肺(fei)(fei)癌(ai)(ai)早(zao)期(qi)或(huo)癌(ai)(ai)前(qian)病變時即(ji)已發生(sheng)多種(zhong)基(ji)因(yin)異常(chang)，這些(xie)異常(chang)改(gai)變往往先于臨床(chuang)癥狀(zhuang)的出現(xian)，并在一(yi)定程(cheng)度上(shang)成(cheng)為早(zao)期(qi)肺(fei)(fei)癌(ai)(ai)的分(fen)(fen)子(zi)標志物，故相關基(ji)因(yin)檢測(ce)對肺(fei)(fei)癌(ai)(ai)高人群，特(te)別是有家族(zu)傾(qing)向或(huo)重(zhong)度吸(xi)煙(yan)伴氣道阻(zu)塞者的篩檢具有實(shi)用價值。而且這些(xie)癌(ai)(ai)前(qian)病變或(huo)輕度不(bu)典型增生(sheng)的部分(fen)(fen)基(ji)因(yin)異常(chang)具有可逆性(xing)，早(zao)期(qi)診(zhen)斷(duan)(duan)并指導癌(ai)(ai)前(qian)病變患者脫離致癌(ai)(ai)物或(huo)進(jin)行化學干預(yu)，可能(neng)逆轉(zhuan)癌(ai)(ai)前(qian)病變進(jin)一(yi)步發展(zhan)。目前(qian)，由于臨床(chuang)對于肺(fei)(fei)癌(ai)(ai)的診(zhen)斷(duan)(duan)都是以肺(fei)(fei)癌(ai)(ai)的基(ji)因(yin)表(biao)型改(gai)變為依據，其敏(min)感(gan)性(xing)不(bu)高，出現(xian)時間較晚，在肺(fei)(fei)癌(ai)(ai)早(zao)期(qi)診(zhen)斷(duan)(duan)中的價值有限。因(yin)此將肺(fei)(fei)癌(ai)(ai)治(zhi)療(liao)對象從(cong)有臨床(chuang)癥狀(zhuang)的中、晚期(qi)患者逐(zhu)漸轉(zhuan)向無癥狀(zhuang)的早(zao)期(qi)或(huo)癌(ai)(ai)前(qian)病變患者，這正(zheng)是目前(qian)肺(fei)(fei)癌(ai)(ai)治(zhi)療(liao)觀念的改(gai)變。

目前，表皮生長因子受體(EGFR)突變和兼并性淋巴瘤激酶(ALK)重排的檢測已被廣泛應用到非小細胞肺癌的篩查中，而二代測序技術將會提供更多的癌癥基因信息。NGS在治療方案上能找到疾病相關遺傳變異位點。在其他檢測方法都無法得知病人致病的原因的情況下，用NGS檢測對異質性惡性腫瘤相關的突變位點進行篩查，或許能找到疾病相關遺傳變異位點。NGS用測序多個位點代替單個位點檢測，能更好的利用樣品減少取樣次數。對于肺癌檢測而言，一個難點就是檢測組織的獲取。病人只需要將一點組織寄送到一個實驗室即可，不需要進行手術切大量組織送到不同實驗室。最近一項研究表明，只需要進行一次血液檢測就可以預測小細胞肺癌病人對治療藥物的應答情況，檢測循環腫瘤細胞就可準確預測肺癌化療效果。因為很難到達腫瘤發生部位，所以通過活檢技術從肺癌病人體內獲取腫瘤樣本是一件非常困難的事情，并且獲取的樣本經常太小以至于不能揭示如何對病人進行最佳治療的有用信息。而液體活檢提供了一種獲得腫瘤樣本的可行方法，通過液體活檢可以從血液樣本中獲得對疾病的快速了解。當然液體活檢技術對于肺癌早期診斷同樣適用。另外，基因檢測跟傳統單個位點檢測花費是一樣的，并沒有增加患者負擔。

關于靶向藥物基因檢測

分子靶(ba)(ba)向(xiang)藥(yao)物(wu)(wu)治療(liao)(liao)因(yin)(yin)其(qi)具(ju)有高度選擇性地殺死腫瘤(liu)細(xi)胞而不殺傷或僅極(ji)少損傷正常細(xi)胞的(de)(de)(de)特點(dian)，安全性和(he)耐(nai)受(shou)性較(jiao)好、毒副(fu)作用(yong)相(xiang)對(dui)較(jiao)小，許多(duo)病人都視其(qi)為(wei)治療(liao)(liao)肺癌的(de)(de)(de)一線生機。但傳統的(de)(de)(de)單靶(ba)(ba)點(dian)藥(yao)物(wu)(wu)并(bing)不適合所(suo)有肺癌患(huan)者，恰恰由于靶(ba)(ba)向(xiang)治療(liao)(liao)是(shi)設計為(wei)了攻擊(ji)特異性靶(ba)(ba)分子，所(suo)以(yi)必須找到合適靶(ba)(ba)點(dian)才(cai)能(neng)發(fa)揮其(qi)療(liao)(liao)效。目前較(jiao)為(wei)常用(yong)的(de)(de)(de)肺癌靶(ba)(ba)向(xiang)藥(yao)如(ru)易(yi)瑞(rui)沙和(he)特羅凱(kai)，其(qi)靶(ba)(ba)點(dian)為(wei)EGFR(表(biao)皮(pi)(pi)生長因(yin)(yin)子)，對(dui)于大多(duo)數非(fei)小細(xi)胞肺癌患(huan)者，只有基因(yin)(yin)中存在EGFR突變(bian)(bian)(bian)，才(cai)能(neng)形成靶(ba)(ba)向(xiang)藥(yao)物(wu)(wu)攻擊(ji)的(de)(de)(de)“靶(ba)(ba)點(dian)”。所(suo)以(yi)，肺癌患(huan)者需要(yao)先測基因(yin)(yin)，只有人體表(biao)皮(pi)(pi)生長因(yin)(yin)子受(shou)體(EGFR)基因(yin)(yin)突變(bian)(bian)(bian)，靶(ba)(ba)向(xiang)治療(liao)(liao)才(cai)能(neng)適用(yong)。TRIBUTE大型隨機對(dui)照研究(jiu)結果顯示，存在KRAS基因(yin)(yin)突變(bian)(bian)(bian)的(de)(de)(de)患(huan)者生存時(shi)間明顯縮(suo)短，提示KRAS基因(yin)(yin)突變(bian)(bian)(bian)是(shi)影響TKI藥(yao)物(wu)(wu)療(liao)(liao)效的(de)(de)(de)不利因(yin)(yin)素(su)。因(yin)(yin)此，確(que)定腫瘤(liu)原發(fa)灶和(he)轉移灶中KRAS和(he)EGFR基因(yin)(yin)的(de)(de)(de)突變(bian)(bian)(bian)位點(dian)對(dui)選擇藥(yao)

亞裔非小細胞癌基因圖譜

當使用靶向治療時，不應忽略原發灶和轉移灶可能存在基因突變位點不一致的現象。在靶向治療前，建議對NSCLC患者進行腫瘤組織活檢，檢測其原發灶和轉移灶中基因突變情況，從而更好地選擇適合靶向治療的患者。非小細胞肺癌患者原發灶和轉移灶中KRAS和EGFR基因突變位點并不一致，這意味著對于已經出現轉移的NSCLC患者，確定這兩種基因在原發灶和轉移灶中的狀態對是否選擇靶向治療具有重要的參考意義。另外ROS1基因融合靶向藥物臨床取得了振奮人心的研究結果， 2016年3月，FDA批準克唑替尼(Crizotinib，輝瑞)用于ROS1陽性的轉移性NSCLC的治療，為NSCLC的治療帶來了新的選擇。近日公布的2017版NCCN指南更是首次將ROS1基因融合檢測納入晚期NSCLC一線治療方案中。

作(zuo)為個體化(hua)醫(yi)(yi)療(liao)的主(zhu)要(yao)(yao)手段，靶(ba)向(xiang)治(zhi)療(liao)主(zhu)要(yao)(yao)通過(guo)基因或分子選擇有(you)針(zhen)對(dui)性(xing)(xing)地殺死惡性(xing)(xing)腫瘤細胞，而(er)幾乎不影響正常細胞，具有(you)“高效低毒”的特(te)點(dian)。而(er)作(zuo)為一種與靶(ba)向(xiang)藥物相關聯(lian)的體外(wai)診(zhen)斷(duan)技(ji)術，“伴(ban)隨(sui)診(zhen)斷(duan)”則主(zhu)要(yao)(yao)通過(guo)檢測人(ren)體內蛋白、突變基因的表達水平，在不同類型的疾病人(ren)群(qun)中篩選出最佳(jia)用藥人(ren)群(qun)，有(you)針(zhen)對(dui)性(xing)(xing)地進行個體化(hua)醫(yi)(yi)療(liao)。隨(sui)著診(zhen)斷(duan)和(he)(he)(he)制藥兩大(da)領域在專業知識(shi)和(he)(he)(he)技(ji)術上的緊密(mi)合作(zuo)，“伴(ban)隨(sui)診(zhen)斷(duan)”和(he)(he)(he)靶(ba)向(xiang)治(zhi)療(liao)已(yi)成(cheng)為實現精(jing)準醫(yi)(yi)療(liao)最重要(yao)(yao)的兩大(da)工具。

精準醫療將腫瘤基(ji)(ji)因分型(xing)與靶向(xiang)治(zhi)療相結合用(yong)于肺癌的(de)治(zhi)療，改變(bian)了肺癌臨床治(zhi)療的(de)格局。EGFR、ALK、ROS1(EAR)是肺癌靶向(xiang)治(zhi)療的(de)重要靶點(dian)，EAR基(ji)(ji)因同(tong)步檢測(ce)已(yi)被歐洲ESMO、中國肺癌診療專家(jia)共識等(deng)推薦，是讓(rang)患者從肺癌精準醫療中獲(huo)益的(de)有(you)效策略(lve)。目(mu)前應用(yong)于腫瘤基(ji)(ji)因分型(xing)檢測(ce)的(de)技(ji)術(shu)眾(zhong)多(duo)，包括實時熒(ying)光(guang)定(ding)量(liang)PCR(RT-PCR)、高通量(liang)測(ce)序、數字(zi)PCR(ddPCR)、基(ji)(ji)因芯片、熒(ying)光(guang)原位雜交(FISH)等(deng)。而可用(yong)于EAR基(ji)(ji)因同(tong)步檢測(ce)的(de)高通量(liang)檢測(ce)技(ji)術(shu)主(zhu)要有(you)測(ce)序、基(ji)(ji)因芯片、RT-PCR等(deng)。

從臨床實際應用角度出發，目前已發現的肺癌相關驅動性基因有十多個，并還不斷的有新的靶點被發現出來。相信隨著肺癌新靶點的發現和新靶向藥物的研發，高通量檢測更多靶點的技術將更有利于肺癌精準醫療決策的制定。我們期待高通量測序技術能解決臨床應用相關問題、監管機構能通過政策改革，推動LDTs的臨床應用規范化和標準化建設。同時，也期待有越來越多機構通過技術創新，在適合于臨床應用的技術平臺上，開發出同時檢測更多靶點的檢測產品，協助臨床制定最優治療方案，為患者節省寶貴時間。