研究表明人體正常基因的突變造成了惡性腫瘤的發生、轉移和耐藥。這些導致腫瘤發生的基因，我們將其叫做腫瘤的驅動基因。


目前，我們已發現的肺癌的驅動基因已達數十種。

在這數十種中，EGFR基因的突變在亞洲人種所患的非小細胞肺癌中最常見，中國患者突變率35-40%，常見突變位點發生在18、19、20和21號外顯子上。其中19號外顯子缺失突變占45%，21號外顯子L858R點突變占40-45%，這兩種突變為常見突變。除19與21號外顯子外，其他突變的發生概率較低，被我們稱為罕見突變。

那么，明確非小細胞肺癌的驅動基因到底有什么意義呢？經過醫學研究者的努力，針對EGFR基因的突變，如今我們已經可以使用針對性的靶向藥物來對這個基因進行阻斷，從而達到控制腫瘤的目的。隨著EGFR靶向藥物的面世，我國近一半的患者已經通過靶向藥物受益，獲得了更好的腫瘤控制率。

但靶向藥物也有其缺陷。在患者服用一段時間后（這個時間因人而異，通常是9-10個月左右），狡猾的腫瘤細胞又會進一步進化，通過其他的基因突變通路來繼續繁殖，導致靶向藥物無效。這個過程我們稱之為耐藥。

然而隨著醫療的進步，耐藥這個問題也在一步步解決之中。在對耐藥問題進行研究后，我們發現了EGFR19/21基因耐藥后產生的新的突變位點也有跡可循：50%左右的患者產生了EGFR基因中的另外一個位點：T790的突變，20%-30%的患者產生了一個全新的CMET突變。我們也可以采取對應的靶向藥物針對這些基因突變來控制腫瘤。

每個患者的基因突變情況都不同。那么，我們怎樣才能得知患者個人的基因突變情況呢？目前，在臨床上，我們采用基因檢測來詳細了解每一位患者基因突變情況。目前，基因檢測已經進行到第二代，可以通過患者的一部分腫瘤組織，甚至是10mL血液來檢測所有已知的癌癥相關基因突變，可以節約樣本，減少取樣傷害，縮短檢測時間，讓肺癌患者獲得最大的臨床受益。

EGFR敏感突變的靶向藥物選擇

如果基因檢測發現EGFR存在常見突變位點，即19外顯子缺失，或21號外顯子L858R突變，可以考慮使用第一代EGFR靶向藥物，如吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）和埃克替尼（凱美鈉）。

那患者究竟選擇哪一種呢？一項入組1122個患者研究表明，厄洛替尼生存獲益優于吉非替尼，二者在疾病控制率、中位OS分別為：65.8%和58.9%、10.7個月和9.6個月。

一篇分析了四種EGFR的靶向藥物：易瑞沙、特羅凱、凱美鈉還是阿法替尼，截止到2014年的研究，結論表明厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些，缺點是皮疹、腹瀉等副作用大一些。

此外患者出現腦轉移，推薦選擇厄洛替尼，因為它有更高的血腦屏障透過率，在腦脊液的濃度最高。

埃克替尼與厄洛替尼類似，但要每天服用三次，血藥濃度波動大。厄洛替尼每天一次，在半衰期、治療濃度、生物利用度上都是最好的，強烈推薦厄洛替尼。

四種EGFR TKi的療效和副作用比較

還有一點需要提醒各位的是：不是存在EGFR基因突變就一定有效，可能存在耐藥位點，如下游的KRAS、BRAF等激活突變，以及HER2、c-MET等基因突變造成旁路激活。因此，患者在做基因檢測時，最好的方式就是檢測所有常見的突變基因，這樣可以避免EGFR突變陽性，靶向藥卻無效（可能存在一些耐藥位點及其他基因的旁路激活），還可以避免錯過除EGFR外其他可以使用靶向藥物的基因突變，喪失治療機會。

EGFR罕見突變怎么辦

在EGFR突變的患者中，除19/21位點突變外，還有一些概率較低的突變可能存在。如G719X、L861Q和S768L突變等。

在國內肺癌專家吳一龍教授對中國肺腺癌患者使用阿法替尼進行的一項研究中，發現阿法替尼對EGFR基因罕見突變療效較好。

但是，阿法替尼對存在T790M突變、20號外顯子插入突變的患者控制效果較差。這部分患者可以使用目前FDA已經獲準上市的奧希替尼（AZD9291）進行治療。在兩個臨床試驗中，奧希替尼對T790M陽性的患者客觀應答率為57%和61%。

目前該藥在中國未獲批，如果使用該藥再次耐藥，一般表明EGFR基因上的C797S突變，患者可以再用特羅凱聯合奧希替尼聯合治療，同時穿插化療、抗血管生成的靶向藥物治療。

肺癌EGFR第一代靶向藥物的耐藥怎么辦

在進行EGFR突變的靶向治療中，在服藥一段時間后都會產生耐藥。經過分析研究，大部分患者耐藥原因是T790M突變（突變概率60%左右）。

針對該突變位點，目前可以使用奧希替尼（AZD9291）來繼續控制腫瘤。
奧希替尼是阿斯利康公司推出的第三代EGFR靶向藥物，對T790M陽性的患者客觀應答率為57%和61%。除了T790突變的患者外，其他耐藥原因還有c-MET擴增、HER2突變、下游KRAS或BRAF的激活等，還有部分患者轉變為了小細胞肺癌。對于EGFR耐藥，建議對癥下藥：即在發現第一代EGFR靶向藥物耐藥后，及時進一步進行詳細的基因檢測，確定耐藥后繼發的突變，根據繼續突變來選擇靶向藥物。

例如，繼發突變是T790M突變的話，則使用奧希替尼（AZD9291），如果是其他突變導致耐藥則需用對應的靶向藥物，如靶向ALK融合的克唑替尼、色瑞替尼或者參加相應的臨床試驗。