晚期或轉移性黑(hei)色(se)素瘤患(huan)者(zhe)能(neng)夠活得(de)更久，因為在過去的(de)(de)十年中(zhong)有幾種新的(de)(de)治(zhi)療方法，如BRAF和MEK抑制劑(ji)。然而，盡管(guan)這些靶(ba)向制劑(ji)取得(de)了成功，但大(da)多數患(huan)者(zhe)最終(zhong)還是發展(zhan)出了耐(nai)藥性，并且他們(men)的(de)(de)癌(ai)癥復發。莫非(fei)特癌(ai)癥中(zhong)心的(de)(de)一個研究小組(zu)一直在研究黑(hei)色(se)素瘤是如何對(dui)BRAF抑制劑(ji)產生耐(nai)藥性的(de)(de)，以便(bian)開發新的(de)(de)治(zhi)療策略。他們(men)測試了一種針對(dui)熱休克蛋白(bai)(bai)90 (HSP90)和BRAF抑制蛋白(bai)(bai)結合的(de)(de)藥物(wu)。

BRAF蛋白是細胞存活和生長的重要調控因子，是控制腫瘤的潛在靶點。大約一半的黑色素瘤患者在BRAF基因中有突變。兩種針對突變的BRAF, 威羅菲尼和達拉菲尼的藥物被批準用于治療那些患有BRAF-突變的黑色素瘤的患者，這些患者不能通過手術移除，或者已經擴散到其他部位。這些藥物改善了黑色素瘤患者的生存，并經常與MEK抑制劑結合使用;然而，最終的耐藥性是非常普遍的。

莫非特的研究人員先前發表的一項臨床前研究表明，HSP90抑制劑XL888克服了對黑素瘤細胞中威羅菲尼的耐藥性。研究小組從細胞培養和小鼠研究中提取了這一信息，并將其翻譯成1期臨床試驗，以評估XL888與威羅菲尼在黑色素瘤患者中的結合，并確定最佳劑量。

研究人員對21例未切除或轉移性黑素瘤和BRAF突變的患者進行了治療，其中XL888和威羅菲尼的劑量增加了。他們報告說，20名可評估患者中，15名(75%)對聯合治療有反應，包括3個完整的反應和12個部分反應。患者存活時間中位數為9.2個月，沒有進展性疾病，平均存活時間為34.6個月。

XL888和威羅菲尼的結合導致了易于管理的毒性。最常見的高等級不良事件是腹瀉、頭痛、疲勞和皮膚毒性，如皮疹和新出現的皮膚癌，容易治療或摘除。6名患者在接受XL888和威羅菲尼治療時出現視力問題，但所有這些視力問題在藥物管理中斷或停止后得到解決。

研究人員還發現，XL888和威羅菲尼組合能夠改變HSP90調控的許多蛋白質的表達模式，這表明這種治療方法是按照患者的方式進行的。