索坦Sutent（蘋果酸舒(shu)尼(ni)替尼(ni)膠(jiao)囊Sunitinib Malate Capsules），由輝瑞公司生(sheng)產，是一種(zhong)口服(fu)的(de)(de)小(xiao)分子(zi)多(duo)靶點受體酪(lao)氨酸激酶(mei)抑(yi)制劑(receptor tyrosine kinase inhibitor ,rTKI)。具有抑(yi)制腫瘤血管生(sheng)成和(he)抗腫瘤細胞生(sheng)長的(de)(de)多(duo)重(zhong)作(zuo)用。該藥發揮(hui)抗癌作(zuo)用的(de)(de)靶點包括：PDGFR(PDGFRα和(he)PDGFRβ),VEGFR(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3),FLT-3, CSF-1R,kit和(he)ret.

該(gai)藥上市十幾年來，基(ji)于大量臨(lin)床(chuang)研究證據，已(yi)被(bei)多個國家(jia)和地區的醫學指南(nan)推薦作(zuo)為(wei)晚期腎細胞癌的一線治療藥物（如(ru)美國、加拿大、歐洲、中國等）。該(gai)藥在中國大陸的適應癥(zheng)為(wei)：

1甲磺酸伊馬替尼治療失(shi)敗或不能耐受(shou)的胃腸(chang)間質(zhi)瘤（GIST）；

2不能手(shou)術的(de)晚期(qi)腎(shen)細胞癌（RCC）；

3 不(bu)可切(qie)除的(de)(de)(de)，轉移性高分(fen)化進(jin)展期(qi)胰腺(xian)神經內(nei)分(fen)泌瘤(liu)（pNET）成(cheng)年患者，本品作為一線治(zhi)療的(de)(de)(de)經驗(yan)有(you)(you)(you)限。 在國內(nei)晚期(qi)腎細胞癌的(de)(de)(de)治(zhi)療方面，由于(yu)其(qi)起效迅速、耐受(shou)性良好，能(neng)夠快速控(kong)(kong)制腫(zhong)瘤(liu)癥狀、與其(qi)他靶(ba)向藥(yao)(yao)物相(xiang)比具(ju)有(you)(you)(you)較高的(de)(de)(de)臨床有(you)(you)(you)效率、能(neng)夠有(you)(you)(you)效的(de)(de)(de)控(kong)(kong)制腫(zhong)瘤(liu)的(de)(de)(de)進(jin)展，已(yi)得(de)到泌尿外科醫生和(he)(he)腫(zhong)瘤(liu)內(nei)科醫生的(de)(de)(de)普遍認(ren)可。由于(yu)舒尼替(ti)尼針對許多不(bu)同受(shou)體(ti)，它也帶來很(hen)多副作用，例如手足(zu)綜合征、口(kou)腔炎和(he)(he)其(qi)它皮膚(fu)和(he)(he)皮下(xia)組織異常。隨著臨床用藥(yao)(yao)經驗(yan)的(de)(de)(de)豐富和(he)(he)個體(ti)化用藥(yao)(yao)策略的(de)(de)(de)實施，藥(yao)(yao)物相(xiang)關的(de)(de)(de)不(bu)良反(fan)應已(yi)經得(de)到有(you)(you)(you)效的(de)(de)(de)控(kong)(kong)制。

適應癥

1）甲磺(huang)酸伊馬(ma)替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤（GIST）

2）不能手術的晚期(qi)腎細胞癌（RCC）

3) 不可切除(chu)的，轉移性(xing)高分(fen)化(hua)進(jin)展(zhan)期(qi)胰腺神(shen)經內分(fen)泌瘤(liu)（pNET）成年患者。本品作(zuo)為一線治療的經驗(yan)有限(xian)。

規格

(1)12.5 mg； (2) 25 mg； (3) 37.5mg；（4）50 mg

用法用量

本品治療(liao)胃腸間質瘤和晚期腎細胞(bao)癌的推薦劑量是50mg，每日一次，口服，服藥(yao)4周，停藥(yao)2周(4/2給藥(yao)方案)。

對于胰腺神經內分(fen)泌瘤，本品推(tui)薦劑量為37.5mg，口服，每日一次，連(lian)續服藥(yao)(yao)，無停藥(yao)(yao)期。

與食(shi)物同服或不同服均可。

劑量調整

安全性和耐受性

對于胃腸間質(zhi)瘤和(he)轉移(yi)性(xing)腎細胞癌，根據患者(zhe)個(ge)體(ti)的安全性(xing)和(he)耐受性(xing)，以(yi)12.5mg為梯(ti)度單(dan)位逐步(bu)調整劑量。每日最(zui)高劑量不超過75mg，最(zui)低劑量為25mg。

對于胰(yi)腺神經內分泌(mi)瘤(liu)，根據患者個體的安全性和(he)耐受性，以12.5mg為梯度單位逐步調(diao)整(zheng)劑(ji)量(liang)。在(zai)3期臨床試(shi)驗中(zhong)使用的最大劑(ji)量(liang)為每(mei)日50mg。

根(gen)據患者個(ge)體的安全(quan)性和耐受性情況可(ke)能需要中斷治療。

CYP3A4強抑(yi)制(zhi)劑（如酮康唑）可增加本品的血漿(jiang)濃度。建議合并用(yong)(yong)藥時(shi)選(xuan)擇對(dui)此類(lei)酶沒有或抑(yi)制(zhi)作(zuo)用(yong)(yong)最小的藥物。如果必須與CYP3A4強抑(yi)制(zhi)劑合并使用(yong)(yong)，應考慮降低本品的劑量，最小可至37.5 mg，每日(ri)(ri)一次(ci)(ci)(胃腸間質瘤和腎細(xi)胞癌)，25 mg，每日(ri)(ri)一次(ci)(ci)（胰腺神經內分(fen)泌瘤）（見【藥物相互作(zuo)用(yong)(yong)】）。

CYP3A4誘(you)(you)導(dao)(dao)劑(ji)(ji)（如(ru)利福(fu)平）可降低(di)本品的(de)血漿濃度。建議(yi)合(he)并(bing)用(yong)(yong)藥(yao)時選擇對此類酶沒有或誘(you)(you)導(dao)(dao)作(zuo)用(yong)(yong)最小的(de)藥(yao)物(wu)。如(ru)果必須(xu)與CYP3A4誘(you)(you)導(dao)(dao)劑(ji)(ji)合(he)并(bing)使用(yong)(yong)，應(ying)考慮增加本品的(de)劑(ji)(ji)量，最大劑(ji)(ji)量不應(ying)超過87.5 mg，每日一(yi)次(胃腸間質瘤和腎細胞癌)，62.5 mg，每日一(yi)次（胰腺(xian)神經內分泌瘤。如(ru)果增加本品劑(ji)(ji)量，應(ying)仔細監測患者(zhe)的(de)毒性反應(ying)（見(jian)【藥(yao)物(wu)相(xiang)互作(zuo)用(yong)(yong)】）。

不良反應

由于各個臨床(chuang)研究(jiu)的(de)情(qing)況(kuang)不(bu)(bu)盡(jin)相同，直(zhi)接比(bi)較兩種(zhong)藥(yao)物在不(bu)(bu)同臨床(chuang)研究(jiu)中(zhong)的(de)不(bu)(bu)良反應(ying)發生(sheng)率是不(bu)(bu)恰當的(de)，臨床(chuang)研究(jiu)中(zhong)的(de)不(bu)(bu)良反應(ying)發生(sheng)率也可能與臨床(chuang)實踐中(zhong)的(de)情(qing)況(kuang)有所不(bu)(bu)同。

歐(ou)美支持本品上市的關鍵(jian)臨床(chuang)研究的安全性(xing)數(shu)據：

下列數據來自(zi)660例受試者(zhe)(zhe)，其(qi)中(zhong)(zhong)胃腸(chang)間質瘤(liu)（GIST）雙盲、安慰(wei)劑對照研(yan)究(jiu)（見【臨床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)】）中(zhong)(zhong)的(de)受試者(zhe)(zhe)有202例，晚期(qi)腎細(xi)胞癌（RCC）陽性(xing)藥(yao)(yao)(yao)物對照研(yan)究(jiu)（見【臨床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)】）中(zhong)(zhong)的(de)受試者(zhe)(zhe)有375例，胰腺神經(jing)內分泌瘤(liu)（pNET）安慰(wei)劑對照研(yan)究(jiu)（見【臨床(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)】）中(zhong)(zhong)的(de)受試者(zhe)(zhe)有83例。舒(shu)尼(ni)替尼(ni)治療(liao)(liao)胃腸(chang)間質瘤(liu)和腎細(xi)胞癌受試者(zhe)(zhe)的(de)治療(liao)(liao)方案(an)為起始(shi)劑量50mg，每日(ri)一次，口服，服藥(yao)(yao)(yao)4周(zhou)，停(ting)藥(yao)(yao)(yao)2周(zhou)（4/2方案(an)）。胰腺神經(jing)內分泌瘤(liu)受試者(zhe)(zhe)的(de)治療(liao)(liao)方案(an)為起始(shi)劑量37.5mg，口服，每日(ri)一次，連續給藥(yao)(yao)(yao)，無停(ting)藥(yao)(yao)(yao)期(qi)。

胃腸間(jian)質(zhi)瘤(liu)(liu)（GIST）、晚期腎細胞癌（RCC）或胰(yi)腺神經內分泌瘤(liu)(liu)（pNET）受試(shi)者最常(chang)見(jian)的不(bu)良(liang)反應（≥20%）是疲勞、乏(fa)力(li)、發(fa)熱、腹瀉(xie)、惡心、粘膜炎/口(kou)腔炎、嘔(ou)吐、消化不(bu)良(liang)、腹痛(tong)、便(bian)秘、高血(xue)壓(ya)(ya)、外周(zhou)水(shui)腫、皮疹、手足綜合征、皮膚褪色(se)、皮膚干燥(zao)、毛(mao)發(fa)顏色(se)改變、味覺改變、頭痛(tong)、背痛(tong)、關(guan)節疼痛(tong)、肢端疼痛(tong)、咳嗽、呼吸困難、厭食和出血(xue)。關(guan)于潛在嚴重的不(bu)良(liang)反應：肝(gan)毒性、左心室(shi)功能障礙、QT間(jian)期延(yan)長、出血(xue)、高血(xue)壓(ya)(ya)、甲狀(zhuang)腺功能不(bu)全(quan)、腎上腺功能的討(tao)論見(jian)【注意事(shi)項(xiang)】。胃腸間(jian)質(zhi)瘤(liu)(liu)（GIST）、晚期腎細胞癌（RCC）和胰(yi)腺神經內分泌瘤(liu)(liu)（pNET）研(yan)究中發(fa)生的其他不(bu)良(liang)反應如下。

胃腸間質(zhi)瘤（GIST）研究A中的(de)不良反(fan)應(ying)

雙盲研(yan)究中受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)的中位治療持續時間，截至中期(qi)分(fen)析(xi)舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)組(zu)為(wei)(wei)2個(ge)(ge)周(zhou)(zhou)期(qi)（平均(jun)為(wei)(wei)3.0個(ge)(ge)周(zhou)(zhou)期(qi)，范圍(wei)為(wei)(wei)1～9個(ge)(ge)周(zhou)(zhou)期(qi)），安(an)慰劑組(zu)為(wei)(wei)1個(ge)(ge)周(zhou)(zhou)期(qi)（平均(jun)為(wei)(wei)1.8個(ge)(ge)周(zhou)(zhou)期(qi)，范圍(wei)為(wei)(wei)1～6個(ge)(ge)周(zhou)(zhou)期(qi)）。舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)組(zu)23例(li)（11%）受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)發生了劑量減(jian)低(di)，安(an)慰劑組(zu)無(wu)受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)發生劑量減(jian)低(di)。舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)組(zu)和安(an)慰劑組(zu)分(fen)別有(you)59例(li)（29%）受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)和31例(li)（30%）受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)發生治療中斷；分(fen)別有(you)7%和6%的受(shou)(shou)(shou)(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)因治療相關的非致(zhi)(zhi)死性不良反(fan)應而(er)導致(zhi)(zhi)永久性停藥。

在試驗的(de)雙盲治療(liao)期，兩(liang)個研究組(zu)(zu)治療(liao)后(hou)(hou)出(chu)(chu)現的(de)大(da)部分不(bu)(bu)良反(fan)應嚴重(zhong)程度為1級(ji)和(he)(he)2級(ji)。舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)組(zu)(zu)和(he)(he)安慰劑(ji)組(zu)(zu)報(bao)告的(de)治療(liao)后(hou)(hou)出(chu)(chu)現的(de)3級(ji)或(huo)4級(ji)不(bu)(bu)良反(fan)應發生率分別為56%和(he)(he)51%。表1比較了兩(liang)組(zu)(zu)受試者治療(liao)后(hou)(hou)出(chu)(chu)現的(de)常見的(de)（發生率≥10%）不(bu)(bu)良反(fan)應發生率，舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)組(zu)(zu)的(de)發生率較高。

注意事項

尚缺乏充分的中國人群(qun)臨床研究數據，建議在有本品使用經驗(yan)的醫生指(zhi)導下使用。

皮膚和組織

皮(pi)(pi)(pi)膚退色是在臨床試驗中(zhong)報(bao)告的(de)一種很常(chang)見的(de)不良反(fan)應，可(ke)能因(yin)活性物質的(de)顏色（黃色）造成。應告知受(shou)試者，使用舒尼替尼治療期間(jian)還可(ke)能出現頭發或皮(pi)(pi)(pi)膚脫色。其他(ta)可(ke)能的(de)皮(pi)(pi)(pi)膚影響包括皮(pi)(pi)(pi)膚干燥、變厚或開裂以及(ji)手掌(zhang)和腳底板出現水泡(pao)或偶見皮(pi)(pi)(pi)疹(zhen)。

上述不良事件沒有累積效應(ying)，一般情況下(xia)可逆，通常不會(hui)導致(zhi)治療終止(zhi)。

需要警惕(ti)那些(xie)可導(dao)致(zhi)死(si)亡(wang)的(de)(de)罕見(jian)嚴重皮(pi)膚反應，已報(bao)道病(bing)(bing)例包括多(duo)形性紅斑（EM）、疑(yi)似(si)Stevens-Johnson綜合(he)(he)征（SJS）和中毒(du)性表(biao)皮(pi)壞(huai)死(si)松解癥（TEN）。若出(chu)現(xian)(xian)疑(yi)似(si)SJS，TEN，或(huo)(huo)EM的(de)(de)癥狀(zhuang)(zhuang)或(huo)(huo)體(ti)征（如漸進性加重的(de)(de)皮(pi)疹(zhen)，常合(he)(he)并出(chu)現(xian)(xian)水泡或(huo)(huo)黏(nian)膜損傷），應暫停舒尼(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)治療(liao)。如果確(que)診SJS或(huo)(huo)TEN，就必(bi)須終止舒尼(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)。疑(yi)似(si)EM的(de)(de)病(bing)(bing)例中，在皮(pi)膚癥狀(zhuang)(zhuang)消退后，部分(fen)患者可耐受再次開始的(de)(de)較低劑量的(de)(de)舒尼(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)治療(liao)；部分(fen)患者可接受舒尼(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)與皮(pi)質(zhi)類固醇(chun)激素或(huo)(huo)抗組胺(an)藥的(de)(de)聯合(he)(he)治療(liao)。

肝毒性

本(ben)品具有肝(gan)(gan)毒(du)性，可能(neng)(neng)導致肝(gan)(gan)臟(zang)功(gong)(gong)能(neng)(neng)衰竭或(huo)(huo)(huo)死(si)亡。已在臨(lin)床研究中(zhong)（7/2281[0.3%]）及(ji)上市后臨(lin)床應用(yong)中(zhong)觀察到肝(gan)(gan)臟(zang)衰竭的(de)發生。肝(gan)(gan)臟(zang)衰竭的(de)表現包括黃疸、氨基轉移酶升高、和/或(huo)(huo)(huo)高膽紅素(su)血癥伴隨(sui)腦部疾(ji)病、凝血、和/或(huo)(huo)(huo)腎功(gong)(gong)能(neng)(neng)衰竭。在治(zhi)療(liao)(liao)開(kai)始(shi)前(qian)、每個治(zhi)療(liao)(liao)周期、以及(ji)臨(lin)床需要時應監測肝(gan)(gan)功(gong)(gong)能(neng)(neng)（ALT, AST, 膽紅素(su)）。當出(chu)(chu)現3級或(huo)(huo)(huo)4級藥(yao)(yao)物相關(guan)的(de)肝(gan)(gan)功(gong)(gong)能(neng)(neng)不良反應時應中(zhong)斷用(yong)藥(yao)(yao)，若無法恢復應終止(zhi)治(zhi)療(liao)(liao)。當患者在隨(sui)后的(de)肝(gan)(gan)功(gong)(gong)能(neng)(neng)化(hua)驗中(zhong)顯示肝(gan)(gan)功(gong)(gong)能(neng)(neng)指標(biao)嚴重下降(jiang)，或(huo)(huo)(huo)出(chu)(chu)現其他的(de)肝(gan)(gan)功(gong)(gong)能(neng)(neng)衰竭征(zheng)狀時，不可重新開(kai)始(shi)給藥(yao)(yao)治(zhi)療(liao)(liao)。

對于本品在ALT或AST>2.5倍ULN或是肝氨(an)基轉移(yi)酶>5.0倍ULN的患(huan)者中的安全性(xing)未(wei)經確認。

心血管事件

若出現(xian)充血性(xing)心力(li)衰竭(CHF)的(de)臨床表(biao)現(xian)，建議停(ting)止使(shi)用本品。

無充血(xue)性(xing)心力衰竭臨床(chuang)證據但射血(xue)分數(shu)小于(yu)(yu)50%以及射血(xue)分數(shu)低于(yu)(yu)基線(xian)20%的受試(shi)者也應停(ting)止(zhi)本(ben)品治療和(he)/或減低劑量。

上市后曾報告心血管事件，包括心衰、心肌病、心肌缺血和心肌梗死，部分為致死性。本品應慎用于對這些事件有風險或病史的患者。接受舒尼替尼治療的胃腸間質瘤和腎細胞癌患者中出現左心室射血分數下降的人數多于安慰劑組或IFN-α組。在胃腸間質瘤（GIST）的研究A的雙盲期, 舒尼替尼組和安慰劑組分別有22/209 例（11%）受試者和 3/102例（3%）受試者出現了治療相關的左心室射血分數 (LVEF) 低于正常值下限 （LLN）。舒尼替尼組22例LVEF改變的受試者中有9例未經處理自行恢復；5例受試者經處理后恢復正常（1例受試者減低劑量；4例受試者另給予抗高血壓藥或利尿劑治療）；6例受試者結束研究但沒有恢復情況的記錄。此外，舒尼替尼組有3例（1%）受試者出現3級左心室收縮功能下降至LVEF<40%，其中2例受試者未接受研究藥物進一步治療即死亡。安慰劑組無受試者出現3級LVEF下降。在胃腸間質瘤（GIST）研究A的雙盲期，兩組各有1例受試者（舒尼替尼組<1%；安慰劑組為1%）死于心力衰竭；兩組各有2例受試者（舒尼替尼組為1%；安慰劑組為2%）治療后死于心臟驟停。

在既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）受試者的研究中，舒尼替尼組和IFN-a組分別有 103/375例 （27%） 和54/360例 （15%） 的受試者出現 LVEF值低于正常值下限（LLN）；分別有26例（7%）和7例（2%）的受試者出現LVEF值低于50%，且較基線值下降20%以上。舒尼替尼組4例（1%）受試者出現左心室功能障礙，2例 （<1%）受試者診斷為充血性心衰（CHF）。

在(zai)胰腺神經內分泌瘤3期研(yan)究(jiu)中，舒尼替尼組83例受試者中有2例（2%）報(bao)告發生(sheng)心臟衰竭且導致死亡，而安慰劑組受試者無。

本品臨床研(yan)究中排除了治(zhi)療前12個月內發生(sheng)心臟事(shi)件的(de)(de)患(huan)(huan)(huan)者，如心肌梗死（包括嚴重/不穩定性(xing)心絞痛）、冠狀動(dong)脈/外(wai)周動(dong)脈旁路移植(zhi)術、有癥狀的(de)(de)充血(xue)性(xing)心力衰竭、腦血(xue)管意外(wai)或短暫性(xing)腦缺血(xue)發作(zuo)或肺栓塞的(de)(de)患(huan)(huan)(huan)者。目前尚不能明(ming)確伴隨上述癥狀的(de)(de)患(huan)(huan)(huan)者發展為藥(yao)(yao)物相關性(xing)左心室功能障礙的(de)(de)風(feng)險是否(fou)會增高(gao)。建議處方醫生(sheng)自行權衡藥(yao)(yao)物應(ying)用價值及其(qi)(qi)潛在的(de)(de)風(feng)險。此類患(huan)(huan)(huan)者接受本品治(zhi)療時，應(ying)仔細監(jian)測其(qi)(qi)充血(xue)性(xing)心力衰竭的(de)(de)臨床癥狀和(he)體征，也應(ying)考慮(lv)進行基線和(he)定期LVEF評(ping)估(gu)。對于(yu)沒有心臟危險因(yin)素的(de)(de)患(huan)(huan)(huan)者，應(ying)考慮(lv)進行基線射血(xue)分數的(de)(de)評(ping)估(gu)。

QT間期延長和尖端(duan)扭轉型(xing)室性心動過速

研(yan)究顯示本品可延長(chang)(chang)QT間(jian)期，且呈(cheng)劑量依(yi)賴性(xing)。QT間(jian)期延長(chang)(chang)可能會導致室(shi)性(xing)心律失(shi)常的(de)風險(xian)增(zeng)加，包(bao)括尖(jian)端(duan)(duan)扭轉型室(shi)性(xing)心動過(guo)速。接受(shou)本品治療(liao)的(de)患者中，觀察到(dao)不到(dao)0.1%的(de)患者出現(xian)尖(jian)端(duan)(duan)扭轉型室(shi)性(xing)心動過(guo)速。

本品應慎用(yong)于已知有(you)QT間期延長(chang)(chang)病史的患(huan)者、服(fu)用(yong)抗(kang)心(xin)(xin)律(lv)失常或可延長(chang)(chang)QT間期藥(yao)物的患(huan)者或者有(you)相(xiang)關基礎(chu)心(xin)(xin)臟(zang)疾(ji)病、心(xin)(xin)動過緩和電解質紊亂的患(huan)者。應用(yong)本品時(shi)，應考(kao)慮(lv)在治療期間定期監測(ce)心(xin)(xin)電圖和電解質（鎂和鉀）。與CYP3A4強抑(yi)制劑(ji)合并用(yong)藥(yao)時(shi)，可能(neng)會增加舒(shu)尼替尼血漿藥(yao)物濃度, 應慎用(yong)并考(kao)慮(lv)降(jiang)低(di)本品的劑(ji)量 （見(jian)【用(yong)法和用(yong)量】）。

高血壓

應對高(gao)血壓(ya)(ya)患者(zhe)進行血壓(ya)(ya)監測(ce)，并(bing)根據(ju)需要進行標準(zhun)的(de)降壓(ya)(ya)治(zhi)療(liao)。如果發生嚴重高(gao)血壓(ya)(ya)，建議暫時停用本品，直至高(gao)血壓(ya)(ya)得(de)到控制(zhi)。

既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組和IFN-a組分別有127/375例（34%）和13/360例（4%）的受試者出現了高血壓；其中3級高血壓分別為50/375例（13%）和1/360例（<1%）。21/375例（6%）受試者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。4例因高血壓導致中斷治療，其中1例是惡性高血壓受試者。

胃腸間質瘤（GIST）研(yan)究(jiu)中，舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)組和安(an)慰劑組各個級(ji)別高(gao)血壓的發生(sheng)情況相似(si)。舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)組3級(ji)高(gao)血壓為9/202例（4%）；安(an)慰劑組未觀察(cha)到3級(ji)高(gao)血壓。無受(shou)試者(zhe)因高(gao)血壓而中斷治療。

在胰(yi)腺神經(jing)(jing)(jing)內(nei)分泌(mi)瘤（pNET）3期研究中(zhong)(zhong)(zhong)，22/83例(li)（27%）舒(shu)尼(ni)替尼(ni)組(zu)受試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)和4/82例(li)（5%）安慰劑組(zu)受試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)發生(sheng)高血(xue)壓(ya)。其中(zhong)(zhong)(zhong)83例(li)舒(shu)尼(ni)替尼(ni)組(zu)胰(yi)腺神經(jing)(jing)(jing)內(nei)分泌(mi)瘤受試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)中(zhong)(zhong)(zhong)有8例(li)（10%）報告3級高血(xue)壓(ya)，而82例(li)安慰劑組(zu)受試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)為1例(li)（1%）。7/83例(li)（8%）胰(yi)腺神經(jing)(jing)(jing)內(nei)分泌(mi)瘤受試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)因高血(xue)壓(ya)導(dao)致本品劑量降低或暫(zan)時延遲給藥。1例(li)因高血(xue)壓(ya)導(dao)致中(zhong)(zhong)(zhong)斷治療。

無(wu)4級高(gao)血(xue)壓的報告(gao)。

既往未經(jing)治療的(de)晚期腎細胞(bao)癌（RCC）研究(jiu)(jiu)中(zhong)，舒(shu)尼(ni)替尼(ni)組(zu)(zu)32/375例（9%）和(he)IFN-a組(zu)(zu)3/360例（1%）受試者發(fa)生了嚴(yan)重(zhong)高(gao)血壓(ya)（收縮壓(ya)>200 mmHg或舒(shu)張壓(ya)>110 mmHg）。胃腸間質瘤（GIST）研究(jiu)(jiu)中(zhong)，舒(shu)尼(ni)替尼(ni)組(zu)(zu)8/202例（4%）和(he)安慰劑組(zu)(zu)1/102例（1%）的(de)受試者發(fa)生了嚴(yan)重(zhong)高(gao)血壓(ya)。 胰腺(xian)神(shen)經(jing)內分(fen)泌瘤研究(jiu)(jiu)中(zhong)，舒(shu)尼(ni)替尼(ni)組(zu)(zu)8/80例（10%）和(he)安慰劑組(zu)(zu)2/76例（3%）發(fa)生嚴(yan)重(zhong)高(gao)血壓(ya)。

出血事件

上市后(hou)報告(gao)中，曾報告(gao)出(chu)血(xue)事件，包括(kuo)胃腸道、呼吸系統、腫瘤、泌尿道和腦出(chu)血(xue)，部(bu)分(fen)為致死性。

晚期(qi)腎細胞癌（RCC）研究(jiu)中(zhong)，舒尼(ni)替尼(ni)組(zu)140/375例(li) (37%)和IFN-a組(zu)35/360例(li)（10%）受試者發(fa)生了出血(xue)(xue)事件。大部分為1級(ji)或2級(ji)；僅(jin)有1例(li)既往未經(jing)治療的受試者發(fa)生5級(ji)胃出血(xue)(xue)。

胃腸間質(zhi)瘤（GIST）研(yan)究A的雙盲期，舒(shu)尼替尼組37/202例(li)(18%)和安(an)慰劑(ji)組17/102例(li)（17%）受(shou)試者發生(sheng)了出血事件(jian)。兩組分別有14/202例(li)(7%)和9/102例(li)(9%)受(shou)試者發生(sheng)3或4級出血事件(jian)。此外(wai)，安(an)慰劑(ji)組有1例(li)受(shou)試者在(zai)治療第2周期出現致死(si)性胃腸道(dao)出血。

在胰腺神(shen)經(jing)內(nei)分(fen)泌(mi)瘤（pNET）3期研(yan)究中，18/83例(li)（22%）舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)組(zu)(zu)受試(shi)者(zhe)發(fa)生除鼻衄(nv)之外的出血(xue)事件，而安慰(wei)劑組(zu)(zu)為8/82例(li)（10%）。17/83例(li)（20%）舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)組(zu)(zu)受試(shi)者(zhe)發(fa)生鼻衄(nv)，而安慰(wei)劑組(zu)(zu)為4例(li)（5%）。胰腺神(shen)經(jing)內(nei)分(fen)泌(mi)瘤研(yan)究中，1/83例(li)（1%）舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)組(zu)(zu)受試(shi)者(zhe)發(fa)生3級鼻衄(nv)，無一例(li)受試(shi)者(zhe)發(fa)生其它3或4級出血(xue)事件。而安慰(wei)劑組(zu)(zu)受試(shi)者(zhe)3/82例(li)（4%）發(fa)生3或4級出血(xue)事件。

鼻衄是所報告的(de)最常見(jian)的(de)出(chu)(chu)血(xue)不良(liang)反(fan)應。晚期腎細(xi)胞癌（RCC）、胃腸間質瘤（GIST）及胰腺(xian)神經內(nei)分泌瘤（pNET）受試(shi)者中少見(jian)的(de)出(chu)(chu)血(xue)不良(liang)反(fan)應包(bao)括(kuo)直腸、牙(ya)齦、上(shang)消化道、生殖(zhi)器和傷(shang)口(kou)出(chu)(chu)血(xue)。

舒尼(ni)替尼(ni)治療(liao)的受(shou)試(shi)者(zhe)中(zhong)(zhong)曾觀(guan)察(cha)到(dao)(dao)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)相(xiang)關性出血(xue)(xue)(xue)。這些事件(jian)可(ke)能(neng)會突(tu)然發生(sheng)(sheng)，肺(fei)部腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)受(shou)試(shi)者(zhe)可(ke)能(neng)會發生(sheng)(sheng)嚴重和危(wei)及(ji)生(sheng)(sheng)命的咯血(xue)(xue)(xue)或肺(fei)栓塞(sai)。對于使(shi)用舒尼(ni)替尼(ni)治療(liao)轉移性腎細胞癌、胃(wei)腸(chang)間(jian)質瘤(liu)(liu)和轉移性肺(fei)癌的患者(zhe)，在臨(lin)床試(shi)驗中(zhong)(zhong)曾觀(guan)察(cha)到(dao)(dao)肺(fei)出血(xue)(xue)(xue)病例，其(qi)中(zhong)(zhong)某些是致命性的，這種情況在上市后使(shi)用過程中(zhong)(zhong)也有(you)報道(dao)。尚未批準(zhun)本品(pin)在肺(fei)癌受(shou)試(shi)者(zhe)中(zhong)(zhong)應用。胃(wei)腸(chang)間(jian)質瘤(liu)(liu)（GIST）的研究A中(zhong)(zhong)，接受(shou)本品(pin)治療(liao)的202例受(shou)試(shi)者(zhe)中(zhong)(zhong)有(you)5例（3%）治療(liao)后出現3級和4級腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)出血(xue)(xue)(xue)，腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)出血(xue)(xue)(xue)最早發生(sheng)(sheng)在第1個(ge)周期(qi)，最晚發生(sheng)(sheng)在第6個(ge)周期(qi)；其(qi)中(zhong)(zhong)1例腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)出血(xue)(xue)(xue)后未接受(shou)進一步治療(liao)，其(qi)余4例受(shou)試(shi)者(zhe)均未因腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)出血(xue)(xue)(xue)而停(ting)止治療(liao)或延遲(chi)治療(liao)。胃(wei)腸(chang)間(jian)質瘤(liu)(liu)（GIST）的研究A中(zhong)(zhong)，安慰劑組未觀(guan)察(cha)到(dao)(dao)瘤(liu)(liu)內(nei)出血(xue)(xue)(xue)。對于這些事件(jian)的臨(lin)床評估應包括連續(xu)全血(xue)(xue)(xue)細胞計(ji)數（CBCs）和體(ti)檢。

胃腸道

嚴重且有時(shi)致死性的胃腸道并發癥（包括胃腸穿孔(kong)）罕見于接受本品治療的腹腔內腫瘤患(huan)者(zhe)。

胃腸道不良事件

惡心、腹瀉、口腔炎(yan)、消(xiao)化不良和嘔吐是最常(chang)報告的(de)(de)治(zhi)療相關性(xing)胃腸道不良事(shi)件。針(zhen)對需要治(zhi)療的(de)(de)胃腸道不良事(shi)件的(de)(de)支持性(xing)護理可包括止(zhi)吐或止(zhi)瀉藥(yao)。

胰腺炎

在(zai)舒(shu)尼替尼臨床試(shi)驗(yan)中(zhong)，曾報告過胰(yi)腺炎(yan)。在(zai)接(jie)受(shou)舒(shu)尼替尼治療的(de)各種實(shi)體(ti)瘤受(shou)試(shi)者(zhe)中(zhong)曾觀察到血清脂肪酶和淀粉酶升高(gao)的(de)情況。在(zai)患(huan)有(you)各種實(shi)體(ti)瘤的(de)受(shou)試(shi)者(zhe)中(zhong)，脂肪酶水平升高(gao)是(shi)暫時性(xing)的(de)，一般情況下不(bu)伴(ban)隨有(you)胰(yi)腺炎(yan)的(de)體(ti)征或癥狀。如果出現(xian)胰(yi)腺炎(yan)癥狀，患(huan)者(zhe)應停用舒(shu)尼替尼，并接(jie)受(shou)適當的(de)支持性(xing)護(hu)理。

甲狀腺功能不全

建議進(jin)行基線甲(jia)(jia)狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)功(gong)能(neng)(neng)的實驗(yan)室檢查，甲(jia)(jia)狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)功(gong)能(neng)(neng)低下(xia)或亢進(jin)的患(huan)(huan)者(zhe)在接(jie)受本品(pin)治(zhi)療(liao)之(zhi)前應(ying)(ying)(ying)(ying)給予(yu)相應(ying)(ying)(ying)(ying)的標(biao)準(zhun)治(zhi)療(liao)。所有患(huan)(huan)者(zhe)應(ying)(ying)(ying)(ying)在接(jie)受本品(pin)治(zhi)療(liao)時密切監(jian)測甲(jia)(jia)狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)功(gong)能(neng)(neng)不全(quan)的癥狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)和體征(zheng)，包含甲(jia)(jia)狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)功(gong)能(neng)(neng)低下(xia)、甲(jia)(jia)狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)功(gong)能(neng)(neng)亢進(jin)和甲(jia)(jia)狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)炎。對有甲(jia)(jia)狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)功(gong)能(neng)(neng)不全(quan)癥狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)和體征(zheng)的患(huan)(huan)者(zhe)應(ying)(ying)(ying)(ying)進(jin)行甲(jia)(jia)狀(zhuang)(zhuang)(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)功(gong)能(neng)(neng)的實驗(yan)室監(jian)測，并相應(ying)(ying)(ying)(ying)給予(yu)標(biao)準(zhun)治(zhi)療(liao)。

胃腸(chang)間質(zhi)瘤（GIST）研究(jiu)中(zhong)(zhong)，舒尼替尼組8例（4%）和(he)安(an)慰劑組1例（1%）受試者(zhe)(zhe)(zhe)出現甲狀(zhuang)腺功(gong)(gong)能低下。既往未(wei)經治(zhi)療(liao)的(de)晚(wan)期(qi)腎細胞癌（RCC）研究(jiu)中(zhong)(zhong)，舒尼替尼組61例（16%）和(he)IFN－α組3例（1%）受試者(zhe)(zhe)(zhe)出現甲狀(zhuang)腺功(gong)(gong)能低下。胰腺神經內分泌瘤3期(qi)研究(jiu)中(zhong)(zhong)，6/83例（7%）舒尼替尼組受試者(zhe)(zhe)(zhe)和(he)1/82例（1%）安(an)慰劑組受試者(zhe)(zhe)(zhe)報告了(le)甲狀(zhuang)腺功(gong)(gong)能低下的(de)不良事件。

臨床(chuang)試驗和(he)上(shang)市后用藥經驗也報道了(le)一些(xie)甲(jia)狀腺功能(neng)亢進事件，部分(fen)后續有甲(jia)狀腺功能(neng)低下發(fa)生。

癇性發作

在舒尼替尼的臨床研究中，具有腦轉移放射學證據的受試者出現了癇性發作。此外，有極少數 (<1%) 受試者出現癇性發作和可逆性大腦后部白質腦病綜合征 (RPLS) 的放射學證據，部分為致死性。如果患者癇性發作或出現符合 RPLS 的體征/癥狀（如高血壓、頭痛、警覺下降、心理機能改變和視力喪失，包括皮質盲），應通過醫療管理控制病癥，包括控制高血壓。建議暫時停用舒尼替尼；在癥狀緩解后，可根據主治醫生的判斷繼續治療。

傷口愈合

接受舒(shu)尼替尼治(zhi)療的(de)(de)患(huan)者曾(ceng)報告出現傷(shang)口愈合緩慢。建議正在進行(xing)重(zhong)(zhong)(zhong)大外科手(shou)術(shu)的(de)(de)患(huan)者暫停給藥(yao)以預防該(gai)現象發生(sheng)。對于重(zhong)(zhong)(zhong)大外科手(shou)術(shu)后(hou)何時開(kai)始治(zhi)療的(de)(de)臨(lin)床經驗(yan)有限。因此應根(gen)據接受重(zhong)(zhong)(zhong)大外科手(shou)術(shu)后(hou)患(huan)者的(de)(de)康復程度，由臨(lin)床判斷(duan)是否重(zhong)(zhong)(zhong)新開(kai)始給藥(yao)。

下頜骨(gu)壞死（ONJ）

臨(lin)床研究中罕見ONJ，上市后用藥曾報告ONJ。大部分(fen)出現ONJ的(de)患者(zhe)均既往或伴隨(sui)雙(shuang)(shuang)膦酸酯靜脈給(gei)藥，這是已(yi)確認的(de)可能引起ONJ的(de)風險因(yin)素。因(yin)此(ci)無論合并或序貫給(gei)予舒尼替(ti)尼和雙(shuang)(shuang)磷酸酯靜脈給(gei)藥，均需特別注意。

侵入(ru)性牙(ya)科手術也(ye)被確(que)認為(wei)會(hui)引起ONJ的風險因素(su)。在給予舒尼(ni)替尼(ni)治療前應考慮(lv)進行牙(ya)科檢查及(ji)適當的預防性措(cuo)施。既往或伴隨雙磷(lin)酸酯靜脈給藥、侵入(ru)性牙(ya)科手術的患者(zhe)應避免接受(shou)舒尼(ni)替尼(ni)治療。

腫瘤(liu)溶解綜合(he)征 （TLS）

罕(han)見的(de)(de)致死性的(de)(de)腫瘤溶解綜合癥(zheng)TLS，在臨(lin)床研究及上市(shi)后的(de)(de)應用(yong)中報道(dao)不(bu)多。接受舒尼(ni)替尼(ni)治療前腫瘤負荷(he)高的(de)(de)患(huan)者發生TLS的(de)(de)風險較高，應該(gai)嚴密監測(ce)，根據病(bing)情酌情用(yong)藥(yao)。

腎上腺功能

對于(yu)經歷(li)應(ying)激如手術、創傷或嚴重感染的(de)(de)患(huan)(huan)者(zhe)，建議醫生在對本品開具(ju)處(chu)方時應(ying)監測(ce)患(huan)(huan)者(zhe)的(de)(de)腎上腺功能的(de)(de)情況。

大鼠和(he)猴的(de)(de)14天至9個(ge)月的(de)(de)重復(fu)給(gei)藥(yao)的(de)(de)非臨(lin)(lin)床研(yan)究(jiu)(jiu)中(zhong)(zhong)報告舒尼(ni)替尼(ni)有腎上(shang)腺(xian)毒性(xing)，其血(xue)漿暴(bao)露(lu)量(liang)為(wei)臨(lin)(lin)床研(yan)究(jiu)(jiu)觀(guan)察(cha)到(dao)的(de)(de)AUC的(de)(de)0.7倍。腎上(shang)腺(xian)組織學變化的(de)(de)特(te)征為(wei)出血(xue)、壞死(si)、充血(xue)、肥大和(he)炎癥(zheng)。臨(lin)(lin)床研(yan)究(jiu)(jiu)中(zhong)(zhong)，獲(huo)得了336例(li)(li)受(shou)試(shi)(shi)(shi)者(zhe)的(de)(de)CT/MRI數據，這些(xie)受(shou)試(shi)(shi)(shi)者(zhe)接受(shou)1個(ge)或(huo)多(duo)個(ge)周期舒尼(ni)替尼(ni)治(zhi)療(liao)，未發現腎上(shang)腺(xian)出血(xue)或(huo)壞死(si)。在(zai)本品的(de)(de)多(duo)個(ge)臨(lin)(lin)床研(yan)究(jiu)(jiu)中(zhong)(zhong)對近400例(li)(li)受(shou)試(shi)(shi)(shi)者(zhe)進行了ACTH刺(ci)(ci)激(ji)試(shi)(shi)(shi)驗，在(zai)ACTH刺(ci)(ci)激(ji)試(shi)(shi)(shi)驗基線檢查正常的(de)(de)受(shou)試(shi)(shi)(shi)者(zhe)中(zhong)(zhong)，1例(li)(li)受(shou)試(shi)(shi)(shi)者(zhe)在(zai)治(zhi)療(liao)期間(jian)發展為(wei)持續的(de)(de)ACTH刺(ci)(ci)激(ji)試(shi)(shi)(shi)驗結果異常，但無法解(jie)釋其原因(yin)，可(ke)能(neng)與本品的(de)(de)治(zhi)療(liao)有關。另(ling)外11例(li)(li)ACTH刺(ci)(ci)激(ji)試(shi)(shi)(shi)驗基線檢查正常的(de)(de)受(shou)試(shi)(shi)(shi)者(zhe)，末(mo)次檢查結果異常，刺(ci)(ci)激(ji)后可(ke)的(de)(de)松峰值為(wei)12～16.4μg/dL（正常值> 18 μg/dL）。沒有臨(lin)(lin)床證據表明這些(xie)受(shou)試(shi)(shi)(shi)者(zhe)有腎上(shang)腺(xian)功(gong)能(neng)不全。

實驗室檢查

接受(shou)本品(pin)治(zhi)療(liao)的(de)患者應在每個治(zhi)療(liao)周期(qi)開始(shi)時檢(jian)查全血(xue)(xue)細胞計數（CBCs）、血(xue)(xue)小板(ban)計數、血(xue)(xue)生化（包(bao)括血(xue)(xue)磷）。

壞死性筋膜炎

曾報告罕見(jian)的(de)包括(kuo)會陰在內的(de)壞(huai)死性(xing)(xing)筋膜炎(yan)病例，部分為致(zhi)死性(xing)(xing)。出現壞(huai)死性(xing)(xing)筋膜炎(yan)的(de)患者應(ying)終止舒尼替(ti)尼治療，并(bing)立(li)即接受(shou)適當的(de)治療。

蛋白尿

曾報告蛋(dan)白(bai)尿(niao)(niao)和罕見的(de)(de)腎病(bing)(bing)綜(zong)合(he)征(zheng)病(bing)(bing)例，推薦進行(xing)基線和定期尿(niao)(niao)分(fen)析，根(gen)據臨床指征(zheng)進行(xing)24小時(shi)的(de)(de)尿(niao)(niao)蛋(dan)白(bai)后續測定，監控患(huan)者(zhe)蛋(dan)白(bai)尿(niao)(niao)發展或加重(zhong)。對(dui)(dui)中(zhong)度到(dao)重(zhong)度蛋(dan)白(bai)尿(niao)(niao)患(huan)者(zhe)持(chi)續舒(shu)尼替(ti)尼治(zhi)療(liao)的(de)(de)安全(quan)性，尚未系統評估。對(dui)(dui)腎病(bing)(bing)綜(zong)合(he)征(zheng)患(huan)者(zhe)或降(jiang)低劑量(liang)后尿(niao)(niao)蛋(dan)白(bai)≥3 g仍(reng)重(zhong)復出(chu)現的(de)(de)患(huan)者(zhe)，終(zhong)止舒(shu)尼替(ti)尼治(zhi)療(liao)。

低血糖癥

舒尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)已(yi)與有癥狀的(de)(de)低(di)(di)(di)血(xue)(xue)(xue)糖癥有關，而低(di)(di)(di)血(xue)(xue)(xue)糖癥可能(neng)導致意識喪失，或需要住院治(zhi)療(liao)(liao)。在(zai)臨床(chuang)試(shi)驗中，使(shi)用(yong)舒尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)治(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)2%的(de)(de)胃腸間質瘤（GIST）和(he)晚期腎細胞癌(ai)（RCC）患者(zhe)，和(he)約10%的(de)(de)胰(yi)腺(xian)神(shen)經內(nei)分(fen)泌(mi)瘤（pNET）的(de)(de)患者(zhe)發生低(di)(di)(di)血(xue)(xue)(xue)糖。。對于使(shi)用(yong)舒尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)治(zhi)療(liao)(liao)胰(yi)腺(xian)神(shen)經內(nei)分(fen)泌(mi)瘤（pNET）的(de)(de)患者(zhe)，已(yi)存在(zai)的(de)(de)血(xue)(xue)(xue)糖異(yi)常并非發生在(zai)所有經歷(li)了低(di)(di)(di)血(xue)(xue)(xue)糖的(de)(de)患者(zhe)。糖尿(niao)病(bing)患者(zhe)的(de)(de)血(xue)(xue)(xue)糖降(jiang)低(di)(di)(di)可能(neng)更為嚴重(zhong)。應在(zai)舒尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)治(zhi)療(liao)(liao)中和(he)停藥后，定期檢查血(xue)(xue)(xue)糖水平。評估(gu)是否需要調(diao)整抗糖尿(niao)病(bing)藥物的(de)(de)劑量(liang)，以降(jiang)低(di)(di)(di)低(di)(di)(di)血(xue)(xue)(xue)糖風(feng)險。

對(dui)駕駛和使(shi)用機器能力的影響

未進行過有關本品對駕駛或操作(zuo)機械能力影響(xiang)的研究。應告(gao)知患者在使(shi)用舒尼(ni)替(ti)尼(ni)治療期間(jian)可能會(hui)頭暈(yun)。

警告語

警告:肝毒性

在臨(lin)床(chuang)研(yan)究和上市后的臨(lin)床(chuang)應用中觀(guan)察到患者(zhe)發生肝毒性反應，肝毒性可能(neng)是重(zhong)度的，有報告致死病(bing)例。（詳見“注(zhu)意事項”）

孕婦及哺乳(ru)期婦女用(yong)藥

孕婦

孕婦(fu)(fu)接(jie)受(shou)舒尼(ni)替尼(ni)治療(liao)(liao)可能會(hui)傷害胎(tai)兒。由(you)于血管形(xing)成是胚胎(tai)和胎(tai)兒發育(yu)(yu)的(de)關鍵(jian)，舒尼(ni)替尼(ni)抑(yi)制血管形(xing)成，可能對(dui)妊娠(shen)產生不良作用。在(zai)對(dui)大鼠和家兔(tu)進(jin)(jin)行的(de)動(dong)物(wu)生殖研究中，舒尼(ni)替尼(ni)表(biao)現出(chu)了致畸性、胚胎(tai)毒(du)(du)性和胎(tai)兒毒(du)(du)性。未在(zai)孕婦(fu)(fu)中對(dui)本品進(jin)(jin)行充分的(de)、嚴格對(dui)照的(de)研究。如果患者妊娠(shen)期間(jian)使用本品或接(jie)受(shou)本品治療(liao)(liao)期間(jian)妊娠(shen)，應告知患者藥物(wu)對(dui)胎(tai)兒的(de)潛在(zai)危害。育(yu)(yu)齡婦(fu)(fu)女接(jie)受(shou)本品治療(liao)(liao)時應避(bi)孕。

在妊娠大鼠（0.3,1.5,3.0,5.0mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)）和(he)(he)(he)妊娠家(jia)兔（0.5,1,5,20mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)）中評價(jia)了舒尼替尼對(dui)胚(pei)(pei)胎(tai)的(de)(de)(de)(de)影(ying)響。5mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)時（約(yue)為(wei)人推(tui)(tui)薦(jian)日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)[RDD]AUC的(de)(de)(de)(de)5.5倍(bei)），觀(guan)(guan)察到大鼠的(de)(de)(de)(de)胚(pei)(pei)胎(tai)死亡(wang)和(he)(he)(he)發(fa)(fa)育(yu)異(yi)常(chang)的(de)(de)(de)(de)發(fa)(fa)生率(lv)明(ming)顯(xian)增(zeng)加。家(jia)兔實(shi)驗中，5mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)時發(fa)(fa)現胚(pei)(pei)胎(tai)死亡(wang)發(fa)(fa)生率(lv)明(ming)顯(xian)增(zeng)加，當劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)≥1mg/kg/日(ri)(ri)時（約(yue)為(wei)人推(tui)(tui)薦(jian)日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)50mg/日(ri)(ri)時AUC的(de)(de)(de)(de)0.3倍(bei)）發(fa)(fa)現發(fa)(fa)育(yu)異(yi)常(chang)。對(dui)發(fa)(fa)育(yu)的(de)(de)(de)(de)影(ying)響包括(kuo)大鼠胎(tai)仔的(de)(de)(de)(de)肋骨(gu)和(he)(he)(he)椎骨(gu)的(de)(de)(de)(de)骨(gu)骼畸形發(fa)(fa)生率(lv)增(zeng)加。家(jia)兔實(shi)驗中，1mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)觀(guan)(guan)察到唇(chun)裂(lie)，5mg/kg/日(ri)(ri)（約(yue)為(wei)人推(tui)(tui)薦(jian)日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)AUC的(de)(de)(de)(de)2.7倍(bei)）劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)觀(guan)(guan)察到唇(chun)裂(lie)和(he)(he)(he)腭裂(lie)。大鼠實(shi)驗中，當劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)≤3mg/kg/日(ri)(ri)時（約(yue)為(wei)人推(tui)(tui)薦(jian)日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)2.3倍(bei)）未見胎(tai)仔流產或畸形。

在(zai)(zai)妊娠大(da)鼠生(sheng)(sheng)產(chan)前(qian)(qian)后的發育研究中對舒尼替(ti)尼（劑(ji)(ji)量(liang)分別為0.3,1.0,3.0 mg/kg/日(ri)）進(jin)行了評估。在(zai)(zai)劑(ji)(ji)量(liang)不低(di)于1mg/kg/日(ri)時，母體(ti)(ti)體(ti)(ti)重增長在(zai)(zai)孕期和哺乳期下(xia)降(jiang)，但(dan)當劑(ji)(ji)量(liang)未達到(dao)3mg/kg/日(ri)（大(da)約(yue)為患者接(jie)受推(tui)薦日(ri)劑(ji)(ji)量(liang)時AUC的2.3倍）時，未觀察到(dao)母體(ti)(ti)生(sheng)(sheng)殖毒性(xing)。3 mg/kg/日(ri)的高劑(ji)(ji)量(liang)時，觀察到(dao)雌(ci)性(xing)和雄性(xing)后代在(zai)(zai)出(chu)生(sheng)(sheng)時直至斷(duan)奶(nai)前(qian)(qian)均出(chu)現體(ti)(ti)重下(xia)降(jiang)，而雄性(xing)后代在(zai)(zai)斷(duan)奶(nai)后仍出(chu)現體(ti)(ti)重下(xia)降(jiang)。劑(ji)(ji)量(liang)最高為3 mg/kg/日(ri)（大(da)約(yue)為患者接(jie)受推(tui)薦日(ri)劑(ji)(ji)量(liang)時AUC的2.3倍）時，未觀察到(dao)其他發育毒性(xing)。

哺乳婦女

舒尼(ni)替尼(ni)和/或(huo)其(qi)(qi)代謝(xie)物能從(cong)(cong)大鼠(shu)(shu)乳(ru)(ru)汁(zhi)(zhi)(zhi)泌(mi)(mi)(mi)出。給予泌(mi)(mi)(mi)乳(ru)(ru)的雌性(xing)大鼠(shu)(shu)15mg/kg舒尼(ni)替尼(ni)，舒尼(ni)替尼(ni)及其(qi)(qi)代謝(xie)物大量地從(cong)(cong)乳(ru)(ru)汁(zhi)(zhi)(zhi)中(zhong)泌(mi)(mi)(mi)出，其(qi)(qi)在乳(ru)(ru)汁(zhi)(zhi)(zhi)中(zhong)的濃度高達(da)其(qi)(qi)在血漿中(zhong)濃度的12倍。但尚(shang)不(bu)知舒尼(ni)替尼(ni)及其(qi)(qi)主(zhu)要(yao)(yao)活性(xing)代謝(xie)物是否(fou)(fou)從(cong)(cong)人乳(ru)(ru)汁(zhi)(zhi)(zhi)中(zhong)泌(mi)(mi)(mi)出。由于藥(yao)物通常可從(cong)(cong)人乳(ru)(ru)汁(zhi)(zhi)(zhi)中(zhong)泌(mi)(mi)(mi)出，并且藥(yao)物對(dui)乳(ru)(ru)兒有(you)潛在嚴重不(bu)良反應，哺乳(ru)(ru)婦女接(jie)受藥(yao)物治療時，在考慮藥(yao)物對(dui)母親的重要(yao)(yao)性(xing)的同時，應權衡決(jue)定是否(fou)(fou)停(ting)止哺乳(ru)(ru)或(huo)停(ting)止治療。

兒童用藥

本品用于兒童患者的安全(quan)性和有效性尚未明(ming)確(que)。

老年用藥

接受(shou)本(ben)品治療(liao)的(de)825例胃(wei)腸間質(zhi)瘤（GIST）和晚期腎細胞癌（RCC）受(shou)試者(zhe)(zhe)中(zhong)有277例（34%）年(nian)(nian)齡在(zai)65歲或65歲以上(shang)。在(zai)胰腺神經內分泌瘤3期研究中(zhong)，22例（27%）接受(shou)舒尼替尼治療(liao)的(de)受(shou)試者(zhe)(zhe)為65歲及65歲以上(shang)。未(wei)發現年(nian)(nian)輕(qing)受(shou)試者(zhe)(zhe)與老年(nian)(nian)受(shou)試者(zhe)(zhe)在(zai)安全性或有效性方面存在(zai)差異(yi)。

藥物相互作用

CYP3A4 抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)：CYP3A4強(qiang)抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)，如酮(tong)康(kang)唑，可增(zeng)(zeng)加(jia)(jia)舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)的(de)血(xue)漿濃(nong)度(du)(du)。建議(yi)選擇(ze)對此類(lei)酶(mei)沒(mei)有或抑(yi)(yi)制(zhi)作(zuo)用(yong)最小的(de)合并(bing)用(yong)藥。健康(kang)志愿者服(fu)用(yong)單劑(ji)(ji)(ji)量蘋果(guo)酸(suan)舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)，同時(shi)給予CYP3A4強(qiang)抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)（酮(tong)康(kang)唑），可導致總體（舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)及其(qi)主要(yao)(yao)活性代謝產物）的(de)Cmax和AUC0-∞分別增(zeng)(zeng)加(jia)(jia)49%和51%。舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)與(yu)CYP3A4酶(mei)系強(qiang)抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)（例如：酮(tong)康(kang)唑、伊曲(qu)康(kang)唑、克拉霉素、atazanavir、印地那(nei)韋(wei)(wei)、萘法唑酮(tong)、那(nei)非那(nei)韋(wei)(wei)、利托那(nei)韋(wei)(wei)、沙(sha)奎(kui)那(nei)韋(wei)(wei)、泰利霉素、伏立康(kang)唑）同時(shi)應(ying)用(yong)時(shi)，可增(zeng)(zeng)加(jia)(jia)舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)濃(nong)度(du)(du)，葡萄(tao)柚也(ye)可增(zeng)(zeng)加(jia)(jia)舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)的(de)血(xue)藥濃(nong)度(du)(du)。如果(guo)必須與(yu)CYP3A4強(qiang)抑(yi)(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)同時(shi)應(ying)用(yong)時(shi)，需要(yao)(yao)考慮降低本品劑(ji)(ji)(ji)量（見【用(yong)量和用(yong)法】）。

CYP3A4 誘(you)(you)導(dao)劑(ji)(ji)(ji)：CYP3A4誘(you)(you)導(dao)劑(ji)(ji)(ji)，如(ru)利福(fu)平(ping)，可(ke)降(jiang)低舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)替(ti)(ti)尼(ni)的(de)血漿(jiang)濃(nong)度。建議選擇對此(ci)類酶沒有(you)或誘(you)(you)導(dao)作用最(zui)小的(de)合并用藥(yao)。健康志(zhi)愿者服用單劑(ji)(ji)(ji)舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)替(ti)(ti)尼(ni)，同時給予CYP3A4強誘(you)(you)導(dao)劑(ji)(ji)(ji)（利福(fu)平(ping)），可(ke)導(dao)致(zhi)總體（舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)替(ti)(ti)尼(ni)及其(qi)主要活性代謝產物）的(de)Cmax和AUC0-∞分(fen)別降(jiang)低23%和46%。舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)替(ti)(ti)尼(ni)與CYP3A4酶系誘(you)(you)導(dao)劑(ji)(ji)(ji)（例(li)如(ru)：地塞米松、苯妥(tuo)(tuo)英(ying)、卡馬西平(ping)、利福(fu)平(ping)、利福(fu)布汀、利福(fu)噴汀、苯巴比妥(tuo)(tuo)、圣約翰(han)草(cao)）同時應用時，可(ke)降(jiang)低舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)替(ti)(ti)尼(ni)濃(nong)度。圣約翰(han)草(cao)可(ke)能(neng)會突然降(jiang)低舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)替(ti)(ti)尼(ni)的(de)血藥(yao)濃(nong)度，患者在接受舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)替(ti)(ti)尼(ni)治療(liao)時不能(neng)同時服用圣約翰(han)草(cao)。如(ru)果(guo)必(bi)須與CYP3A4誘(you)(you)導(dao)劑(ji)(ji)(ji)同時應用時，需(xu)要考慮(lv)增(zeng)加本品劑(ji)(ji)(ji)量(liang)（見【用量(liang)和用法】）。

CYP抑制和(he)誘導的(de)體外(wai)研究：體外(wai)研究結果表(biao)明(ming)舒尼(ni)替尼(ni)不(bu)會(hui)誘導或抑制主要的(de)CYP酶(mei)。對(dui)人肝(gan)微粒(li)體和(he)肝(gan)細胞CYP亞型（CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5和(he)CYP4A9/11）的(de)體外(wai)研究表(biao)明(ming)舒尼(ni)替尼(ni)和(he)其主要活性代謝(xie)(xie)物不(bu)會(hui)與依賴這些酶(mei)代謝(xie)(xie)的(de)藥物發生有臨床意義(yi)的(de)相互作(zuo)用(yong)。

藥物過量

處理本(ben)品(pin)藥物過量(liang)(liang)(liang)的(de)方法包括一(yi)般的(de)支持性(xing)措施(shi)。無治療本(ben)品(pin)過量(liang)(liang)(liang)的(de)特效(xiao)解毒(du)劑(ji)(ji)(ji)。如果有臨床指征時，應(ying)采用(yong)催吐或洗(xi)胃(wei)清除未吸收的(de)藥物。曾報告意外的(de)藥物過量(liang)(liang)(liang)事件，這些病例或者(zhe)與(yu)舒(shu)尼(ni)替尼(ni)已知的(de)不(bu)(bu)良(liang)(liang)(liang)反應(ying)相符(fu)，或者(zhe)無不(bu)(bu)良(liang)(liang)(liang)反應(ying)。一(yi)例人為的(de)藥物過量(liang)(liang)(liang)由于攝(she)取舒(shu)尼(ni)替尼(ni)1500 mg試(shi)圖自殺引起(qi)，但(dan)并無不(bu)(bu)良(liang)(liang)(liang)反應(ying)。非臨床研究中在500mg/kg（3000mg/m）/日，最少給(gei)藥5天即觀察到(dao)大鼠死亡。在此(ci)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)水(shui)平，毒(du)性(xing)反應(ying)征象包括肌肉(rou)協(xie)調障礙、搖頭、活動減少、眼睛分泌物、豎毛和胃(wei)腸道不(bu)(bu)適。在更低劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)水(shui)平但(dan)更長治療持續時間時也觀察到(dao)死亡及相似的(de)毒(du)性(xing)反應(ying)征象。

藥理毒理

藥理作用

蘋果(guo)酸舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)是(shi)一種能抑(yi)制(zhi)多個受體酪(lao)氨酸激(ji)酶（RTK）的小分子，其中某(mou)些(xie)(xie)受體酪(lao)氨酸激(ji)酶參與腫瘤生長(chang)、病理性血(xue)管形(xing)成和腫瘤轉移(yi)的過程(cheng)。通過對(dui)舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)抑(yi)制(zhi)各種激(ji)酶（80多種激(ji)酶）的活性進(jin)行評價(jia)，證(zheng)(zheng)明(ming)舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)可抑(yi)制(zhi)血(xue)小板衍(yan)生生長(chang)因子受體(PDGFRα和PDGFRβ)、血(xue)管內皮生長(chang)因子受體（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干細(xi)胞(bao)因子受體（KIT）、Fms樣酪(lao)氨酸激(ji)酶-3（FLT3）、1型集落(luo)刺激(ji)因子受體（CSF-1R）和神經膠(jiao)質細(xi)胞(bao)系衍(yan)生的神經營(ying)養因子受體（RET）。生化和細(xi)胞(bao)測(ce)定(ding)證(zheng)(zheng)實(shi)舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)能抑(yi)制(zhi)這些(xie)(xie)受體酪(lao)氨酸激(ji)酶（RTK）的活性，并在細(xi)胞(bao)增(zeng)殖測(ce)定(ding)中證(zheng)(zheng)明(ming)了舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)的抑(yi)制(zhi)作用。生化和細(xi)胞(bao)測(ce)定(ding)表(biao)明(ming)主要(yao)代(dai)謝物與舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)活性相似。

在表(biao)達受體(ti)酪氨酸(suan)(suan)激酶(mei)靶(ba)點(dian)的腫(zhong)瘤(liu)模型的體(ti)內(nei)試(shi)驗(yan)(yan)中(zhong)，舒(shu)尼替(ti)尼能(neng)(neng)抑制多個(ge)受體(ti)酪氨酸(suan)(suan)激酶(mei)（PDGFRβ、VEGFR2、KIT）的磷酸(suan)(suan)化進程；在某(mou)些動物腫(zhong)瘤(liu)模型中(zhong)顯示出(chu)抑制腫(zhong)瘤(liu)生(sheng)(sheng)長(chang)或(huo)(huo)導(dao)致(zhi)腫(zhong)瘤(liu)消退，和(he)/或(huo)(huo)抑制腫(zhong)瘤(liu)轉(zhuan)移(yi)的作用。體(ti)外實驗(yan)(yan)結果表(biao)明(ming)蘋果酸(suan)(suan)舒(shu)尼替(ti)尼能(neng)(neng)抑制靶(ba)向(xiang)受體(ti)酪氨酸(suan)(suan)激酶(mei)（PDGFR、RET或(huo)(huo)KIT）表(biao)達失調(diao)的腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞生(sheng)(sheng)長(chang)，體(ti)內(nei)試(shi)驗(yan)(yan)結果表(biao)明(ming)其(qi)能(neng)(neng)抑制PDGFRβ-和(he)VEGFR2-依賴的腫(zhong)瘤(liu)血(xue)管形成。

毒理研究

重復給(gei)藥毒(du)性(xing)：一項3個(ge)月(yue)的(de)(de)(de)猴重復給(gei)藥試(shi)驗（2,6,12mg/kg/日(ri)劑(ji)量）研(yan)究了(le)藥物對(dui)(dui)雌性(xing)生殖系統的(de)(de)(de)影響(xiang)，12 mg/kg/日(ri)劑(ji)量（約為推薦(jian)人(ren)用(yong)日(ri)劑(ji)量[RDD]的(de)(de)(de)AUC的(de)(de)(de)5.1倍）觀察(cha)到(dao)卵(luan)(luan)巢變(bian)化（卵(luan)(luan)泡發育下降）；在≥2 mg/kg/日(ri)劑(ji)量（約為推薦(jian)人(ren)用(yong)日(ri)劑(ji)量[RDD]的(de)(de)(de)AUC的(de)(de)(de)0.4倍）觀察(cha)到(dao)子宮變(bian)化（子宮內膜(mo)萎縮(suo)(suo)）。在一項9個(ge)月(yue)的(de)(de)(de)猴重復給(gei)藥研(yan)究中(zhong)，6mg/kg/日(ri)劑(ji)量時除陰道萎縮(suo)(suo)外，還對(dui)(dui)子宮和卵(luan)(luan)巢有(you)影響(xiang)（每日(ri)給(gei)藥0.3,1.5和6mg/kg/日(ri)劑(ji)量，連續給(gei)藥28天，停藥14天，6 mg/kg/日(ri)劑(ji)量產生的(de)(de)(de)平均AUC約為推薦(jian)人(ren)用(yong)日(ri)劑(ji)量[RDD] AUC的(de)(de)(de)0.8倍）。3個(ge)月(yue)的(de)(de)(de)研(yan)究中(zhong)未明確無毒(du)性(xing)效應水(shui)(shui)平；9個(ge)月(yue)的(de)(de)(de)研(yan)究中(zhong)無毒(du)性(xing)效應劑(ji)量水(shui)(shui)平為1.5mg/kg/日(ri)。

生(sheng)(sheng)殖(zhi)毒性(xing)：雖然(ran)舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)不影響(xiang)(xiang)大(da)鼠(shu)的(de)(de)生(sheng)(sheng)育能力，但可(ke)能損害(hai)人(ren)的(de)(de)生(sheng)(sheng)育能力。雌(ci)性(xing)大(da)鼠(shu)每天(tian)(tian)給(gei)藥(yao)≤5.0mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)量(liang)(liang)未(wei)發(fa)現生(sheng)(sheng)殖(zhi)毒性(xing)（0.5,1.5,5.0mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)量(liang)(liang)，給(gei)藥(yao)21天(tian)(tian)直(zhi)至妊娠(shen)第7天(tian)(tian)，5mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)量(liang)(liang)產生(sheng)(sheng)的(de)(de)平(ping)均(jun)AUC約是(shi)推薦人(ren)用日(ri)(ri)劑(ji)量(liang)(liang)[RDD]AUC的(de)(de)5倍），然(ran)而在5.0 mg/kg 劑(ji)量(liang)(liang)水平(ping)觀(guan)察(cha)到明(ming)顯的(de)(de)胚胎(tai)致死性(xing)毒性(xing)。雄(xiong)性(xing)大(da)鼠(shu)在與未(wei)用藥(yao)的(de)(de)雌(ci)性(xing)大(da)鼠(shu)交配前，接(jie)受了58天(tian)(tian)劑(ji)量(liang)(liang)為1、3或10mg/kg/日(ri)(ri)的(de)(de)舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)，未(wei)發(fa)現生(sheng)(sheng)殖(zhi)毒性(xing)。舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)劑(ji)量(liang)(liang)≤10mg/kg/日(ri)(ri)時(shi)，對生(sheng)(sheng)育能力、交配、受孕(yun)指數和精子(zi)檢查（形態、精子(zi)數和活動度）都沒有影響(xiang)(xiang)（10 mg/kg劑(ji)量(liang)(liang)產生(sheng)(sheng)的(de)(de)平(ping)均(jun)AUC約為推薦人(ren)用日(ri)(ri)劑(ji)量(liang)(liang)[RDD]50mg/日(ri)(ri)的(de)(de)AUC的(de)(de)25.8倍）。

遺(yi)傳(chuan)毒(du)性和致(zhi)(zhi)癌性：在(zai)兩種動(dong)物中(zhong)進(jin)行(xing)了評估舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)致(zhi)(zhi)癌作(zuo)用：rasH2轉(zhuan)基因(yin)小鼠(shu)(shu)和斯普拉格(ge)-杜勒大(da)鼠(shu)(shu)。這兩種動(dong)物產生(sheng)(sheng)了相(xiang)似的(de)(de)(de)(de)陽性結果。對(dui)舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)進(jin)行(xing)了系(xi)列(lie)的(de)(de)(de)(de)體(ti)(ti)外遺(yi)傳(chuan)毒(du)性試(shi)(shi)驗（細菌突(tu)變(bian)[Ames試(shi)(shi)驗]、人(ren)淋巴細胞(bao)染(ran)(ran)色體(ti)(ti)畸變(bian)）和一項(xiang)大(da)鼠(shu)(shu)體(ti)(ti)內骨髓(sui)微核試(shi)(shi)驗，舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)未引起遺(yi)傳(chuan)損害(hai)。盡管未對(dui)舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)的(de)(de)(de)(de)致(zhi)(zhi)癌作(zuo)用進(jin)行(xing)研究(jiu)(jiu)，但(dan)給(gei)予(yu)rasH2轉(zhuan)基因(yin)鼠(shu)(shu)舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)0，10，25，75或200mg/kg/日(ri)(ri)，連續28天(tian)或6個月時(shi)，≥25mg/kg的(de)(de)(de)(de)劑(ji)(ji)量(liang)下觀(guan)(guan)察(cha)到胃十(shi)二指腸(chang)癌，血管肉瘤發病(bing)率增(zeng)(zeng)(zeng)加(jia)(jia)，和/或胃粘膜增(zeng)(zeng)(zeng)生(sheng)(sheng)。在(zai)rasH2轉(zhuan)基因(yin)小鼠(shu)(shu)中(zhong)進(jin)行(xing)每天(tian)8mg/kg的(de)(de)(de)(de)劑(ji)(ji)量(liang)用藥后（不(bu)低于(yu)人(ren)推薦(jian)(jian)日(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)[RDD]AUC的(de)(de)(de)(de)0.7倍(bei)(bei)）未觀(guan)(guan)察(cha)到增(zeng)(zeng)(zeng)生(sheng)(sheng)性改變(bian)。轉(zhuan)基因(yin)小鼠(shu)(shu)rasH2中(zhong)使用舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)1和6個月治療(liao)后所(suo)觀(guan)(guan)察(cha)到的(de)(de)(de)(de)致(zhi)(zhi)癌作(zuo)用與人(ren)體(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)關系(xi)尚不(bu)清楚。類似地，在(zai)一項(xiang)為(wei)(wei)期(qi)(qi)2年的(de)(de)(de)(de)大(da)鼠(shu)(shu)致(zhi)(zhi)癌研究(jiu)(jiu)中(zhong)，以28天(tian)為(wei)(wei)周期(qi)(qi)給(gei)藥，隨后是(shi)7天(tian)的(de)(de)(de)(de)停藥期(qi)(qi)，依(yi)此重復，結果在(zai)劑(ji)(ji)量(liang)低至1mg/kg/日(ri)(ri)（大(da)約(yue)為(wei)(wei)患者接受推薦(jian)(jian)日(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)50 mg/日(ri)(ri)時(shi)AUC的(de)(de)(de)(de)0.9倍(bei)(bei)）時(shi)發現十(shi)二指腸(chang)癌。3mg/kg/日(ri)(ri)（大(da)約(yue)為(wei)(wei)患者接受推薦(jian)(jian)日(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)50 mg/日(ri)(ri)時(shi)AUC的(de)(de)(de)(de)7.8倍(bei)(bei)）的(de)(de)(de)(de)高劑(ji)(ji)量(liang)時(shi)，發現十(shi)二指腸(chang)腫瘤發病(bing)率增(zeng)(zeng)(zeng)加(jia)(jia)，并伴(ban)有胃粘膜細胞(bao)增(zeng)(zeng)(zeng)生(sheng)(sheng)以及嗜鉻細胞(bao)瘤和腎上腺增(zeng)(zeng)(zeng)生(sheng)(sheng)發病(bing)率增(zeng)(zeng)(zeng)加(jia)(jia)。對(dui)舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)進(jin)行(xing)了系(xi)列(lie)的(de)(de)(de)(de)體(ti)(ti)外遺(yi)傳(chuan)毒(du)性試(shi)(shi)驗（細菌突(tu)變(bian)[艾(ai)姆(mu)斯氏(shi)試(shi)(shi)驗]、人(ren)淋巴細胞(bao)染(ran)(ran)色體(ti)(ti)畸變(bian)）和一項(xiang)大(da)鼠(shu)(shu)體(ti)(ti)內骨髓(sui)微核試(shi)(shi)驗，舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)未引起遺(yi)傳(chuan)損害(hai)。

藥代動力學

尚缺乏中國(guo)人(ren)群的藥代動力(li)學研究(jiu)數據(ju)，以下均為來自(zi)國(guo)外(wai)的人(ren)體藥代動力(li)學研究(jiu)數據(ju)。

已在135例(li)健(jian)康志(zhi)愿者(zhe)和266例(li)實(shi)體瘤受試者(zhe)中(zhong)評價了(le)舒尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)和蘋(pin)果酸舒尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)的(de)藥代(dai)動力學(xue)。

吸收、分(fen)布、代謝(xie)和排(pai)泄

一般在口服給藥后6～12小時（Tmax）舒尼替(ti)尼達到最大血(xue)漿濃度（Cmax）。進(jin)食(shi)對(dui)舒尼替(ti)尼生物利(li)用度無影響。與食(shi)物同(tong)服或不同(tong)服均可(ke)。

體(ti)外實(shi)驗表明舒(shu)尼(ni)替尼(ni)及(ji)其主要(yao)活性代謝物的人(ren)血漿(jiang)蛋白結合率分別為95%和90%，在100～4000 ng/ml 范圍內無濃(nong)度(du)依賴。舒(shu)尼(ni)替尼(ni)的表觀分布容積 (Vd/F) 為 2230L。在25～100mg的劑量范圍內, 血漿(jiang)藥時曲線下面積（AUC）和最大血漿(jiang)濃(nong)度(du)（Cmax）隨劑量成(cheng)比例(li)增加。

舒(shu)尼(ni)替尼(ni)主(zhu)(zhu)要(yao)(yao)(yao)(yao)由細胞色素P450 CYP3A4代(dai)(dai)謝(xie)，產(chan)生的(de)(de)主(zhu)(zhu)要(yao)(yao)(yao)(yao)活性(xing)代(dai)(dai)謝(xie)物被CYP3A4進一(yi)步(bu)代(dai)(dai)謝(xie)。其主(zhu)(zhu)要(yao)(yao)(yao)(yao)活性(xing)代(dai)(dai)謝(xie)物占總暴露量(liang)的(de)(de)23～37%。主(zhu)(zhu)要(yao)(yao)(yao)(yao)通過糞(fen)(fen)便(bian)(bian)排泄。在(zai)一(yi)項[C]標(biao)記的(de)(de)舒(shu)尼(ni)替尼(ni)質量(liang)平衡的(de)(de)人體試驗中(zhong)，劑量(liang)的(de)(de)61%是通過糞(fen)(fen)便(bian)(bian)排出(chu)，而(er)腎臟排泄的(de)(de)藥物和(he)代(dai)(dai)謝(xie)物約占劑量(liang)的(de)(de)16%。舒(shu)尼(ni)替尼(ni)和(he)主(zhu)(zhu)要(yao)(yao)(yao)(yao)活性(xing)代(dai)(dai)謝(xie)物在(zai)血漿、尿和(he)糞(fen)(fen)便(bian)(bian)中(zhong)發現的(de)(de)主(zhu)(zhu)要(yao)(yao)(yao)(yao)藥物相(xiang)關成分(fen)(fen)，分(fen)(fen)別代(dai)(dai)表了(le)合并標(biao)本(ben)中(zhong)的(de)(de)91.5 %、86.4 %和(he)73.8%的(de)(de)放射活性(xing)。尿和(he)糞(fen)(fen)便(bian)(bian)中(zhong)能檢測(ce)到次要(yao)(yao)(yao)(yao)代(dai)(dai)謝(xie)物，但(dan)在(zai)血漿中(zhong)一(yi)般未能發現。總口服清除率（CL/F）為(wei)34～62升/小(xiao)時，受試者間的(de)(de)變異(yi)系(xi)數為(wei)40%。

健(jian)康(kang)志愿者(zhe)口服(fu)單劑量舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)后，舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)和主(zhu)要(yao)(yao)活性(xing)(xing)代(dai)謝(xie)(xie)(xie)物的(de)終末半衰期分別為(wei)40～60小(xiao)時和80～110小(xiao)時。每日重復(fu)給藥(yao)(yao)后，舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)蓄積3～4倍，而其主(zhu)要(yao)(yao)代(dai)謝(xie)(xie)(xie)物蓄積7～10倍，在10～14天內舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)和主(zhu)要(yao)(yao)活性(xing)(xing)代(dai)謝(xie)(xie)(xie)物達穩態濃度(du)。第14天血漿(jiang)舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)和主(zhu)要(yao)(yao)活性(xing)(xing)代(dai)謝(xie)(xie)(xie)物的(de)總濃度(du)為(wei)62.9～101 ng/ml。每日重復(fu)給藥(yao)(yao)或按治療方案(an)重復(fu)周期給藥(yao)(yao)，未發現舒(shu)(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)和主(zhu)要(yao)(yao)活性(xing)(xing)代(dai)謝(xie)(xie)(xie)物的(de)藥(yao)(yao)代(dai)動力學(xue)有明(ming)顯(xian)的(de)變化。

受(shou)試的健康志愿者(zhe)和實體瘤受(shou)試者(zhe)的藥代(dai)動力學相似，包括胃腸間質瘤（GIST）和晚期(qi)/轉(zhuan)移(yi)性(xing)腎(shen)細胞癌（RCC）受(shou)試者(zhe)。

特殊群體

群體(ti)藥(yao)代(dai)(dai)動(dong)力學分析的人口學數據(ju)表明年(nian)齡、體(ti)重、肌酐清(qing)除率、人種(zhong)、性別或ECOG體(ti)力狀態評分對(dui)舒尼替尼或其活性代(dai)(dai)謝物的藥(yao)代(dai)(dai)動(dong)力學沒有(you)臨床相關性影(ying)響。

未進(jin)行舒尼(ni)替(ti)尼(ni)在兒童患者(zhe)中的藥代動力學評價(jia)。

肝功能不全

Child-Pugh A級(ji)或Child-Pugh B級(ji)肝(gan)(gan)功能損(sun)害的(de)(de)患(huan)者(zhe)接受(shou)舒尼(ni)替(ti)(ti)尼(ni)治療無需(xu)調(diao)整(zheng)初始劑(ji)量。舒尼(ni)替(ti)(ti)尼(ni)及其主(zhu)要(yao)代謝產物主(zhu)要(yao)由肝(gan)(gan)臟代謝。與肝(gan)(gan)功能正常(chang)的(de)(de)受(shou)試(shi)者(zhe)相比(bi)，單劑(ji)舒尼(ni)替(ti)(ti)尼(ni)在(zai)(zai)輕(qing)度(du) (Child-Pugh A級(ji)) 或中(zhong)度(du)(Child-Pugh B級(ji))肝(gan)(gan)功能損(sun)害的(de)(de)受(shou)試(shi)者(zhe)中(zhong)系統暴(bao)露量是相似的(de)(de)。未在(zai)(zai)重度(du)(Child-Pugh C級(ji))肝(gan)(gan)功能損(sun)害患(huan)者(zhe)進行研(yan)究(jiu)。在(zai)(zai)癌癥患(huan)者(zhe)中(zhong)進行的(de)(de)臨床研(yan)究(jiu)排除了ALT或AST >2.5倍ULN，或因肝(gan)(gan)轉移ALT或AST >5.0倍ULN的(de)(de)患(huan)者(zhe)。

腎功能不全

與腎功能正常(CLcr>80 ml/分鐘)的受試者相比，單劑舒尼替尼在重度腎功能損害(CLcr<30 ml/分鐘)的受試者中系統暴露量是相似的。

輕度(du)(du)、中度(du)(du)及(ji)重(zhong)度(du)(du)腎(shen)功(gong)能(neng)損(sun)害(hai)的(de)(de)(de)(de)患者(zhe)(zhe)(zhe)接受舒(shu)尼(ni)替尼(ni)治療無需調(diao)(diao)整初(chu)始劑(ji)量。后續劑(ji)量調(diao)(diao)整應基于患者(zhe)(zhe)(zhe)安全性及(ji)耐受性見(jian)【劑(ji)量調(diao)(diao)整】。血(xue)液透析的(de)(de)(de)(de)末期腎(shen)病(bing)患者(zhe)(zhe)(zhe)（ESRD）無需調(diao)(diao)整初(chu)始劑(ji)量。舒(shu)尼(ni)替尼(ni)在血(xue)液透析的(de)(de)(de)(de)末期腎(shen)病(bing)患者(zhe)(zhe)(zhe)中暴露量比腎(shen)功(gong)能(neng)正常的(de)(de)(de)(de)患者(zhe)(zhe)(zhe)低47%。因(yin)此，后續劑(ji)量可能(neng)需根據患者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)安全性和耐受性逐步比初(chu)始劑(ji)量增加(jia)一倍。

種族

PK研究 RTKC－0511－009在新(xin)加(jia)坡(po)進行，受試者(zhe)為14例亞裔（包括11例中國人(ren)(ren)）和(he)(he)(he)13例西(xi)(xi)方人(ren)(ren)的(de)(de)健康(kang)男性(xing)志愿者(zhe)。舒尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)單獨或者(zhe)聯(lian)合酮康(kang)唑給藥后(hou)，亞洲人(ren)(ren)平均的(de)(de)舒尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)和(he)(he)(he)其主要代謝產物(wu)的(de)(de)暴露(Cmax、AUC0?last和(he)(he)(he)AUC0-￥)高(gao)于西(xi)(xi)方人(ren)(ren)，但是酮康(kang)唑對(dui)兩組PK參數(shu)(shu)的(de)(de)影響程度相似，提(ti)示亞洲人(ren)(ren)和(he)(he)(he)西(xi)(xi)方人(ren)(ren)代謝相似。藥物(wu)暴露較高(gao)與體(ti)重(zhong)(zhong)有關，對(dui)體(ti)重(zhong)(zhong)標(biao)準(zhun)化后(hou)的(de)(de)CLPO數(shu)(shu)值進行比較的(de)(de)結(jie)果表明，在同一治(zhi)療(liao)期間(jian)，兩個種(zhong)族(zu)之(zhi)間(jian)平均CLPO數(shu)(shu)值沒有顯著性(xing)差異(yi)（舒尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)單藥治(zhi)療(liao)，P=0.091；聯(lian)合酮康(kang)唑治(zhi)療(liao)P=0.353）。

貯藏

保存于25℃；允許范圍為15～30℃

包裝

1）瓶裝

包裝規格(ge)：14粒(li)(li)/瓶；28粒(li)(li)/瓶；30粒(li)(li)/瓶

2）鋁箔/PVC/Aclar水泡眼包裝

包裝規格(ge)：28粒/盒

有效期

36個月

執行標準

JX20060174

進口藥品注冊證號

(1) 12.5mg: H20130258；H20130275

(2) 25mg: H20130259；H20130276

(3) 37.5mg：H20130260；H20130277

(4) 50mg: H20130261；H20130278

生產企業

Pfizer Italia S.r.l. 意大利(li)

Via del Commercio, Zona Industriale, IT-63100 Marino del Tronto, (Ascoli Piceno), Italy