近日，口服多(duo)激酶抑制(zhi)劑瑞戈非(fei)尼（商品(pin)名：拜(bai)萬(wan)戈）已獲得國(guo)家食品(pin)藥品(pin)監督管理(li)總局（CFDA）批準用于治療轉移性結直腸癌(ai)（mCRC）和胃(wei)腸道間質瘤(liu)（GIST）兩(liang)項適應(ying)證。瑞戈非(fei)尼的(de)獲批上市為mCRC患者(zhe)帶來了新的(de)希望，它打(da)破了中國(guo)mCRC患者(zhe)在經(jing)過現(xian)有標準治療后進(jin)展無藥可(ke)用的(de)狀況，是mCRC靶向治療的(de)重要進(jin)展。

首個口服多激酶抑制劑瑞戈非尼在中國上市——結直腸癌患者靶向治療的新選擇

5月6日，瑞戈非尼中國上市會在杭州召開。會議邀請腫瘤領域專家齊聚一堂，圍繞結直腸癌在中國的患病現狀、發病趨勢以及臨床治療進展展開討論。中國人民解放軍第八一醫院秦叔逵教授、浙江大學醫學院附屬第二醫院張蘇展教授、北京大學腫瘤醫院沈琳教授和北京大學首鋼醫院顧晉教授主持會議。中山大學附屬腫瘤醫院徐瑞華教授、拜耳醫藥保健中國副總裁郎志慧博士、同濟大學附屬上海東方醫院李進教授、瑞士格勞賓登州臨床腫瘤和血液學中心的穆斯（Roger von Moos）教授分別進行學術報告。

首個口服多激酶抑制劑瑞戈非尼在中國上市——結直腸癌患者靶向治療的新選擇

從世界到中國——結直腸癌的治療進展

目前，結直腸癌的發病率在腫瘤中居全球第三。徐瑞華教授指出，現在全球每年被診斷為結直腸癌的患者超過136萬。2015年中國癌癥統計數據顯示，結直腸癌死亡率在全部惡性腫瘤中位居前5位，其中每年的新發病例37.6萬，死亡病例19.1萬，且我國結直腸癌的發病呈上升趨勢。研究顯示，如不經治療，轉移性結直腸癌的中位生存期只有8個月。

目前指南推薦的mCRC患者的一線治療方案為FOLFOX（5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）或FOLFIRI（5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康）±靶向治療；二線治療藥物為FOLFOX后轉為FOLFIRI ±靶向治療或者FOLFIRI后轉為FOLFOX±靶向治療；三線治療藥物為西妥昔單抗或帕尼單抗、卡培他濱、支持治療等。對于大多數不可切除的mCRC患者，可將全身化療±靶向治療作為標準方案。研究表明，使用盡可能多的藥物以及增加治療線數可延長總生存期。近年通過化療和靶向治療的發展，mCRC患者的總生存期從1991年的11個月延長至2016年的30個月。但當患者在標準治療后出現進展時，仍面臨無藥可用的狀況。徐瑞華教授指出，瑞戈非尼在中國的獲批為中國結直腸癌患者帶來新的選擇。

瑞戈非尼從分子到臨床

郎志慧博士指出，結直腸癌的發生發展是一個復雜的過程，這一過程與腫瘤增殖、血管新生和腫瘤微環境相關的信號通路激活密切相關。

瑞戈非尼是一種新型口服多激酶抑制劑，通過作用于腫瘤細胞、內皮細胞和外周細胞的多個激酶抑制腫瘤形成、血管新生和腫瘤微環境形成。抑制的激酶包括：與血管（淋巴管）生成相關的血管內皮生長因子受體1-3（VEGFR1-3）、血管生成素受體2（TIE2），與腫瘤微環境相關的血小板衍生生長因子受體-β（PDGFR-β）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR），與腫瘤細胞增殖相關的KIT、RET、BRAF三種原癌激酶。與結直腸癌其他單克隆抗體靶向治療藥物比較，瑞戈非尼的小分子結構能進入到細胞膜內，進而發揮抗腫瘤作用。瑞戈非尼的活性特性與包括索拉非尼、阿西替尼等在內的其他多激酶抑制劑相比具有明顯差異，體現在作用靶點更加全面。

基于瑞戈非尼藥代動力學、最大耐受劑量，以及安全性，研究者確定瑞戈非尼推薦用量為160 mg/d，用藥3周停藥1周。郎博士表示，瑞戈非尼已在多個國家和地區獲批用于標準治療失敗后的mCRC及GIST患者。

瑞戈非尼治療轉移性結直腸癌研究進展

瑞戈非尼推薦用于治療mCRC患者主要基于CORRECT和CONCUR兩大臨床研究，李進教授對這兩項研究進行了詳細介紹。

CORRECT研究納入全球760例患者，這些患者為標準治療后進展，既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐珠單抗、西妥昔單抗或帕尼單抗（如KRAS為野生型）治療的mCRC患者。試驗組在最佳支持治療基礎上給予瑞戈非尼160 mg/d（給藥3周/停藥1周），對照組在最佳支持治療基礎上給予安慰劑。結果顯示，瑞戈非尼組中位總生存（OS）為6.4個月，安慰劑組為5個月，差異顯著。研究還顯示，瑞戈非尼較安慰劑顯著改善無進展生存（PFS）。此外，在包括野生型和突變型KRAS亞組中均表現出相似的OS和PFS獲益，提示其有效性與KRAS狀態無關。安全性方面，瑞戈非尼通常可耐受，安全事件可控。

CONCUR研究是在亞洲mCRC患者中進行的研究，納入標準治療后進展的患者204例，標準治療包括氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康，可包括貝伐珠單抗和西妥昔單抗或帕尼單抗（如KRAS為野生型）。結果顯示，瑞戈非尼顯著改善患者OS期（中位值8.8 對6.3個月），使死亡風險降低45%；且顯著改善PFS期（中位值3.2對1.7個月）和疾病控制率（DCR）（51.5%對7.4%）。該研究還表明，無論患者是否用過靶向藥物，瑞戈非尼均能夠顯著延長生存，尚未接受過靶向藥物的治療效果更好。李進教授指出，對mCRC患者而言，瑞戈非尼代表了一種新的標準治療。

瑞戈非尼的全球使用經驗

Moos教授指出，CORRECT和CONCUR兩項研究均顯示，瑞戈非尼較安慰劑顯著改善mCRC患者的OS和PFS。CONSIGN研究是一項模仿真實世界、擴大患者用藥的Ⅲb期臨床研究，在改善患者結局方面得到相似結果。

藥物安全性方面， CORRECT研究顯示，瑞戈非尼的不良反應可控，且不會累積。大部分不良反應在患者用藥2個月內發生，醫生應在2個月內做到每周對患者進行探視。目前，瑞戈非尼相關研究在不斷增多，為其更好的劑量、患者結局的預測及使用方案提供了證據。

劑量方面，推薦瑞戈非尼的標準劑量為160 mg，QD，口服，服藥三周，停藥一周。結局預測方面，回顧性研究顯示，患者體能狀態等可做為患者結局的預測因素。RadioCORRECT研究顯示，放射學參數的變化可做為預測PFS的早期信號，但仍需進一步驗證。CORRECT和CONCUR研究資料分析顯示，選擇性蛋白標志物并不能預測瑞戈非尼的療效，但是也許可做為mCRC患者預后的獨立預測因素。Moos教授指出，對于不需要有良好反應但需要控制病情的患者，瑞戈非尼是很好的選擇。關于用藥方案，兩項試驗已證實瑞戈非尼可作為mCRC患者標準治療失敗后的新選擇。同時，CONCUR研究顯示，未使用過靶向藥物的患者結局改善較使用過靶向藥物的患者更顯著。以上證據提示，瑞戈非尼應該盡早用于治療mCRC患者。還有一項研究顯示，部分使用瑞戈非尼治療的mCRC患者，可以重新獲得對先前使用過的標準化療藥物的敏感性，瑞戈非尼這一化療藥物增敏劑的角色還需進一步臨床試驗來驗證。

首個口服多激酶抑制劑瑞戈非尼在中國上市——結直腸癌患者靶向治療的新選擇

專家在最后討論時表示，CONCUR研究中化療失敗后直接使用瑞戈非尼單藥的mCRC患者其OS長達9.7個月，生存獲益顯著。據此，CFDA批準瑞戈非尼用于治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內皮生長因子（VEGF）治療、抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的中國mCRC患者。除具有良好耐受性和可控的安全性外，瑞戈非尼作為口服靶向藥物，還具有較好依從性。張蘇展教授最后總結，瑞戈非尼為化療失敗的中國mCRC患者提供了新的選擇。