BRAF 是人類(lei)(lei)最重要的原(yuan)癌基因之一, 大(da)約8% 的人類(lei)(lei)腫(zhong)瘤發(fa)生BRAF 突(tu)變。BRAF 絕大(da)部分突(tu)變形式(shi)為BRAFV600E 突(tu)變, 主要發(fa)生于黑(hei)色素(su)瘤、結腸癌和甲狀腺癌中。該突(tu)變會使下(xia)游MEK-ERK 信號(hao)通路持(chi)續激活, 對腫(zhong)瘤的生長增殖和侵襲轉移非常重要, 是抗黑(hei)色素(su)瘤等V600E 突(tu)變腫(zhong)瘤的有效作用(yong)靶標(biao)之一。

2011 年,首個BRAFV600E 靶向抑制劑威羅菲尼被FDA 批準上市, 用于治療BRAFV600E 突變的晚期黑色素瘤患者, 有效延長了患者無進展生存期及總生存期, 取得了突破性的治療效果。但是耐藥是目前需要解決的問題。

BRAF抑制劑：

目前已發現兩大類BRAF 抑制劑,一類是廣譜的RAF 激酶抑制劑, 對RAF 各亞型、其他激酶如KIT、血管內皮生長因子受體 (VEGFR) 等也有抑制。其代表為索拉菲尼 (sorafenib)、RAF-265、XL-281 等。這類抑制劑具有廣譜的抗腫瘤及抗血管生成作用, 抗腫瘤治療一般不需要限定BRAF 基因的突變狀態, 對于黑色素瘤尤其是攜帶BRAF 突變的惡性黑色素瘤患者目前尚沒有明顯臨床療效的報道。另一類是BRAFV600E 抑制劑, 對BRAF 尤其是BRAFV600E 有很高的抑制活性, 代表為威羅菲尼(vemurafenib, PLX4032) 和GSK2118436 (dabrafenib),威羅菲尼對BRAFV600E 突變的黑色素瘤患者具有明顯的臨床效果。