對于如何解決EGFR耐藥的問題，這個應該是對癥下藥。下圖是筆者參考了一些文獻、及大咖的文章整理的應對策略。關鍵的還是首先找出來耐藥的原因，有針對性的使用治療措施。如果是出現了T790M，則應該使用奧希替尼（AZD9291），如何其他突變導致的耐藥則需考慮聯合用藥，或者參加相應的臨床試驗，尋找機會入組。



奧希替尼（AZD9291）的耐藥

奧希替尼是阿斯利康的第三代靶向EGFR-TKI，針對T790M突變導致的耐藥有極好的響應率。在兩個臨床試驗中，奧希替尼對于T790M陽性的患者的客觀應答率（ORR）分別為57%和61%，2015年11月FDA批準其上市，在美國的治療費用約合8萬人民幣一個月，該藥還在中國開展臨床試驗，未獲批。不過已經有患者表現出對該藥的耐藥，經過基因組測序發現，主要的突變位點是EGFR基因上的C797S（見下圖）。如果C797S和T790M在不同的染色體上，則稱為反式構型，患者可以使用一代和三代EGFR-TKI聯合去控制（如特羅凱聯合奧希替尼），但是如果患者檢測的基因突變顯示C797S和T790M在同一染色體上，也就是順式構型，則目前沒有任何靶向藥物可以控制，患者可以穿插化療、抗血管生成的靶向藥物，以及適當空窗，等耐藥基因丟失后，寄希望之前耐藥的靶向藥物可以重新復敏。



奧希替尼耐藥的原因除了C797S之外，還有c-MET擴增，小細胞肺癌轉化，下游KRAS或BRAF基因激活等，具體的處理措施與圖5的類似。但目前來看，主要的耐藥原因還是出現了C797S突變，需要注意的是只有應用二代基因測序技術才能把C797S和T790M的構型給辨別出來，使用ArmsPCR或者數字PCR是不能把構型判斷清楚的。一般出現C797S和T790M順式構型的患者，建議盡量停止一代和三代的聯合，避免給腫瘤施加太大的選擇壓，后續更加棘手。

關于EAI045的傳說

Nature雜志一篇文獻表明，在模型老鼠試驗里，使用EAI045聯合西妥昔單抗（愛必拓）可以控制C797S導致的奧希替尼耐藥。該參考文獻是我查閱和引用的第十篇參考文獻，有興趣的朋友可以看看。但是除了這篇文獻以外，關于EAI045的報道就幾乎沒有了。而且該文獻沒有說明C797S和T790M的構型問題，即老鼠身上的C797S與T790M是順式構型還是反式構型。