肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，死亡率居惡性腫瘤之首，其中約85％為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。由于人口老齡化的加劇、環境的惡化等因素，我國肺癌發病率呈現逐年上升趨勢，年平均增長1.63%。預計到2025年，我國每年肺癌新發病例將超過100萬。

研究表明驅動基因是導致惡性腫瘤發生、轉移和耐藥的“罪魁禍首”，目前已發現的NSCLC驅動基因有數十種（如圖1）。近年來，針對驅動基因開發的肺癌靶向藥物相繼上市，如靶向EGFR基因突變的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼，靶向ALK融合的克唑替尼、色瑞替尼等，推動肺癌治療從傳統的標準化治療模式走上了以基因為導向的精準醫療之路。2012年，Seo JSS 等發表的關于200位韓國非小細胞肺癌（NSCLC）患者大規模轉錄組測序的研究結果顯示87%的患者都攜帶了驅動基因。若以各驅動基因的突變率進行估算，約66%攜帶有驅動基因的患者都可接受已上市藥物的個體化靶向治療并從中獲益。可見，精準醫療已經將腫瘤基因分型與靶向治療決策相整合，改變了肺癌治療的局面。



圖1：非小細胞肺腺癌驅動基因圖譜（東亞）

EGFR是NSCLC最常見的驅動基因，中國NSCLC患者中EGFR的突變率約為35-40%，女性不吸煙腺癌中突變率更是高達60-70%。EGFR-TKI治療是NSCLC走向靶向治療的里程碑，大量臨床研究已經證實EGFR-TKI一線治療能顯著提高EGFR突變晚期NSCLC患者的無進展生存期（PFS， 12個月），并為患者的生存帶來益處。ALK和ROS1融合是NSCLC中另外兩個重要的驅動基因，它們在NSCLC中的發生率為8-11%。輝瑞抗腫瘤靶向藥物Crizotinib是ALK /ROS1的多靶點抑制劑。臨床研究PROFILE1014證實：與標準含鉑類化療藥物相比，Crizotinib能夠顯著延長無既往治療史的ALK陽性晚期NSCLC患者的PFS(中位PFS10.9個月對7.0個月，HR：0.454；95%CI：0.346-0.596；P<0.001)且客觀緩解率（ORR）明顯增高（74％對45％；P<0.001）。另一臨床研究PROFILE1001顯示，Crizotinib治療ROS1融合基因陽性患者，客觀緩解率（ORR）可達72%（95%CI：58-84%），中位緩解持續時間17.6個月，中位無進展生存期19.2個月。目前，Crizotinib已被NCCN指南推薦作為ALK融合患者的一線治療，并于近日獲得FDA批準用于治療ROS1陽性的轉移性非小細胞肺癌。

近年來，隨著靶向藥物研發以及檢測技術的進步，一次確診單個基因突變狀態的檢測模式已經無法滿足肺癌臨床的需求。2014年，紐約Memorial Sloan-Kettering Cancer Center的 Mark G. Kris 博士等對1007 名肺腺癌患者致癌驅動基因的研究表明，對肺癌腫瘤的多個基因進行檢測有助于臨床醫生選擇治療方法。一些新的研究也表明同一患者腫瘤組織存在基因的共突變（一般認為驅動基因是互斥的）。如rimkunas等在ROS1融合基因陽性的肺癌患者中發現伴隨EGFR(L858R)或EGFR(E746-A750del)突變。周彩存等發現肺癌患者存在EGFR（L858R/R832H）和ALK(E13；A20/A19；E14)共突變。

目前，臨床上對于肺癌EGFR、ALK、ROS1多個基因的檢測普遍采取的仍然是逐一篩查的方式。這樣的檢測方式存在一些問題：首先，并非所有患者都有充足的樣本可用于檢測，特別是那些無法進行外科手術的晚期肺癌患者，普遍存在組織取材較難、樣本量較少的問題，不能滿足多個基因逐一篩查的需要。其次，目前血液、尿液等無創標本的臨床檢測應用尚未成熟，傳統組織活檢由于存在手術傷害，難以多次取樣用于基因的逐一篩查。更重要的是，逐一檢測報告時間過長，將浪費患者寶貴的臨床治療時間，延誤病情。

因此，多重基因同步檢測是一種行之有效的解決方法。多個基因的同步檢測不僅可以節約樣本，減少取樣傷害，還能縮短檢測時間，讓肺癌患者獲得最大的臨床受益。目前，國內外醫學權威指南已明確推薦肺癌患者在接受靶向治療前進行EGFR/ALK同步檢測，特別的，對于有條件的患者，建議同時對這三個基因EGFR/ALK/ROS1進行同步檢測（表1）。

隨著肺癌臨床治療格局的改變，臨床對病理提出了新的需求。如何戰勝這些挑戰，并更快、更好地為患者提供靶向治療決策和診斷依據，是當今臨床和病理醫生們正在積極思考并面對的問題。對于肺癌患者而言，特別是對于有效組織樣本有限的晚期肺癌患者，一次性檢測多種關鍵驅動基因突變，無疑是減少組織活檢傷害，以最少的樣本快速獲得靶向藥物相關驅動性基因信息，讓患者從肺癌精準醫療中獲益的有效策略。隨著基因檢測技術的發展和臨床應用的推廣，相信在不久的將來，會有更多的肺癌患者將從基因分型和靶向治療中獲益。