)化(hua)學治(zhi)療(liao)失敗(bai)的(de)局部晚期或轉移性非(fei)小細胞肺癌(ai)患者的(de)療(liao)效，是(shi)基(ji)于(yu)客觀反應(ying)率指標而確(que)立的(de)，尚無對(dui)照性的(de)研究(jiu)顯示(shi)改善疾病相關癥狀和延長生存期方面的(de)臨床(chuang)受益。本品用(yong)于(yu)非(fei)小細胞肺癌(ai)二線治(zhi)療(liao)的(de)現(xian)有(you)數(shu)據僅(jin)基(ji)于(yu)非(fei)對(dui)照的(de)臨床(chuang)研究(jiu)，尚待設計良(liang)好(hao)的(de)對(dui)照的(de)臨床(chuang)試(shi)驗進一(yi)步證(zheng)實(shi)。

對(dui)于非(fei)小細胞肺(fei)癌(ai)的一線治(zhi)療(liao)，兩個大型的隨(sui)機對(dui)照臨(lin)床試驗結果表明(ming) ：基于鉑劑的二聯化(hua)療(liao)方案合用本(ben)品治(zhi)療(liao)后未顯示任何受益，因此(ci)，吉非替尼不(bu)適(shi)用于此(ci)種(zhong)治(zhi)療(liao)。

【用法用量：本(ben)品(pin)的成(cheng)人(ren)推薦劑量為250 mg(1片)，1日1次，口服(fu)，空腹或(huo)與食物同(tong)服(fu)。

如果有(you)吞咽困(kun)難，可將片(pian)劑分散于半杯飲用水中(非碳(tan)酸飲(yin)料)，不(bu)得使(shi)用(yong)其他(ta)液體。將片劑丟入水中，無需(xu)壓碎(sui)，攪拌(ban)至(zhi)完全(quan)分(fen)散(約需10分鐘)，即刻飲下(xia)(xia)藥液。以半(ban)杯(bei)水沖洗杯(bei)子，飲下(xia)(xia)。也可通過鼻-胃管給予(yu)該藥(yao)液(ye)。

無(wu)需因下述情(qing)況(kuang)不同調整(zheng)給藥(yao)劑(ji)量 ：年齡(ling)、體重(zhong)、性別、種族，腎功能，因肝轉移而引起(qi)的中至重(zhong)度(du)肝功能損害。

劑量(liang)調(diao)整 ：當(dang)患者出現不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應時(shi)，可(ke)通過短(duan)期(qi)暫停治療(最多14天)解決(jue)，隨后恢復每天250 mg的(de)劑量。

【兒童中(zhong)使用】目前尚無本品用于兒童或青春患者安全與療效的(de)資(zi)料，故不推薦使用。

【不良反應】最常見(jian)(發生率20%以上)的(de)藥物不良反應為腹瀉、皮疹、瘙癢(yang)、皮膚干燥和痤瘡，一(yi)般見于服藥后的(de)第(di)1個月內，通常是可逆性的。大約8%的患者出(chu)現嚴重的藥物不(bu)良反應(CTC標準3或(huo)4級)。因不(bu)良反應(ying)停止(zhi)治療(liao)的(de)患(huan)者僅有1%

各身體系統發生的不良事件按(an)發生頻率(lv)以降序(xu)排列(多見 ：≥ (greater than or equal to) 10% ;常(chang)見(jian) ：≥ (greaterthan or equal to) 1%且<10% ;少見 ：≥ (greater than or equal to) 0.1%且(qie)<1%;罕(han)見 ：≥ (greater than or equalto) 0.01%且<0.1% ;極罕(han)見 ：<0.01%)。

可出現的不良事件總結如(ru)下(xia) ：

消化系統 ：多見腹瀉，主要為輕度(CTC1級)，少有中度(CTC2級(ji))，個別報道嚴重伴脫水的腹(fu)瀉(CTC3級)。

常見惡心，主要為輕(qing)度(du)(CTC1文章轉載自：

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