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吉二代 |Harvoni
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吉二代 |Harvoni
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吉二代 |Harvoni 詳細說明書
品牌：吉利德二代
單位：片
成分：雷迪帕韋90mg與索非布韋400mg生產商：Mylan邁蘭公司
結構：片劑
包裝:28 片/瓶
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?藥品詳情
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(ledipasvir和sofosbuvir)使用說明書2016年第八版
批準日期：2014年10月10日；
公司：Gilead Sciences，Inc.
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處方資料重點
這些重點不包括安全和有效使用HARVONITM所需所有資料。請參閱HARVONI完整處方資料。
HARVONI(雷迪帕韋[ledipasvir]和索非布韋[sofosbuvir])片，為口服使用
美國初次批準：2014
最近重大修改紅色為修改部分
適應證和用途(1) 02/2016
劑量和給藥方法 (2.1) 02/2016
適應證和用途
HARVONI是一個固定劑量雷迪帕韋[ledipasvir]，一種丙肝病毒(HCV)NS5A抑制劑，和索非布韋，一種HCV核苷酸類似物NS5B聚合酶抑制劑的組合復方，和適用在成年中為慢性丙肝(CHC)基因型1，4，5或6感染的治療。(1)
劑量和給藥方法
⑴?推薦劑量：一片(90 mg雷迪帕韋和400 mg索非布韋)經口服用一天1次有或無食物(2.1)
⑵?推薦治療方案和時間：(2.1)
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⑶? HCV/HIV-1共感染：對有HCV/HIV-1共感染患者，遵循上表中劑量推薦(2.1)
⑷?如與利巴韋林組合使用，遵循對利巴韋林給藥和劑量推薦(2.1)
⑸ 對有嚴重腎受損或腎病終末期患者不能做推薦劑量(2.2)
劑型和規格
片：90 mg雷迪帕韋和400 mg索非布韋。(3)
禁忌證
如與利巴韋林組合使用，對利巴韋林所有禁忌證也應用于HARVONI組合治療。(4)
警告和注意事項
心動過緩與胺碘酮[amiodarone]共同給藥：服用胺碘酮患者可能發生嚴重癥狀性心動過緩，尤其是患者還接受β阻斷劑，或那些潛在心合并癥和/或完全肝病患者。建議胺碘酮與HARVONI不共同給藥，在無另外方法患者中，建議可變的治療選擇，心臟監視(5.1，6.2，7.2)。
建議不與其他含索非布韋其他藥物使用。(5.4)
不良反應
用HARVONI治療觀察到最常見不良反應(發生率大于或等于10%，所有級別)是疲乏，頭痛和乏力。(6.1)
報告懷疑不良反應，聯系Gilead Sciences公司電話1-800-GILEAD-5或FDA電話1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
藥物相互作用
⑴ 與胺碘酮共同給藥可能導致嚴重癥狀性心動過緩。建議HARVONI不與胺碘酮(5.1，6.2，7.2)
⑵ P-gp誘導劑(如，利福平[rifampin]，圣約翰草[St. John’s wort])：可能改變雷迪帕韋和索非布韋的濃度。不建議HARVONI與P-gp誘導劑使用。(5.2，7，12.3)
⑶ 使用前為藥物相互作用潛在咨詢完整處方資料。 (5.2，7，12.3)
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完整處方資料
1?適應證和用途
HARVONI是適用有或無利巴韋林為有慢性丙型肝炎病毒(HCV)基因型1，4，5，或6感染患者的治療[見劑量和給藥方法(2)和臨床研究(14)].
2?劑量和給藥方法
2.1?推薦劑量
HARVONI推薦劑量是1片口服每天1次有或無食物[見臨床藥理學(12.3)]。
復發率受基線宿主和病毒因子影響和對某些亞組間治療時間不同[見臨床研究(14)]。
表1顯示根據患者群推薦的HARVONI治療方案和時間。
對有HCV/HIV-1共感染患者，遵循在表1中劑量推薦[見臨床研究(14)]。參考藥物相互作用(7) 對劑量推薦對同時HIV-1抗病毒藥物。
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對利巴韋林給藥和劑量調整進一步資料，參考利巴韋林處方資料[見臨床研究(14.5)]。
2.2?嚴重腎受損和腎病終末期
對有嚴重腎受損患者無劑量推薦可給予(估算的腎小球濾過率[eGFR]低于30 mL/min/1.73m2)或有腎病終末期(ESRD)由于占優勢索非布韋代謝物較高暴露(直至20-倍)[見在特殊人群中使用(8.6)和臨床藥理學(12.3)]。
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3?劑型和規格
HARVONI可得到一片橙色，菱形，薄膜包衣片一側有“GSI”凹陷和另一側“7985”。每片含90 mg 雷迪帕韋和400 mg索非布韋。
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4?禁忌證
如HARVONI與利巴韋林給藥，對利巴韋林禁忌也應用于這個組合方案。對利巴韋林禁忌證清單參考利巴韋林處方資料[見劑量和給藥方法(2.1)]。
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5?警告和注意事項
5.1?嚴重癥狀性心動過緩當與胺碘酮共同給藥
當胺碘酮是與HARVONI共同給藥曽報道癥狀性心動過緩的上市后病例，以及致命性心臟驟停和病例需要起搏器干預。心動過緩曽一般地發生在小時至天內，但曽觀察到直至開始HCV治療后2周。服用β阻斷劑患者，或那些有潛在心臟并發癥和/或晚期肝病患者，與胺碘酮共同給藥可能是處在對癥狀性心動過緩風險增加。心動過緩一般地在HCV治療終止后解決。這個效應的機制不知道。
建議胺碘酮不與HARVONI共同給藥。對服用胺碘酮患者沒有其他另外，可實施的治療選擇將與HARVONI共同給藥：
● 與患者商討關于嚴重癥狀性心動過緩的風險
● 建議在共同給藥的頭48小時在患者情況監視心臟，其后在每天基礎上門診患者或應自身監視心率貫穿至少治療的頭2周。
正在服用HARVONI患者需要開始胺碘酮治療由于無其他另外，可行的治療選擇應進行如上面所述相似的心臟監視。
由于胺碘酮的長半衰期，在正好開始HARVONI前患者終止胺碘酮也應進行上述相似的心臟監視。發生心動過緩體征和癥狀患者應尋求立即地醫學評價。癥狀可能包括接近-昏暈或昏暈，眩暈或頭重腳輕，全身乏力，疲弱，過度勞累，氣短，胸痛，混亂或記憶問題[見不良反應(6.2)，藥物相互作用(7.2)]。
5.2?由于P-gp誘導劑減低治療作用的風險
HARVONI和P-gp誘導劑(如，利福平，圣約翰草)的同時使用可能顯著減低雷迪帕韋和索非布韋血漿濃度和可能導致減低HARVONI治療作用。因此，不建議HARVONI與P-gp誘導劑(如，利福平或圣約翰草)使用[見藥物相互作用(7.2)]。
5.3?伴隨利巴韋林組合治療風險
如HARVONI與利巴韋林給藥，對利巴韋林警告和注意事項，尤其是避免妊娠警告，應用至這個組合方案。對利巴韋林警告和注意事項完整清單參考利巴韋林處方資料[見劑量和給藥方法(2.1)]。
5.4?不建議的相關產品
不建議HARVONI與其他含索非布韋(SOVALDI?)產品使用。
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6?不良反應
以下嚴重不良反應是在下面和說明書其他處描述：
● 當與胺碘酮共同給藥時嚴重癥狀性心動過緩[見警告和注意事項(5.1)]。
6.1?臨床試驗經驗
因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。
如HARVONI是與利巴韋林給藥，對伴利巴韋林不良反應的描述參考利巴韋林處方資料。
HARVONI的安全性評估是根據來自三項隨機化，開放3期臨床試驗(ION-3，ION-1和ION-2)有基因型1 HCV與代償肝病(有和無肝硬化)受試者包括接受HARVONI共8，12和24周分別215，539，和326例受試者的合并數據[見臨床研究(14)]。
對受試者接受HARVONI共 8，12，和24周由于不良事件永久地終止治療受試者的比例分別為0%，<1%，和1%。
用8，12，或24周HARVONI治療受試者最常見不良反應(≥10%)為疲乏和頭痛。
表2列出在臨床試驗中接受8，12，或24周治療用HARVONI受試者觀察到≥5%不良反應(由研究者評估所有級別不良事件相關原因)。在表2展示不良反應多數發生嚴重程度1級。并排制表是為了簡化介紹；直接跨越試驗比較不應由于不同試驗設計造成。
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HARVONI的安全性評估還根據來自三項開放試驗的合并(研究1119，ION-4和ELECTRON-2)在118例受試者有慢性HCV基因型4，5或6感染有代償肝病(有或無硬化)[見臨床研究(14.3)]。受試者接受HARVONI經口每天1次共12周。在有慢性HCV基因型4，5或6感染有代償肝病受試者中安全性譜形為相似于在有慢性HCV基因型1感染有代償肝病受試者所觀察到。最常見不良反應發生至少10%受試者為乏力(18%)，頭痛(14%)和疲勞(10%)。
在有硬化受試者中不良反應
HARVONI有或無利巴韋林的安全性評估是根據一項隨機化，雙盲和安慰劑-對照試驗在經歷治療基因型1受試者有代償的硬化和與在SIRIUS試驗中安慰劑比較。受試者被隨機化接受HARVONI經口每天1次無利巴韋林的24周或安慰劑12周接著12周的HARVONI經口每天1次 +利巴韋林[見臨床研究(14.2)]。表3展示不良反應，如上定義，在用24周HARVONI或12周HARVONI +利巴韋林治療受試者，與安慰劑共12周報道比較有發生至少5%更大頻數。在表3中展示不良反應的多數嚴重程度為1或2級。
基因型1受試者有代償的硬化和與在SIRIUS試驗中安慰劑比較。受試者被隨機化接受24周HARVONI經口每天1次無利巴韋林或安慰劑12周接著12周HARVONI經口每天1次 +利巴韋林[見臨床研究(14.2)]。表3展示不良反應，如上定義，發生有至少5%更大頻數在受試者用24周HARVONI或12周HARVONI + 利巴韋林治療，與安慰劑共12周報道比較。在表3中展示不良反應多數為嚴重程度1或2級。
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在有HIV-1共感染受試者中不良反應
HARVONI的安全性評估是根據一項開放臨床試驗在335例基因型1或4受試者有HCV/HIV-1 共感染是在研究ION-4穩定的抗逆轉錄病毒治療[見臨床研究(14.4)]。在HCV/HIV-1共感染受試者中安全性譜形是與在HCV單-感染的受試者中觀察到相似。最常見不良反應發生在至少10%受試者為頭痛(20%)和疲勞(17%)。
在肝移植接受者和/或有失代償的硬化受試者中不良反應
在肝移植接受者和/或有失代償的肝病HARVONI與利巴韋林(RBV)的安全性評估是根據來自兩項2期開放臨床試驗包括336例接受HARVONI加RBV共12周受試者合并數據。受試者有Child-Pugh-Turcotte (CPT)評分大于12被排除試驗外[見臨床研究(14.5)]。
觀察到不良事件與預期臨床后遺癥肝移植和/或失代償的肝病，或HARVONI和/或利巴韋林已知安全性譜形是一致。
用HARVONI加RBV治療共12周受試者分別在治療期間觀察到38%和13%血紅蛋白中減低至低于10 g/dL和8.5 g/dL。用HARVONI加RBV治療共12周受試者的11%永久地終止利巴韋林.
有代償肝病肝移植接受者：
在174例有代償肝病肝移植接受者接受HARVONI與RBV共12周中，2(1%)受試者由于一個不良事件永久地終止HARVONI。
有失代償的肝病受試者：
在162例有失代償的肝病 (移植前或后)接受HARVONI與RBV共12周受試者中，7(4%)受試者死亡，4例(2%)受試者進行肝移植，和1例受試者(<1%)進行肝移植和治療期間或治療終止后30天內死亡。因為這些事件發生在患者有晚期肝病處于肝病包括肝衰竭和死亡的進展風險，不可能可靠地評估藥物效應對結局的影響。總共4例(2%)受試者由于一個不良事件永久地終止HARVONI。
在臨床試驗中報道的較不常見不良反應(低于5%)：在任何一項試驗中以下不良反應發生低于接受HARVONI受試者的5%。這些事件已被包括因為它們的嚴重性或潛在的因果相互關系評估。
精神疾病：抑郁(包括有預先存在精神疾病史受試者)。
抑郁(特別地在預先存在精神疾病史受試者)在接受含索非布韋方案受試者發生。在其他臨床試驗中，用索非布韋與利巴韋林或聚乙二醇化干擾素/利巴韋林組合治療在低于1%受試者曾發生自殺意念和自殺。
實驗室異常
膽紅素升高：用HARVONI治療共8，12，和24周分別在3%，低于1%，和2%受試者中觀察到膽紅素升高大于1.5 x ULN。在SIRIUS試驗中，用安慰劑，HARVONI +利巴韋林共12周和HARVONI治療共24周分別在3%，11%和3%有代償的硬化受試者中觀察到膽紅素大于1.5 x ULN的升高。
脂肪酶升高：在用HARVONI治療共8，12，和24周受試者分別有<1%，2%，和3%觀察到短暫，無癥狀脂肪酶升高大于3 × ULN。在SIRIUS試驗中，用安慰劑，HARVONI +利巴韋林共12周和HARVONI治療共24周分別在1%，3%和9%有代償的硬化受試者中觀察到短暫的，無癥狀脂肪酶升高大于3 x ULN。
肌酸激酶：HARVONI的3期試驗ION-3，ION-1或ION-2未評估肌酸激酶。在ION-4試驗中評估肌酐激酶。在ION-4試驗在1%受試者用HARVONI治療共12周觀察到孤立的，無癥狀肌酐激酶升高大于或等于10 x ULN和在其他臨床試驗以前還曾報道在用索非布韋與利巴韋林或干擾素/利巴韋林組合治療受試者曾報道孤立的，無癥狀肌酸激酶升高。
6.2?上市后經驗
在HARVONI批準后使用期間曾被鑒定以下不良反應。因為上市后反應是來自人群大小不確定自愿地報告，往往總不能可靠地估算它們的頻數或確定與藥物暴露的因果相互關系。
心臟疾病
在開始用HARVONI治療患者服用胺碘酮曾報道嚴重癥狀性心動過緩[見警告和注意事項(5.1)，藥物相互作用(7.2)]。
皮膚和皮下組織疾病
皮疹，有時有水泡或血管水舯-樣腫脹
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7?藥物相互作用
7.1?對藥物相互作用潛能
因為HARVONI含雷迪帕韋和索非布韋，曾鑒定用HARVONI可能發生與這些藥物個別地任何相互作用。
口服給予HARVONI后，索非布韋被迅速吸收和收到廣泛首過肝臟提取。在臨床藥理學研究中，為了藥代動力學分析目的監視索非布韋和無活性代謝物GS-331007二者。
雷迪帕韋是一種藥物轉運蛋白P-gp和乳癌耐藥蛋白(BCRP)的抑制劑和可能增加共同給藥對這些轉運蛋白底物的小腸吸收。
雷迪帕韋和索非布韋是藥物轉運蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。P-gp誘導劑(如，利福平或圣約翰草)可能減低雷迪帕韋和索非布韋血漿濃度，導致減低HARVONI的治療效應,和建議用P-gp誘導劑不與HARVONI使用[見警告和注意事項(5.1)]。
7.2?已確定和潛在地顯著藥物相互作用
表4提供已確定的或潛在地臨床上有意義的藥物相互作用清單。描述的藥物相互作用是根據研究與或HARVONI，HARVONI的組分(雷迪帕韋和索非布韋)作為各自藥物進行，或預計用HARVONI可能發生藥物相互作用[見警告和注意事項(5.1)和臨床藥理學(12.3)]。
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7.3?與HARVONI無臨床上顯著相互作用藥物
根據用HARVONI的組分(雷迪帕韋或索非布韋)或HARVONI進行藥物相互作用研究，未曾或觀察到臨床上顯著藥物相互作用或預期當HARVONI個別地與以下藥物使用[見臨床藥理學(12.3)]：阿巴卡韋[abacavir]，阿扎那韋[atazanavir]/利托那韋[ritonavir]，環孢素[cyclosporine]，達蘆那韋[darunavir]/利托那韋，依非韋倫[efavirenz]，恩曲他濱，拉米夫定，美沙酮[methadone]，口服避孕藥，普伐他汀[pravastatin]，拉替拉韋，利匹韋林，他克莫司[tacrolimus]，替諾福韋諾福韋酯[disoproxil fumarate,DF]，或維拉帕米[verapamil]。見表3 HARVONI與某些HIV抗逆轉錄病毒方案使用[見藥物相互作用(7.2)]。
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8?特殊人群中使用
8.1?妊娠
風險總結
不能得到適當人數據確定HARVONI是否具有對妊娠結局風險。在動物生殖研究，用HARVONI的組分(雷迪帕韋或索非布韋)在暴露大于在人中在推薦人劑量(RHD)未觀察到不良發育結局的證據[見數據在(8.1)]。在大鼠和兔器官形成期，對雷迪帕韋全身暴露(AUC)是接近4(大鼠)和2(兔)倍在人RHD時暴露，而對索非布韋的主要循環代謝產物(GS-331007)暴露至在人在RHD時暴露為≥3(大鼠)和7(兔)倍。在大鼠圍產期發育研究，母體對雷迪帕韋和GS-331007全身暴露(AUC)分別為接近在人中在RHD時暴露的5和7倍。
不知道對適應證人群主要出生缺陷和流產的背景風險。在美國一般人群主要出生缺陷和臨床上認可妊娠中流產的估算背景風險分別為2-4%和15-20%。
如HARVONI與利巴韋林給予，在妊娠婦女和男性其女性伴侶是妊娠是禁忌組合方案。在妊娠中使用更多信息參考利巴韋林處方資料。
數據
動物數據
雷迪帕韋：雷迪帕韋分別在懷孕第6至18和7至20天被口服給予妊娠大鼠(直至100 mg/kg/day)和兔(直至180 mg/kg/day)，還在懷孕第6天至哺乳/產后第20天至大鼠(口服劑量直至100 mg/kg/day)。在最高測試劑量未觀察到對胚胎胎畜(大鼠和兔)或圍產期(大鼠)發育顯著影響。在大鼠和兔中，暴露至雷迪帕韋在RHD時人暴露AUC分別≥4 (大鼠)和2(兔)倍。
索非布韋：索非布韋分別在懷孕第6至18和6至19天被口服給予妊娠大鼠(直至500 mg/kg/day)和兔(直至300 mg/kg/day)，和還在懷孕第6至哺乳/產后第20天給予大鼠(口服劑量至500 mg/kg/day)。在最高測試劑量未觀察到對胚胎-胎畜(大鼠和兔)或圍產期(大鼠)發育顯著影響。對索非布韋的主要循環代謝物(GS-331007)全身暴露(AUC)為在人中在RHD時暴露≥3(大鼠)和7(兔)倍，在大鼠和兔中，在跨越妊娠過程暴露至主要循環代謝物GS-331007在推薦臨床劑量時在人暴露的AUC增加分別約3-至6-倍和7-至17-倍。
8.2?哺乳母親
風險總結
不知道HARVONI及其代謝物是否存在于人乳汁中，影響人乳汁生產或對哺乳喂養嬰兒有影響。當給予哺乳大鼠，在哺乳幼崽血漿中檢測到雷迪帕韋可能由于在乳汁中雷迪帕韋的存在，對哺乳幼崽無明確影響[見數據中(8.2)]。索非布韋的主要循環代謝物(GS-331007)是在哺乳大鼠乳汁中觀察到主要組分，對哺乳幼崽無影響。
哺乳喂養對發育和健康的獲益應與母親對HARVONI的臨床需求和哺乳喂養嬰兒來自HARVONI或來自母體情況的任何潛在不良影響一并考慮。
如HARVONI與利巴韋林給藥，哺乳母親對利巴韋林的信息也應用至這個組合方案。對哺乳期間使用的更多信息參考利巴韋林處方資料。
數據
雷迪帕韋：在最高測試劑量在哺乳幼崽中未觀察到雷迪帕韋對生長和產后發育的影響[見數據中(8.1)]。對雷迪帕韋母體全身暴露(AUC)是在人中在RHD時暴露的約5倍。盡管沒有直接地測量，雷迪帕韋是可能存在于哺乳大鼠的乳汁中，因為觀察到在哺乳第10天哺乳幼崽中對雷迪帕韋全身暴露(AUC)約母體暴露的25%。
索非布韋：在最高測試劑量未觀察到索非布韋對哺乳幼崽生長和產后發育的影響[見數據中 (8.1)]。對索非布韋主要循環代謝物(GS-331007)母體全身暴露(AUC)是在人中RHD時暴露約7倍，在哺乳第10天在哺乳幼崽中約觀察到母體暴露的2%。在一項哺乳研究中，在哺乳第2天次口服劑量索非布韋(20 mg/kg)后索非布韋代謝物(主要GS-331007)被排泄至哺乳大鼠的乳汁，有乳汁濃度接近給藥后1小時觀察到母體血漿濃度的10%。
8.3?生殖潛能的女性和男性
如HARVONI與利巴韋林給藥，對利巴韋林有關妊娠測試，避孕，和不育信息也應用至這個組合。對另外信息參考利巴韋林處方資料。
8.4?兒童使用
尚未在兒童患者中確定HARVONI的安全性和有效性。
8.5?老年人使用
HARVONI的臨床試驗包括225例年齡65和以上受試者(在臨床研究中受試者總數的9%)。這些受試者和較年輕受試者間未觀察到安全性或有效性總體差別，和其他報道的臨床經驗沒有確定老年和較年輕患者間反應中差異，單不能除外有限老年個體更大敏感性。老年患者不值得劑量調整[見臨床藥理學(12.3)]。
8.6?腎受損
對輕或中度腎受損患者無需HARVONI的劑量調整。未確定有嚴重腎受損(eGFR <30 mL/min/1.73m2)或ESRD需要血液透析患者HARVONI的療效和安全性。對有嚴重腎受損或ESRD患者不能給出劑量建議[見劑量和給藥方法(2.2)和臨床藥理學(12.3)]。有關在有腎受損患者使用參考利巴韋林處方資料。
8.7?肝受損
對輕，中度，或嚴重肝受損(Child-Pugh類別A，B，或C)患者無需HARVONI的劑量調整。[見劑量和給藥方法(2.1)，臨床藥理學(12.3)和臨床研究(14.5)]。
當臨床上指示，建議對有失代償硬化患者接受用HARVON和利巴韋林治療監視臨床和肝實驗室監視[見不良反應(6.1)]。
10?藥物過量
對用HARVONI過量不能得到特異性抗毒物。如發生過量患者必須被監視毒性證據。用HARVONI過量的治療一般支持措施組成包括監視生命征象以及患者臨床狀態的觀察。血液透析不可能導致顯著去除雷迪帕韋因為雷迪帕韋與血漿蛋白高度結合。血液透析可能有效地去除索非布韋的主要循環代謝物，GS-331007，有提取比值53%。
11?一般描述
HARVONI是一種固定劑量組合片含為口服給予的雷迪帕韋和索非布韋。雷迪帕韋是一種 HCV NS5A抑制劑和索非布韋是一種HCV NS5B聚合酶的核苷酸類似物抑制劑。
每片含90 mg 雷迪帕韋和400 mg索非布韋。片包括以下無活性成分：膠體二氧化硅，共聚維酮，羧甲基纖維素鈉，一水乳糖，硬脂酸鎂，和微晶纖維素。片被薄膜包衣有涂層材料含以下無活性成分：FD&C黃#6/日落黃FCF鋁湖藍，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石粉，和二氧化鈦。
雷迪帕韋[Ledipasvir]：對雷迪帕韋IUPAC名是Methyl[(2S)-1-{(6S)-6-[5-(9,9-difluoro-7{2-[(1R,3S,4S)-2-{(2S)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-2azabicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-1H-benzimidazol-6-yl}-9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-5azaspiro[2.4]hept-5-yl}-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate.
分子式為C49H54F2N8O6和分子量889.00。有下列結構式：
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雷迪帕韋跨越pH范圍3.0–7.5實際上不溶(<0.1 mg/mL)和在pH 2.3以下微溶(1.1 mg/mL)。
索非布韋[Sofosbuvir]：對索非布韋IUPAC名是(S)-Isopropyl 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2yl)methoxy)-(phenoxy)phosphorylamino)propanoate。分子式C22H29FN3O9P和分子量529.45，有以下結構式：
索非布韋是一種白色至或白色結晶固體跨越pH范圍2–7.7在37oC有溶解度 ≥2 mg/mL和微溶于水。
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12?臨床藥理學
12.1?作用機制
HARVONI是雷迪帕韋和索非布韋一種固定劑量組合復方，是對丙肝病毒直接主要抗病毒藥物[見微生物學(12.4)].
12.2?藥效動力學
心臟電生理學
對雷迪帕韋和索非布韋曾進行徹底QT研究。
在59例健康受試者一項隨機化，多劑量，安慰劑-，和陽性-對照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)三階段交叉徹底QT試驗評價雷迪帕韋120 mg每天2次(最大推薦劑量2.67倍)共10天對QTc間期的影響。在劑量120 mg每天2次(最大推薦劑量2.67倍)，雷迪帕韋不延長QTc間期至任何臨床上相關程度。
在59例健康受試者一項隨機化，單劑量，安慰劑-，和陽性-對照(莫西沙星400 mg)四階段交叉徹底QT試驗評價索非布韋400 mg(最大推薦劑量)和1200 mg(最大推薦劑量三倍)對QTc間期影響。在最大推薦劑量三倍劑量，索非布韋不延長QTc至任何臨床上相關程度。
12.3?藥代動力學
吸收
在健康成年受試者和在慢性丙型肝炎受試者中曾評價雷迪帕韋，索非布韋，和主要循環代謝物GS-331007的藥代動力學性質。口服給予HARVONI后，藥后4至4.5小時觀察到雷迪帕韋中位峰濃度。索非布韋是迅速吸收和藥后~0.8至1小時觀察到血漿中位峰濃度。藥后3.5至4小時間觀察到GS-331007的血漿中位峰濃度。
根據在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析，對雷迪帕韋(N=2113)，索非布韋(N=1542)，和GS-331007(N=2113)的幾何均數穩態AUC0-24分別為7290，1320,和12,000 ng?hr/mL。對雷迪帕韋，索非布韋，和GS-331007穩態Cmax分別為323，618，和707 ng/mL。健康成年受試者和HCV感染受試者中索非布韋和GS-331007的AUC0-24和Cmax相似。相對于健康受試者(N=191)，在HCV-感染受試者中雷迪帕韋的AUC0-24和Cmax是分別較低24%和較低32%。
食物的影響
相對于空服條件。給予單次劑量HARVONI與一個中度脂肪(~600 kcal，25%至30%脂肪)或高脂肪(~1000 kcal，50%脂肪)餐增加索非布韋AUC0-inf約2-倍，但不顯著影響索非布韋Cmax。餐類型存在不改變GS-331007和雷迪帕韋的暴露。在3期試驗中HCV-感染受試者有食物或無食物接受HARVONI反應率相似。給予HARVONI可不考慮食物。
分布
雷迪帕韋是>99.8%與人血漿蛋白結合。在健康受試者單次90 mg劑量[14C]-雷迪帕韋后，14C-放射性的血與血漿比值范圍0.51和0.66間。
索非布韋是與人血漿蛋白結合約61–65%和結合與跨越1 μg/mL至20 μg/mL范圍藥物濃度無關。在人血漿中GS-331007的蛋白結合最小。在健康受試者中單次400 mg劑量[14C]-索非布韋后，14C-放射性的血與血漿比值為約0.7。
代謝
在體外，未觀察到通過人CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP 2C19，CYP2D6，和CYP3A4可檢測到的雷迪帕韋代謝。曾觀察到通過一種未知機制緩慢氧化代謝的證據。單劑量90 mg[14C]-雷迪帕韋后，全身暴露幾乎完全與母體藥物(>98%)。糞中存在主要種類是未變化雷迪帕韋。
索非布韋在肝臟中被廣泛代謝形成藥理學活性核苷三磷酸類似物GS-461203。代謝激活通路涉及被人組織蛋白酶A(CatA)或羧酸酯酶1(CES1)羧基酯部分連續水解和被組氨酸三聯體核苷酸結合蛋白1(HINT1)磷酸酯裂解接著被嘧啶核苷酸的生物合成途徑磷酸化。去磷酸化作用導致核苷代謝物GS-331007的形成不能有效地再磷酸化和在體外缺乏抗-HCV活性。單次400 mg口服劑量[14C]-索非布韋，GS-331007約占全身總暴露>90%。
消除
單次90 mg口服劑量[14C]-雷迪帕韋后，在糞和尿中[14C]-放射性的均數總回收為約87%，與回收放射性劑量大多數來自糞(約86%)。在糞中排泄的未變化雷迪帕韋占給予劑量均數70%和氧化代謝物M19占劑量2.2%。這些數據表明未變化雷迪帕韋的膽道排泄是主要消除途徑，與腎排泄是一個次要通路(約1%)。HARVONI的給予后雷迪帕韋中位末端半衰期是47小時。
單次400 mg口服劑量[14C]-索非布韋后，均數總回收劑量為是大于92%，尿，糞，和呼出氣回收組成分別約80%，14%，和2.5%。尿中回收索非布韋劑量多數為GS-331007(78%)而3.5%被回收為索非布韋。這些數據表明對GS-331007腎清除是主要消除途徑。HARVONI的給藥后索非布韋和GS-331007中位末端半衰期分別為0.5和27小時。
特殊人群
患者有腎受損：在HCV陰性有嚴重腎受損受試者(eGFR <30 mL/min按Cockcroft-Gault)用單劑量90 mg雷迪帕韋研究雷迪帕韋的藥代動力學。健康受試者和有嚴重腎受損受試者間未觀察到雷迪帕韋藥代動力學臨床上相關差別。
在HCV陰性有輕度(eGFR ≥50和<80 mL/min/1.73m2)，中度(eGFR ≥30和<50 mL/min/1.73m2)，嚴重腎受損(eGFR <30 mL/min/1.73m2)受試者，和有ESRD需要需要透析受試者中，在單次400 mg劑量索非布韋后研究索非布韋的藥代動力學。相對于有正常腎功能(eGFR >80 mL/min/1.73m2)，在輕，中度，和嚴重腎受損受試者索非布韋AUC0-inf分別為較高61%，107%，和171%，而GS331007 AUC0-inf分別為較高55%，88%，和451%。在有ESRD受試者中，相對于有正常腎功能受試者，索非布韋和GS-331007 AUC0-inf分別為較高28%和1280%當索非布韋是在血液透析前給予與之比較，當索非布韋是在血液透析后給予分別較高為60%和2070%。一個4小時血液透析時間去除約18%給予劑量[見劑量和給藥方法(2.2)和特殊人群中使用(8.6)]。
種族：在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析表明種族對雷迪帕韋，索非布韋，和GS331007暴露無臨床上相關影響。
性別：在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析表明性別對索非布韋和GS-331007暴露無臨床上相關影響。雷迪帕韋的AUC和Cmax女性比男性分別較高77%和58%；但是，性別和雷迪帕韋暴露間相互關系不認為是臨床上相關，因為跨越3期研究在男性和女性受試者實現高反應率(SVR >90%)和在女性和男性這安全性圖形相似。
兒童患者：尚未在兒童患者中確定雷迪帕韋或索非布韋的藥代動力學[見特殊人群中使用(8.4)]。
老年患者：在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析顯示年齡范圍(18至80歲)內分析，年齡對雷迪帕韋，索非布韋，和GS-331007暴露沒有臨床上相關影響[見特殊人群中使用(8.5)]。
有肝受損患者：在HCV陰性受試者有嚴重肝受損(Child-Pugh類別C)用單劑量90 mg雷迪帕韋研究雷迪帕韋的藥代動力學。在有嚴重肝受損受試者和有正常肝功能對照受試者雷迪帕韋血漿暴露(AUC0-inf)相似。在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析表明肝硬化對雷迪帕韋的暴露無臨床上相關影響[見特殊人群中使用(8.7)]。
在HCV-感染受試者有中度和嚴重肝受損(Child-Pugh類別B和C)中-7天給予400 mg索非布韋后研究索非布韋的藥代動力學。相對于有正常肝功能受試者，在中度和嚴重肝受損索非布韋 AUC0-24分別是較高126%和143%，而GS-331007 AUC0-24是分別較高18%和9%。在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析表明肝硬化對索非布韋和GS-331007的暴露無臨床上相關影響[見特殊人群中使用(8.7)]。
藥物相互作用研究
雷迪帕韋和索非布韋是藥物轉運蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。P-gp誘導劑(如，利福平或圣約翰草)可能減低雷迪帕韋和索非布韋血漿濃度，導致減低HARVONI的治療效應，和建議HARVONI不與P-gp誘導劑使用[見警告和注意事項(5.1)]。抑制P-gp和/或BCRP藥物共同給藥可能增加雷迪帕韋和索非布韋血漿濃度不增加GS-331007血漿濃度；HARVONI可能與P-gp和/或BCRP抑制劑共同給藥。雷迪帕韋不是索非布韋也不是對肝臟攝取轉運蛋白OCT1，OATP1B1，或OATP1B3底物。GS-331007不是對腎轉運蛋白底物，包括有機陰離子轉運蛋白OAT1或OAT3，或有機陽離子轉運蛋白OCT2。
雷迪帕韋通過一種未知機制受試者氧化代謝減慢。在體外，未曾觀察到可檢測到雷迪帕韋被CYP酶的代謝。未變化雷迪帕韋的膽道排泄是主要消除途徑。索非布韋不是對CYP和UGT1A1酶底物。預計沒有通過CYP或UGT1A1酶介導的HARVONI臨床上意義的藥物相互作用。
表5顯示共同給藥藥物對雷迪帕韋，索非布韋,和GS331007暴露的影響[見藥物相互作用(7.2)]。
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雷迪帕韋，索非布韋，和GS-331007與阿巴卡韋和拉米夫定[lamivudine]，或恩曲他濱[emtricitabine]，利匹韋林[rilpivirine]，和替諾福韋DF[tenofovir DF]，或拉替拉韋[raltegravir]聯用未觀察到對雷迪帕韋，索非布韋,和GS-331007藥代動力學參數影響。
雷迪帕韋是一種藥物轉運蛋白P-gp和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的抑制劑和可能增加對這些轉運蛋白底物藥物共同給藥的小腸吸收。雷迪帕韋是一種轉運蛋白OATP1B1，OATP1B3，和BSEP的抑制劑只有在超過它們臨床實現濃度。雷迪帕韋不是轉運蛋白MRP2，MRP4，OCT2，OAT1，OAT3，MATE1，和OCT1的抑制劑。雷迪帕韋的藥物-藥物相互作用潛能是主要地被限制至P-gp和BCRP的小腸抑制作用。在全身循環被雷迪帕韋臨床上相關轉運蛋白抑制作用預計不是由于它的高蛋白結合。索非布韋和GS-331007不是P-gp，BCRP，MRP2，BSEP，OATP1B1，OATP1B3，和OCT1藥物轉運蛋白的抑制劑，而GS-331007不是OAT1，OCT2，和MATE1的抑制劑。雷迪帕韋，索非布韋，和GS-331007不是CYP或UGT1A1酶抑制劑或誘導劑。
在表6中顯示雷迪帕韋或索非布韋對共同給藥藥物暴露的影響[見藥物相互作用(7.2)]。
用雷迪帕韋或索非布韋觀察到對以下共同給藥藥物的藥代動力學參數沒有影響：阿巴卡韋，環孢素，達蘆那韋/利托那韋，依非韋倫，恩曲他濱，拉米夫定，美沙酮，或利匹韋林。
12.4?微生物學
作用機制
雷迪帕韋[Ledipasvir]是一種對病毒復制所需的HCV NS5A蛋白抑制劑。耐藥性選擇在細胞培養物和交叉耐藥性研究表明雷迪帕韋靶向NS5A作為它的作用模式。索非布韋是一種對病毒復制所需HCV NS5B RNA-依賴RNA聚合酶的抑制劑。索非布韋是一種核苷酸前體藥物進行細胞內代謝形成藥理學活性三磷酸鳥苷類似物(GS-461203)，它坑通過NS5B聚合酶被摻入至HCV RNA和作用如同鏈終止劑，在一個生化分析中，GS-461203抑制來自HCV基因型1b，2a，3a of the和4a的重組NS5B聚合酶活性有IC50值范圍從0.7至2.6 μM。GS-461203不是人DNA和RNA聚合酶抑制劑也不是線粒體RNA聚合酶的抑制劑。可參考下面注釋。
湯教授注：丙型肝炎病毒多聚蛋白轉錄后地被宿主和病毒蛋白酶處置成至少10種不同的蛋白，被排列成以下順序NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。NS2裂解NS2和NS3間位點；NS3/4A絲氨酸蛋白酶裂解在NS3-NS4A，NS4A-NS4B，NS4B-NS5A處位點，和NS5A-NS5B連接點。非結構蛋白5B[Nonstructural protein5B(NS5B)]是在丙型肝炎病毒(HCV)中發現的病毒蛋白質。非結構蛋白[Nonstructural protein 3，NS3)，也被稱為p-70，是病毒非結構蛋白是丙型肝炎病毒多聚蛋白的70 kDa裂解產物。其作用如同絲氨酸蛋白酶。現發現的藥物第一組是直接針對病毒蛋白酶NS3/4A(蛋白酶抑制劑；以后綴-previr命名)，帕利瑞韋[Paritaprevir]，Simeprevir(SMV)，grazoprevir；第二組針對病毒RNA-依賴RNA-聚合酶NS5B (聚合酶抑制劑，以后綴-buvir命名)索非布韋[Sofosbuvir]，dasabuvir。第三組針對病毒蛋白涉及復制子NS5A復合物的形成(NS5A-抑制劑，以后綴-asvir命名)達卡他韋[Daclatasvir]，雷迪帕韋[Ledipasvir]，翁比他韋[ombitasvir]，elbasvir
抗病毒活性
在HCV復制子分析中，雷迪帕韋對來自基因型1a和1b全長復制子的EC50值分別為0.031 nM和0.004 nM。雷迪帕韋對來自臨床分離株嵌合復制子編碼NS5A序列的中位EC50值對基因型1a為0.018 nM (范圍0.009-0.085 nM；N=30)和對基因型1b0.006 nM (范圍 0.004–0.007 nM；N=3)。與基因型1比較對基因型4a，5a，和6a，雷迪帕韋有較低抗病毒活性，有EC50值分別為0.39 nM，0.15 nM,和1.1 nM。對基因型2a，2b，3a，和6e，雷迪帕韋有實質上較低活性，有EC50值分別為21–249 nM，16–530 nM，168 nM，和264 nM。
在HCV復制子分析中，對全長復制子來信基因型1a，1b，2a，3a，和4a，和來自基因型2b，5a，或6a嵌合1b復制子編碼NS5B，索非布韋的EC50值范圍從14–110 nM。對來自臨床分離株嵌合復制子編碼NS5B序列索非布韋的中位EC50值，對基因型1a為62 nM(范圍29–128 nM；N=67)，對基因型1b102 nM(范圍45–170 nM；N=29)，對基因型229 nM(范圍14–81 nM；N=15)，和對基因型3a81 nM(范圍24–181 nM；N=106)。在復制組分病毒分析中，索非布韋對基因型1a和2a EC50值分別為30 nM和20 nM。在復制子細胞中索非布韋與雷迪帕韋聯用的評價在減低HCV RNA水平顯示無拮抗作用。
耐藥性
在細胞培養物
在細胞培養物對基因型1a和1b曾被選擇對雷迪帕韋有減低敏感性HCV復制子。在基因型1a和1b都有對雷迪帕韋減低敏感性伴隨主要NS5A氨基酸取代Y93H。另外，在基因型1a復制子中出現一種Q30E取代。在基因型1a和1b二者中Y93H位點-指向突變發生，以及在基因型1a中Q30E 取代，賦予對雷迪帕韋高水平減低敏感性(在EC50倍數變化大于1000-倍)。
在對多種基因型包括1b，2a，2b，3a，4a，5a，和6a細胞培養物中曾選擇出對索非布韋有減低敏感性的HCV復制子。在被檢查的所有復制子基因型對索非布韋減低敏感性是伴隨主要NS5B取代S282T。在8種基因型復制子S282T 取代位點-指向突變發生賦予對索非布韋敏感性減低2-至18-倍。
在臨床試驗中
基因型1
在3期試驗中接受HARVONI受試者的合并分析中，37例受試者(29例有基因型1a和8例有基因型1b)由于病毒學失敗(35例有病毒學復發，2例由于記錄不遵守有對-治療突破)對耐藥性分析合格。基線后NS5A和NS5B深度測序數據(分析截止1%)是可得到受試者的病毒分別為37/37和36/37。
在29例基因型1a病毒學失敗受試者中，55%(16/29)受試者在失敗時有病毒出現NS5A耐藥關聯取代K24R，M28T/V，Q30R/H/K/L，L31M，或Y93H/N。這些5/16例受試者還有在耐藥性-關聯氨基酸位置基線NS5A多態性。在失敗時檢測到最常見取代為Q30R，Y93H或N，和L31M。
在8例基因型1b病毒學失敗受試者中，88%(7/8)在失敗時有病毒出現NS5A耐藥關聯取代L31V/M/I或Y93H。這些3/7受試者還有在耐藥性-關聯位置基線NS5A多態性。在失敗時最常見被檢測到的取代是Y93H。
在失敗時，38%(14/37) 的病毒學失敗受試者在耐藥-相關位置有2個或更多NS5A取代。
在SOLAR-1和SOLAR-2試驗(肝移植接受者或有失代償肝病受試者)，有基因型1感染有24例病毒學失敗(20例復發者和4例受試者實現HCV RNA
在表型分析中，基線后分離株來自在失敗時受試者包含顯示對雷迪帕韋敏感性減低20-至>243-倍的NS5A耐藥關聯取代。
在3期試驗(ION-3，ION-1和ION-2中伴以前索非布韋失敗檢測到治療-出現NS5B取代L159(n=1)和V321(n=2)的取代。此外，通過下一代測序，在HCV GT1a治療失敗受試者曾低頻檢測到在NS5B高度保守位置的取代D61G(n=3)，A112T(n=2)，E237G(n=2)，和S473T(n=1)是在感染有。在一項肝移植前試驗在有HCV GT1a感染受試者以前描述過D61G取代。目前對這些取代的臨床意義不清楚。
從3期試驗的任何失敗分離株沒有檢測到在NS5B中索非布韋-關聯耐藥性取代S282T。在一項2期試驗在1例用HARVONI治療8周后的受試者在失敗時檢測到NS5B 取代S282T，L320V/I，和V321I與NS5A取代L31M，Y93H，和Q30L組合。
基因型4，5或6
對6例感染有HCV基因型4復發受試者(研究1119 和ION-4，N=3)，基因型5(研究1119，N=2)或基因型6 (ELECTRON-2；N=1)和用HARVONI治療共12周進行耐藥性分析。所有復發受試者有NS5A測序數據(5/6)有預治療NS5A耐藥-關聯多態性(單個或組合在位置24，28，30，31和58)。NS5A耐藥性取代(Y93C或L28V)出現在兩例基因型4復發受試者治療后患者還有治療前NS5A多態性是治療后保留。有基因型4 HCV感染復發者的兩例有一個治療前NS5B V321I取代，它治療后被保留。復發受試者的三例(對基因型4，5，和6各1) 在復發時病毒有出現索非布韋耐藥-關聯取代S282T；基因型5復發受試者也有出現核苷酸抑制劑取代M289I。
交叉耐藥性
雷迪帕韋對索非布韋在NS5B中耐藥性-關聯取代S282T是有完全活性而在NS5A所有雷迪帕韋耐藥關聯取代對索非布韋是完全敏感。索非布韋和雷迪帕韋兩者是對取代伴隨耐藥性對其他類別有不同作用機制的直接-作用抗病毒藥是完全有活性，例如NS5B非-核苷抑制劑和NS3蛋白酶抑制劑。NS5A取代賦予耐藥性對雷迪帕韋可能減低其他NS5A抑制劑的抗病毒活性。尚未確定以前曾用其他包括一種NS5A抑制劑方案治療失敗患者中雷迪帕韋/索非布韋的療效。
耐藥關聯取代的持久性
對耐藥性-關聯取代的持久性沒有可得到數據。曾在有些患者中發現NS5A耐藥關聯取代對其他NS5A抑制劑持續共>1年。不知道含雷迪帕韋或索非布韋耐藥-關聯取代病毒對出現或持久性的長期臨床影響。
基線HCV多態性對治療反應的影響
基因型1
進行分析探索預先存在基線NS5A多態性在耐藥性-關聯位置和復發率間關聯。在3期試驗的合并分析中，通過群體或有一個15%頻數閾值深度測序鑒定23%(370/1589)受試者的病毒在耐藥性-關聯位置有基線NS5A多態性(在NS5A氨基酸位置24，28，30，31，58，92，或93從參比的任何變化)。
在研究ION-1和ION-3在未治療過受試者其病毒在耐藥性-關聯位置處有基線NS5A多態性，用HARVONI8周治療后復發率為6%(3/48)和12周后為1%(1/113)。在耐藥性-關聯位置無基線NS5A多態性受試者用HARVONI治療8周后復發率為5%(8/167)和12周后1%(3/306)。
在經歷治療受試者其病毒在耐藥性-關聯位置有基線NS5A多態性，用HARVONI治療12周后復發率為22%(5/23)和24周后為0%(0/19)。在經歷治療受試者的另一項研究(SIRIUS)，在耐藥性-關聯位置有NS5A多態性受試者用HARVONI+RBV治療12周后0/15 (0%)復發與之比較用HARVONI治療24周為2/15(13%)受試者復發。
在所有24例受試者(N=20有L159F+C316N；N=1有L159F;和N=3 有N142T)有基線多態性伴隨對NS5B核苷抑制劑耐藥性實現持續病毒學反應(SVR)。在3期試驗通過群體或深度核苷酸測序任何受試者基線NS5B序列未檢測到索非布韋耐藥性-關聯取代S282T。
在SOLAR-1和SOLAR-2試驗(有失代償肝病肝移植接受者或受試者)，用HARVONI和RBV治療12周后，在基因型1受試者在耐藥-關聯位置有何無基線NS5A多態性的復發率分別為7%(5/71)和5%(10/217)。
在3期試驗和SOLAR試驗，在基因型1a有復發受試者中觀察到特異性基線NS5A耐藥性-關聯多態性為M28T/V，Q30H/R，L31M，H58D/P，Y93H/N，和在基因型1b為L28M，L31M，A92T，和Y93H。在耐藥性-關聯位置有多個NS5A多態性受試者似乎有較高復發率。
基因型4，5或6
來自基因型4-感染受試者HCV序列的系統發育分析在研究1119(N=44)和ION-4(N=8)鑒定7種HCV基因型4亞型(4a，4b，4d，4f，4m，4o和4r)。大多數受試者被感染有亞型4a(N=32；62%)或4d(N=11；21%)；1至3例受試者被感染有其他基因型4個亞型各1個。有3例受試者有亞型4r，其中2例經歷病毒學復發，和二者都有一個兩個預治療NS5A耐藥-關聯多態性(L28M/V+L30R)。
來自在研究1119中基因型5-被感染受試者HCV序列系統發育分析顯示幾乎所有是亞型5a (N=39)與一例受試者在篩選或通過分析沒有被鑒定的亞型。
來自在ELECTRON-2基因型6-感染的受試者HCV序列的系統分析鑒定7種HCV基因型6亞型(6a，6e，6l，6m，6p，6q和6r)。32%受試者有亞型6a和24%有亞型6e。一至三例受試者被感染有其他亞型6l，6m，6p，6q，或6r。一例沒有實現SVR12受試者有亞型6l。
盡管數據受限制，基線HCV NS5A耐藥-關聯多態性預期不影響當HARVONI被用作推薦治療HCV基因型4，5，或6-被感染患者實現SVR的可能性，根據在研究1119和ELECTRON-2觀察到低病毒學失敗率。對基因型4在有病毒學失敗受試者中觀察到特異性基線多態性是L28M/V，L30R，和P58T；對基因型5為L31M；和對基因型6為Q24K，F28V，R30A和T58P。
在2/3例基因型4受試者有基線NS5B V321I發生復發，一個多態性在一個位置伴隨對索非布韋和其他核苷酸抑制劑治療失敗；這些兩例受試者還有基線NS5A耐藥-關聯多態性。對基因型5和6，在有基線NS5B多態性在位置伴隨對索非布韋和其他核苷酸抑制劑耐藥性受試者中實現SVR12 (在基因型5 N=1有N142T；在基因型5 N=1有M289I；在基因型6 N=15有M289L/I)。在臨床試驗通過群體或深度核苷酸序列分析在任何有基因型4，5或6 HCV受試者的基線NS5B序列中未檢測到索非布韋耐藥性-關聯取代S282T。
交叉耐藥性
根據在細胞培養復制子研究觀察到耐藥性模式和期望HCV-被感染受試者，雷迪帕韋和其他NS5A抑制劑間交叉耐藥性。索非布韋和雷迪帕韋兩者是對取代伴隨耐藥性對其他類別有不同作用機制的直接-作用抗病毒藥，例如NS5B非-核苷抑制劑和NS3蛋白酶抑制劑是完全有活性。尚未確定以前曾用其他包括一種NS5A抑制劑方案治療失敗患者中雷迪帕韋/索非布韋的療效。
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13?非臨床毒理學
13.1?癌發生，突變發生，生育力受損
癌發生和突變發生
雷迪帕韋：在體外或體內一組試驗，包括細菌致突變型，用人外周學淋巴細胞染色體畸變，和體內大鼠微核試驗，雷迪帕韋無遺傳毒性。
在6-個月rasH2轉基因小鼠研究雷迪帕韋沒有致癌性。正在進行大鼠的致癌性研究。
索非布韋：在體外或體內一組試驗，包括細菌致突變型，用人外周學淋巴細胞染色體畸變，和體內大鼠微核試驗，索非布韋沒有遺傳毒性。
在小鼠和大鼠用索非布韋進行2-年致癌性研究。雄性小鼠給予劑量至200 mg/kg/day和雌性600 mg/kg/day，而雄性和雌性大鼠給予劑量至750 mg/kg/day。在小鼠和大鼠在最高測試劑量觀察到藥物-相關腫瘤發生率無增加，導致對主要循環代謝物GS-331007的AUC暴露約人在推薦臨床劑量時暴露在雄性和雌性分別4-和18-倍(小鼠中)和8-和10-倍(大鼠中)。
生育力受損
雷迪帕韋：雷迪帕韋對交配和生育力無不良效應。在雌性大鼠中，在母體暴露人在推薦臨床劑量時暴露約3-倍時黃體和植入部位均數略微減低。在最高劑量水平無效應，在雄性和雌性中對雷迪帕韋AUC暴露約人在推薦臨床劑量時暴露分別5-和2-倍。
索非布韋：當在大鼠評價時索非布韋對胚胎-胎兒活力或對生育力無影響。在最高測試劑量時，對主要循環代謝物GS-331007AUC暴露為人在推薦臨床劑量時暴露的約5-倍。
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14?臨床研究
14.1?臨床試驗的描述
在四項試驗在基因組1 HCV單-感染受試者包括一項試驗僅在經歷治療受試者有代償硬化(Child-Pugh A)，一項試驗在基因組1或4 HCV/HIV-1共感染受試者，兩項試驗在基因組4，5或6 HCV單-感染受試者和兩項試驗在基因組1或4 HCV被感染移植前受試者有失代償硬化(Child-Pugh B和C)或移植后有Metavir F0-F3纖維化，代償硬化，失代償硬化或纖維化淤膽性肝炎(FCH)評價HARVONI的療效和安全性，如表7總結[見臨床研究(14.2,14.3，14.4和14.5)]:
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在這些試驗中HARVONI是經口給予一天1次。對受試者無硬化或有代償硬化接受利巴韋林(RBV)，對體重低于75 kg受試者RBV劑量為1000 mg每天或對體重至少75 kg受試者1200 mg每天。在SOLAR-1和SOLAR-2研究對有失代償硬化受試者，RBV的起始劑量為600 mg每天不管移植狀態。RBV劑量調整是按RBV說明書進行。
臨床試驗期間在ION-3，ION-1，ION-2，SIRIUS和ION-4研究血清HCV RNA值是用COBAS TaqMan HCV測試(版本2.0)，為使用高純系統或在ELECTRON-2，1119，SOLAR-1和SOLAR-2研究用COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV測試(版本2.0)被測量。COBAS TaqMan HCV測試(版本2.0)對使用高純系統有一個定量低限(LLOQ)25 IU每mL和COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV測試(版本2.0)有一個LLOQ 15 IU每mL。持續病毒學反應(SVR12)為主要終點和被定義為在治療停止后12周時HCV RNA低于LLOQ。復發為一個次要終點，它被定義為HCV RNA大于或等于LLOQ有2個連續值或在治療后階段期間最后可得到的治療后測量實現治療結束時HCV RNA低于LLOQ。
14.2?在有基因型1 HCV受試者中臨床試驗
未治療過無硬化成年─ ION-3(研究0108)
ION-3是一項在未治療過非-硬化有基因組1 HCV受試者隨機化，開放試驗。受試者以1:1:1比值被隨機化至以下三個治療組之一和按HCV基因組(1a相比1b)分層：HARVONI共8周，HARVONI共12周，或HARVONI +利巴韋林共8周。
跨越治療組人口統計和基線特征被平衡。647例被治療受試者中，中位年齡為55歲(范圍：20至75)；58%受試者為男性；78%為白種人；19%為黑種人；6%為西班牙和拉丁美洲裔；均數機體質量指數為28 kg/m2 (范圍：18至56 kg/m2)；81%有基線HCV RNA水平大于或等于800,000 IU每mL；80%有基因組1a HCV感染；73%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)。
表8展示在ION-3試驗HARVONI治療的8和12周后對HARVONI治療組的SVR12。利巴韋林與HARVONI未顯示觀察到SVR12增加。所以，在表8中未展示HARVONI +利巴韋林。
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HARVONI的8-周治療和HARVONI的12-周治療間治療差別為–2.3%(97.5%可信區間–7.2%至2.5%)。有一個基線HCV RNA低于6百萬IU每mL受試者中，用HARVONI 8-周治療SVR12為97%(119/123)和用HARVONI 12-周治療為96%(126/131)。
在表9中按基線病毒負荷展示復發率。
未治療過成年有或無硬化 ─ ION-1(研究0102)
ION-1是一項在865例未治療過受試者有基因組1 HCV包括有硬化受試者隨機化，開放試驗評價12和24周用HARVONI治療有或無利巴韋林。受試者以一個1:1:1:1比值被隨機化接受HARVONI共12周，HARVONI +利巴韋林共12周，HARVONI共24周，或HARVONI +利巴韋林共24周。按存在或缺乏硬化和HCV基因組(1a相比1b)被隨機化分層。
跨越治療組人口統計和基線特征被平衡。865例被治療受試者中，中位年齡為54歲(范圍：18 至80)；59%受試者為男性；85%為白種人；12%為黑種人；12%為西班牙和拉丁美洲裔；均數機體質量指數為27 kg/m2 (范圍：18至48 kg/m2)；79%有基線HCV RNA水平大于或等于800,000 IU每mL；67%又基因組1a HCV感染；70%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)；和16%有硬化。
表10展示對在ION-1試驗HARVONI共12周的治療組SVR12。利巴韋林未顯示增加用HARVONI觀察到SVR12。因此，在表10中未展示HARVONI +利巴韋林。
以前-治療過成年有或無硬化 ─ ION-2(研究0109)
ION-2是一項用HARVONI有或無利巴韋林在基因組1 HCV感染的受試者有或無硬化用一個基于干擾素方案以前治療失敗，包括方案含一個HCV蛋白酶抑制劑的隨機化，開放試驗評價12和24周治療。受試者以一個1:1:1:1比值被隨機化接受HARVONI共12周，HARVONI +利巴韋林共12周，HARVONI共24周，或HARVONI +利巴韋林共24周。按存在或缺乏硬化，HCV 基因組(1a相比1b)和對以前HCV治療(復發/突破相比非反應)反應隨機化分層。
跨越治療組人口統計和基線特征被平衡。在440例被治療受試者中，中位年齡為57歲(范圍：24至75)；65%受試者為男性；81%為白種人；18%為黑種人；9%為西班牙和拉丁美洲裔；均數機體質量指數為28 kg/m2 (范圍：19至50 kg/m2)；89%有基線HCV RNA水平大于或等于800,000 IU每mL；79%有基因組1a HCV感染；88%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT);和20%有硬化。47%受試者以前聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療失敗。這些受試者中，49%為復發/突破和51%為非-反應者。53%受試者以前聚乙二醇干擾素和利巴韋林與一種HCV蛋白酶抑制劑治療失敗。這些受試者中，62%為復發/突破和38%為非-反應者。
表12展示對HARVONI治療組在ION-2試驗SVR12。利巴韋林沒有顯示增加用HARVONI觀察到的SVR12。因此，在表12中沒有展示HARVONI +利巴韋林臂。
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在有可得到SVR12和SVR24數據受試者(206/218)，在ION-2研究所有實現SVR12受試者也實現SVR24。
在表13和14中對選定亞組展示SVR12和復發率。
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以前治療過成年有硬化 ─ SIRIUS(研究0121)
SIRIUS是在基因組1 HCV感染的有代償硬化用一個Peg-IFN + RBV方案以前治療接著被一個隨后Peg-IFN +RBV + 一個HCV蛋白酶抑制劑方案失敗受試者中一項隨機化，雙盲和安慰劑-對照試驗評價HARVONI +利巴韋林共12周或HARVONI無利巴韋林共24周的療效。受試者以一個1:1比值被隨機化接受安慰劑共12周接著HARVONI +利巴韋林共12周或HARVONI共24周。被按HCV基因組(1a相比1b)和對以前HCV治療反應(永未實現HCV RNA低于LLOQ相比實現HCV RNA低于LLOQ)隨機化分層。
跨越治療組人口統計和基線特征被平衡。155例隨機化受試者中，中位年齡為56歲(范圍：23至77)；74%受試者為男性；97%為白種人；均數機體質量指數為27 kg/m2 (范圍：19至47kg/m2)；63%有基因組1a HCV感染；94%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)。當用安慰劑一例受試者終止治療，和沒有被包括在療效分析中。
在用HARVONI +利巴韋林共12周和HARVONI共24周無利巴韋林治療的受試者SVR12分別為96%(74/77)和97% (75/77)。所有5例沒有實現SVR12受試者都復發。
14.3?在有基因型4，5，或6 HCV受試者中臨床試驗
下面是在基因型4，5,和6 HCV人群試驗描述，SVR12和復發數據。在基因型4，5，和6 HCV人群試驗在有些亞組結果是基于有限數量受試者，尤其是曽被以前-治療過受試者和有硬化受試者。
基因型4
在兩項開放研究(研究1119和ION-4)，HARVONI被給予共12周至未治療過和以前-治療過受試者有基因型4 HCV感染。研究1119納入44例未治療過或以前治療過受試者有基因型4 HCV，有或無硬化。ION-4納入4例未治療過和4例以前治療過受試者有基因型4 HCV感染是與HIV-1共感染，其中無人有硬化。
在研究1119中，總體SVR12率為93%(41/44)。根據以前HCV治療史和硬化狀態SVR12為相似。在ION-4中，所有8例受試者實現SVR12。
基因型5
在開放1119試驗中，HARVONI被給予共12周至41例未治療過或以前治療過受試者有基因型5 HCV感染，有或無硬化。根據以前HCV治療史和硬化狀態總體SVR12為93%(38/41)。SVR12為相似。
基因型6
在開放 ELECTRON-2試驗中，HARVONI被給予共12周至25例未治療過或以前治療過有基因型6 HCV感染，有或無硬化受試者。總體SVR12為96%(24/25)。根據以前HCV治療史和硬化狀態SVR12為相似。單個復發的受試者早期終止研究治療(在約周8時)。
14.4?在有HCV和HIV-1共感染受試者臨床試驗
ION-4是在用HARVONI無利巴韋林在HCV未治療過和以前治療過有基因型1或4 HCV感染是有HIV-1共感染受試者中一項開放臨床試驗評價12周治療的安全性和療效。經歷治療受試者以前曽用Peg-IFN + RBV，Peg-IFN + RBV + 一個HCV蛋白酶抑制劑或索非布韋+RBV治療失敗。受試者是用一個穩定HIV-1抗逆轉錄病毒治療包括恩曲他濱 + 富馬酸替諾福韋酯[tenofovir disoproxil fumarate]，與依非韋倫，利匹韋林或拉替拉韋給藥。
335例被治療受試者中，中位年齡為52歲(范圍：26至72)；82%受試者為男性；61%為白種人；34%為黑種人；均數機體質量指數為27 kg/m2(范圍：18至66 kg/m2)；75%有基因型1a HCV 感染；2%有基因型4感染；76%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)；和20%有代償硬化。55%受試者為經歷治療。
表15展示在ION-4試驗HARVONI 12周治療后SVR12。
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在有硬化受試者SVR12率為94% (63/67)和在以前治療過和有硬化受試者為98%(46/47)。在ION-4試驗在黑種人受試者復發率為9%(10/115)，其中所有是IL28B非-CC基因型，和在非-黑種人受試者中無復發(0/220)。在ION-1，ION-2，和ION-3 HCV單-感染研究，在黑種人受試者復發率為3%(10/305)和在非-B黑種人受試者為2% (26/1637)。
在研究期間無受試者有HIV-1反跳。治療期間CD4+細胞百分率沒有變化。用HARVONI治療共12周結束時觀察到中位CD4+細胞計數增加29 cells/mm3。
14.5 在肝移植接受者
單位：片
成分：雷迪帕韋90mg與索非布韋400mg生產商：Mylan邁蘭公司
結構：片劑
包裝:28 片/瓶
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?藥品詳情
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(ledipasvir和sofosbuvir)使用說明書2016年第八版
批準日期：2014年10月10日；
公司：Gilead Sciences，Inc.
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處方資料重點
這些重點不包括安全和有效使用HARVONITM所需所有資料。請參閱HARVONI完整處方資料。
HARVONI(雷迪帕韋[ledipasvir]和索非布韋[sofosbuvir])片，為口服使用
美國初次批準：2014
最近重大修改紅色為修改部分
適應證和用途(1) 02/2016
劑量和給藥方法 (2.1) 02/2016
適應證和用途
HARVONI是一個固定劑量雷迪帕韋[ledipasvir]，一種丙肝病毒(HCV)NS5A抑制劑，和索非布韋，一種HCV核苷酸類似物NS5B聚合酶抑制劑的組合復方，和適用在成年中為慢性丙肝(CHC)基因型1，4，5或6感染的治療。(1)
劑量和給藥方法
⑴?推薦劑量：一片(90 mg雷迪帕韋和400 mg索非布韋)經口服用一天1次有或無食物(2.1)
⑵?推薦治療方案和時間：(2.1)
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⑶? HCV/HIV-1共感染：對有HCV/HIV-1共感染患者，遵循上表中劑量推薦(2.1)
⑷?如與利巴韋林組合使用，遵循對利巴韋林給藥和劑量推薦(2.1)
⑸ 對有嚴重腎受損或腎病終末期患者不能做推薦劑量(2.2)
劑型和規格
片：90 mg雷迪帕韋和400 mg索非布韋。(3)
禁忌證
如與利巴韋林組合使用，對利巴韋林所有禁忌證也應用于HARVONI組合治療。(4)
警告和注意事項
心動過緩與胺碘酮[amiodarone]共同給藥：服用胺碘酮患者可能發生嚴重癥狀性心動過緩，尤其是患者還接受β阻斷劑，或那些潛在心合并癥和/或完全肝病患者。建議胺碘酮與HARVONI不共同給藥，在無另外方法患者中，建議可變的治療選擇，心臟監視(5.1，6.2，7.2)。
建議不與其他含索非布韋其他藥物使用。(5.4)
不良反應
用HARVONI治療觀察到最常見不良反應(發生率大于或等于10%，所有級別)是疲乏，頭痛和乏力。(6.1)
報告懷疑不良反應，聯系Gilead Sciences公司電話1-800-GILEAD-5或FDA電話1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
藥物相互作用
⑴ 與胺碘酮共同給藥可能導致嚴重癥狀性心動過緩。建議HARVONI不與胺碘酮(5.1，6.2，7.2)
⑵ P-gp誘導劑(如，利福平[rifampin]，圣約翰草[St. John’s wort])：可能改變雷迪帕韋和索非布韋的濃度。不建議HARVONI與P-gp誘導劑使用。(5.2，7，12.3)
⑶ 使用前為藥物相互作用潛在咨詢完整處方資料。 (5.2，7，12.3)
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完整處方資料
1?適應證和用途
HARVONI是適用有或無利巴韋林為有慢性丙型肝炎病毒(HCV)基因型1，4，5，或6感染患者的治療[見劑量和給藥方法(2)和臨床研究(14)].
2?劑量和給藥方法
2.1?推薦劑量
HARVONI推薦劑量是1片口服每天1次有或無食物[見臨床藥理學(12.3)]。
復發率受基線宿主和病毒因子影響和對某些亞組間治療時間不同[見臨床研究(14)]。
表1顯示根據患者群推薦的HARVONI治療方案和時間。
對有HCV/HIV-1共感染患者，遵循在表1中劑量推薦[見臨床研究(14)]。參考藥物相互作用(7) 對劑量推薦對同時HIV-1抗病毒藥物。
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對利巴韋林給藥和劑量調整進一步資料，參考利巴韋林處方資料[見臨床研究(14.5)]。
2.2?嚴重腎受損和腎病終末期
對有嚴重腎受損患者無劑量推薦可給予(估算的腎小球濾過率[eGFR]低于30 mL/min/1.73m2)或有腎病終末期(ESRD)由于占優勢索非布韋代謝物較高暴露(直至20-倍)[見在特殊人群中使用(8.6)和臨床藥理學(12.3)]。
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3?劑型和規格
HARVONI可得到一片橙色，菱形，薄膜包衣片一側有“GSI”凹陷和另一側“7985”。每片含90 mg 雷迪帕韋和400 mg索非布韋。
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4?禁忌證
如HARVONI與利巴韋林給藥，對利巴韋林禁忌也應用于這個組合方案。對利巴韋林禁忌證清單參考利巴韋林處方資料[見劑量和給藥方法(2.1)]。
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5?警告和注意事項
5.1?嚴重癥狀性心動過緩當與胺碘酮共同給藥
當胺碘酮是與HARVONI共同給藥曽報道癥狀性心動過緩的上市后病例，以及致命性心臟驟停和病例需要起搏器干預。心動過緩曽一般地發生在小時至天內，但曽觀察到直至開始HCV治療后2周。服用β阻斷劑患者，或那些有潛在心臟并發癥和/或晚期肝病患者，與胺碘酮共同給藥可能是處在對癥狀性心動過緩風險增加。心動過緩一般地在HCV治療終止后解決。這個效應的機制不知道。
建議胺碘酮不與HARVONI共同給藥。對服用胺碘酮患者沒有其他另外，可實施的治療選擇將與HARVONI共同給藥：
● 與患者商討關于嚴重癥狀性心動過緩的風險
● 建議在共同給藥的頭48小時在患者情況監視心臟，其后在每天基礎上門診患者或應自身監視心率貫穿至少治療的頭2周。
正在服用HARVONI患者需要開始胺碘酮治療由于無其他另外，可行的治療選擇應進行如上面所述相似的心臟監視。
由于胺碘酮的長半衰期，在正好開始HARVONI前患者終止胺碘酮也應進行上述相似的心臟監視。發生心動過緩體征和癥狀患者應尋求立即地醫學評價。癥狀可能包括接近-昏暈或昏暈，眩暈或頭重腳輕，全身乏力，疲弱，過度勞累，氣短，胸痛，混亂或記憶問題[見不良反應(6.2)，藥物相互作用(7.2)]。
5.2?由于P-gp誘導劑減低治療作用的風險
HARVONI和P-gp誘導劑(如，利福平，圣約翰草)的同時使用可能顯著減低雷迪帕韋和索非布韋血漿濃度和可能導致減低HARVONI治療作用。因此，不建議HARVONI與P-gp誘導劑(如，利福平或圣約翰草)使用[見藥物相互作用(7.2)]。
5.3?伴隨利巴韋林組合治療風險
如HARVONI與利巴韋林給藥，對利巴韋林警告和注意事項，尤其是避免妊娠警告，應用至這個組合方案。對利巴韋林警告和注意事項完整清單參考利巴韋林處方資料[見劑量和給藥方法(2.1)]。
5.4?不建議的相關產品
不建議HARVONI與其他含索非布韋(SOVALDI?)產品使用。
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6?不良反應
以下嚴重不良反應是在下面和說明書其他處描述：
● 當與胺碘酮共同給藥時嚴重癥狀性心動過緩[見警告和注意事項(5.1)]。
6.1?臨床試驗經驗
因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。
如HARVONI是與利巴韋林給藥，對伴利巴韋林不良反應的描述參考利巴韋林處方資料。
HARVONI的安全性評估是根據來自三項隨機化，開放3期臨床試驗(ION-3，ION-1和ION-2)有基因型1 HCV與代償肝病(有和無肝硬化)受試者包括接受HARVONI共8，12和24周分別215，539，和326例受試者的合并數據[見臨床研究(14)]。
對受試者接受HARVONI共 8，12，和24周由于不良事件永久地終止治療受試者的比例分別為0%，<1%，和1%。
用8，12，或24周HARVONI治療受試者最常見不良反應(≥10%)為疲乏和頭痛。
表2列出在臨床試驗中接受8，12，或24周治療用HARVONI受試者觀察到≥5%不良反應(由研究者評估所有級別不良事件相關原因)。在表2展示不良反應多數發生嚴重程度1級。并排制表是為了簡化介紹；直接跨越試驗比較不應由于不同試驗設計造成。
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HARVONI的安全性評估還根據來自三項開放試驗的合并(研究1119，ION-4和ELECTRON-2)在118例受試者有慢性HCV基因型4，5或6感染有代償肝病(有或無硬化)[見臨床研究(14.3)]。受試者接受HARVONI經口每天1次共12周。在有慢性HCV基因型4，5或6感染有代償肝病受試者中安全性譜形為相似于在有慢性HCV基因型1感染有代償肝病受試者所觀察到。最常見不良反應發生至少10%受試者為乏力(18%)，頭痛(14%)和疲勞(10%)。
在有硬化受試者中不良反應
HARVONI有或無利巴韋林的安全性評估是根據一項隨機化，雙盲和安慰劑-對照試驗在經歷治療基因型1受試者有代償的硬化和與在SIRIUS試驗中安慰劑比較。受試者被隨機化接受HARVONI經口每天1次無利巴韋林的24周或安慰劑12周接著12周的HARVONI經口每天1次 +利巴韋林[見臨床研究(14.2)]。表3展示不良反應，如上定義，在用24周HARVONI或12周HARVONI +利巴韋林治療受試者，與安慰劑共12周報道比較有發生至少5%更大頻數。在表3中展示不良反應的多數嚴重程度為1或2級。
基因型1受試者有代償的硬化和與在SIRIUS試驗中安慰劑比較。受試者被隨機化接受24周HARVONI經口每天1次無利巴韋林或安慰劑12周接著12周HARVONI經口每天1次 +利巴韋林[見臨床研究(14.2)]。表3展示不良反應，如上定義，發生有至少5%更大頻數在受試者用24周HARVONI或12周HARVONI + 利巴韋林治療，與安慰劑共12周報道比較。在表3中展示不良反應多數為嚴重程度1或2級。
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在有HIV-1共感染受試者中不良反應
HARVONI的安全性評估是根據一項開放臨床試驗在335例基因型1或4受試者有HCV/HIV-1 共感染是在研究ION-4穩定的抗逆轉錄病毒治療[見臨床研究(14.4)]。在HCV/HIV-1共感染受試者中安全性譜形是與在HCV單-感染的受試者中觀察到相似。最常見不良反應發生在至少10%受試者為頭痛(20%)和疲勞(17%)。
在肝移植接受者和/或有失代償的硬化受試者中不良反應
在肝移植接受者和/或有失代償的肝病HARVONI與利巴韋林(RBV)的安全性評估是根據來自兩項2期開放臨床試驗包括336例接受HARVONI加RBV共12周受試者合并數據。受試者有Child-Pugh-Turcotte (CPT)評分大于12被排除試驗外[見臨床研究(14.5)]。
觀察到不良事件與預期臨床后遺癥肝移植和/或失代償的肝病，或HARVONI和/或利巴韋林已知安全性譜形是一致。
用HARVONI加RBV治療共12周受試者分別在治療期間觀察到38%和13%血紅蛋白中減低至低于10 g/dL和8.5 g/dL。用HARVONI加RBV治療共12周受試者的11%永久地終止利巴韋林.
有代償肝病肝移植接受者：
在174例有代償肝病肝移植接受者接受HARVONI與RBV共12周中，2(1%)受試者由于一個不良事件永久地終止HARVONI。
有失代償的肝病受試者：
在162例有失代償的肝病 (移植前或后)接受HARVONI與RBV共12周受試者中，7(4%)受試者死亡，4例(2%)受試者進行肝移植，和1例受試者(<1%)進行肝移植和治療期間或治療終止后30天內死亡。因為這些事件發生在患者有晚期肝病處于肝病包括肝衰竭和死亡的進展風險，不可能可靠地評估藥物效應對結局的影響。總共4例(2%)受試者由于一個不良事件永久地終止HARVONI。
在臨床試驗中報道的較不常見不良反應(低于5%)：在任何一項試驗中以下不良反應發生低于接受HARVONI受試者的5%。這些事件已被包括因為它們的嚴重性或潛在的因果相互關系評估。
精神疾病：抑郁(包括有預先存在精神疾病史受試者)。
抑郁(特別地在預先存在精神疾病史受試者)在接受含索非布韋方案受試者發生。在其他臨床試驗中，用索非布韋與利巴韋林或聚乙二醇化干擾素/利巴韋林組合治療在低于1%受試者曾發生自殺意念和自殺。
實驗室異常
膽紅素升高：用HARVONI治療共8，12，和24周分別在3%，低于1%，和2%受試者中觀察到膽紅素升高大于1.5 x ULN。在SIRIUS試驗中，用安慰劑，HARVONI +利巴韋林共12周和HARVONI治療共24周分別在3%，11%和3%有代償的硬化受試者中觀察到膽紅素大于1.5 x ULN的升高。
脂肪酶升高：在用HARVONI治療共8，12，和24周受試者分別有<1%，2%，和3%觀察到短暫，無癥狀脂肪酶升高大于3 × ULN。在SIRIUS試驗中，用安慰劑，HARVONI +利巴韋林共12周和HARVONI治療共24周分別在1%，3%和9%有代償的硬化受試者中觀察到短暫的，無癥狀脂肪酶升高大于3 x ULN。
肌酸激酶：HARVONI的3期試驗ION-3，ION-1或ION-2未評估肌酸激酶。在ION-4試驗中評估肌酐激酶。在ION-4試驗在1%受試者用HARVONI治療共12周觀察到孤立的，無癥狀肌酐激酶升高大于或等于10 x ULN和在其他臨床試驗以前還曾報道在用索非布韋與利巴韋林或干擾素/利巴韋林組合治療受試者曾報道孤立的，無癥狀肌酸激酶升高。
6.2?上市后經驗
在HARVONI批準后使用期間曾被鑒定以下不良反應。因為上市后反應是來自人群大小不確定自愿地報告，往往總不能可靠地估算它們的頻數或確定與藥物暴露的因果相互關系。
心臟疾病
在開始用HARVONI治療患者服用胺碘酮曾報道嚴重癥狀性心動過緩[見警告和注意事項(5.1)，藥物相互作用(7.2)]。
皮膚和皮下組織疾病
皮疹，有時有水泡或血管水舯-樣腫脹
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7?藥物相互作用
7.1?對藥物相互作用潛能
因為HARVONI含雷迪帕韋和索非布韋，曾鑒定用HARVONI可能發生與這些藥物個別地任何相互作用。
口服給予HARVONI后，索非布韋被迅速吸收和收到廣泛首過肝臟提取。在臨床藥理學研究中，為了藥代動力學分析目的監視索非布韋和無活性代謝物GS-331007二者。
雷迪帕韋是一種藥物轉運蛋白P-gp和乳癌耐藥蛋白(BCRP)的抑制劑和可能增加共同給藥對這些轉運蛋白底物的小腸吸收。
雷迪帕韋和索非布韋是藥物轉運蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。P-gp誘導劑(如，利福平或圣約翰草)可能減低雷迪帕韋和索非布韋血漿濃度，導致減低HARVONI的治療效應,和建議用P-gp誘導劑不與HARVONI使用[見警告和注意事項(5.1)]。
7.2?已確定和潛在地顯著藥物相互作用
表4提供已確定的或潛在地臨床上有意義的藥物相互作用清單。描述的藥物相互作用是根據研究與或HARVONI，HARVONI的組分(雷迪帕韋和索非布韋)作為各自藥物進行，或預計用HARVONI可能發生藥物相互作用[見警告和注意事項(5.1)和臨床藥理學(12.3)]。
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7.3?與HARVONI無臨床上顯著相互作用藥物
根據用HARVONI的組分(雷迪帕韋或索非布韋)或HARVONI進行藥物相互作用研究，未曾或觀察到臨床上顯著藥物相互作用或預期當HARVONI個別地與以下藥物使用[見臨床藥理學(12.3)]：阿巴卡韋[abacavir]，阿扎那韋[atazanavir]/利托那韋[ritonavir]，環孢素[cyclosporine]，達蘆那韋[darunavir]/利托那韋，依非韋倫[efavirenz]，恩曲他濱，拉米夫定，美沙酮[methadone]，口服避孕藥，普伐他汀[pravastatin]，拉替拉韋，利匹韋林，他克莫司[tacrolimus]，替諾福韋諾福韋酯[disoproxil fumarate,DF]，或維拉帕米[verapamil]。見表3 HARVONI與某些HIV抗逆轉錄病毒方案使用[見藥物相互作用(7.2)]。
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8?特殊人群中使用
8.1?妊娠
風險總結
不能得到適當人數據確定HARVONI是否具有對妊娠結局風險。在動物生殖研究，用HARVONI的組分(雷迪帕韋或索非布韋)在暴露大于在人中在推薦人劑量(RHD)未觀察到不良發育結局的證據[見數據在(8.1)]。在大鼠和兔器官形成期，對雷迪帕韋全身暴露(AUC)是接近4(大鼠)和2(兔)倍在人RHD時暴露，而對索非布韋的主要循環代謝產物(GS-331007)暴露至在人在RHD時暴露為≥3(大鼠)和7(兔)倍。在大鼠圍產期發育研究，母體對雷迪帕韋和GS-331007全身暴露(AUC)分別為接近在人中在RHD時暴露的5和7倍。
不知道對適應證人群主要出生缺陷和流產的背景風險。在美國一般人群主要出生缺陷和臨床上認可妊娠中流產的估算背景風險分別為2-4%和15-20%。
如HARVONI與利巴韋林給予，在妊娠婦女和男性其女性伴侶是妊娠是禁忌組合方案。在妊娠中使用更多信息參考利巴韋林處方資料。
數據
動物數據
雷迪帕韋：雷迪帕韋分別在懷孕第6至18和7至20天被口服給予妊娠大鼠(直至100 mg/kg/day)和兔(直至180 mg/kg/day)，還在懷孕第6天至哺乳/產后第20天至大鼠(口服劑量直至100 mg/kg/day)。在最高測試劑量未觀察到對胚胎胎畜(大鼠和兔)或圍產期(大鼠)發育顯著影響。在大鼠和兔中，暴露至雷迪帕韋在RHD時人暴露AUC分別≥4 (大鼠)和2(兔)倍。
索非布韋：索非布韋分別在懷孕第6至18和6至19天被口服給予妊娠大鼠(直至500 mg/kg/day)和兔(直至300 mg/kg/day)，和還在懷孕第6至哺乳/產后第20天給予大鼠(口服劑量至500 mg/kg/day)。在最高測試劑量未觀察到對胚胎-胎畜(大鼠和兔)或圍產期(大鼠)發育顯著影響。對索非布韋的主要循環代謝物(GS-331007)全身暴露(AUC)為在人中在RHD時暴露≥3(大鼠)和7(兔)倍，在大鼠和兔中，在跨越妊娠過程暴露至主要循環代謝物GS-331007在推薦臨床劑量時在人暴露的AUC增加分別約3-至6-倍和7-至17-倍。
8.2?哺乳母親
風險總結
不知道HARVONI及其代謝物是否存在于人乳汁中，影響人乳汁生產或對哺乳喂養嬰兒有影響。當給予哺乳大鼠，在哺乳幼崽血漿中檢測到雷迪帕韋可能由于在乳汁中雷迪帕韋的存在，對哺乳幼崽無明確影響[見數據中(8.2)]。索非布韋的主要循環代謝物(GS-331007)是在哺乳大鼠乳汁中觀察到主要組分，對哺乳幼崽無影響。
哺乳喂養對發育和健康的獲益應與母親對HARVONI的臨床需求和哺乳喂養嬰兒來自HARVONI或來自母體情況的任何潛在不良影響一并考慮。
如HARVONI與利巴韋林給藥，哺乳母親對利巴韋林的信息也應用至這個組合方案。對哺乳期間使用的更多信息參考利巴韋林處方資料。
數據
雷迪帕韋：在最高測試劑量在哺乳幼崽中未觀察到雷迪帕韋對生長和產后發育的影響[見數據中(8.1)]。對雷迪帕韋母體全身暴露(AUC)是在人中在RHD時暴露的約5倍。盡管沒有直接地測量，雷迪帕韋是可能存在于哺乳大鼠的乳汁中，因為觀察到在哺乳第10天哺乳幼崽中對雷迪帕韋全身暴露(AUC)約母體暴露的25%。
索非布韋：在最高測試劑量未觀察到索非布韋對哺乳幼崽生長和產后發育的影響[見數據中 (8.1)]。對索非布韋主要循環代謝物(GS-331007)母體全身暴露(AUC)是在人中RHD時暴露約7倍，在哺乳第10天在哺乳幼崽中約觀察到母體暴露的2%。在一項哺乳研究中，在哺乳第2天次口服劑量索非布韋(20 mg/kg)后索非布韋代謝物(主要GS-331007)被排泄至哺乳大鼠的乳汁，有乳汁濃度接近給藥后1小時觀察到母體血漿濃度的10%。
8.3?生殖潛能的女性和男性
如HARVONI與利巴韋林給藥，對利巴韋林有關妊娠測試，避孕，和不育信息也應用至這個組合。對另外信息參考利巴韋林處方資料。
8.4?兒童使用
尚未在兒童患者中確定HARVONI的安全性和有效性。
8.5?老年人使用
HARVONI的臨床試驗包括225例年齡65和以上受試者(在臨床研究中受試者總數的9%)。這些受試者和較年輕受試者間未觀察到安全性或有效性總體差別，和其他報道的臨床經驗沒有確定老年和較年輕患者間反應中差異，單不能除外有限老年個體更大敏感性。老年患者不值得劑量調整[見臨床藥理學(12.3)]。
8.6?腎受損
對輕或中度腎受損患者無需HARVONI的劑量調整。未確定有嚴重腎受損(eGFR <30 mL/min/1.73m2)或ESRD需要血液透析患者HARVONI的療效和安全性。對有嚴重腎受損或ESRD患者不能給出劑量建議[見劑量和給藥方法(2.2)和臨床藥理學(12.3)]。有關在有腎受損患者使用參考利巴韋林處方資料。
8.7?肝受損
對輕，中度，或嚴重肝受損(Child-Pugh類別A，B，或C)患者無需HARVONI的劑量調整。[見劑量和給藥方法(2.1)，臨床藥理學(12.3)和臨床研究(14.5)]。
當臨床上指示，建議對有失代償硬化患者接受用HARVON和利巴韋林治療監視臨床和肝實驗室監視[見不良反應(6.1)]。
10?藥物過量
對用HARVONI過量不能得到特異性抗毒物。如發生過量患者必須被監視毒性證據。用HARVONI過量的治療一般支持措施組成包括監視生命征象以及患者臨床狀態的觀察。血液透析不可能導致顯著去除雷迪帕韋因為雷迪帕韋與血漿蛋白高度結合。血液透析可能有效地去除索非布韋的主要循環代謝物，GS-331007，有提取比值53%。
11?一般描述
HARVONI是一種固定劑量組合片含為口服給予的雷迪帕韋和索非布韋。雷迪帕韋是一種 HCV NS5A抑制劑和索非布韋是一種HCV NS5B聚合酶的核苷酸類似物抑制劑。
每片含90 mg 雷迪帕韋和400 mg索非布韋。片包括以下無活性成分：膠體二氧化硅，共聚維酮，羧甲基纖維素鈉，一水乳糖，硬脂酸鎂，和微晶纖維素。片被薄膜包衣有涂層材料含以下無活性成分：FD&C黃#6/日落黃FCF鋁湖藍，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石粉，和二氧化鈦。
雷迪帕韋[Ledipasvir]：對雷迪帕韋IUPAC名是Methyl[(2S)-1-{(6S)-6-[5-(9,9-difluoro-7{2-[(1R,3S,4S)-2-{(2S)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-2azabicyclo[2.2.1]hept-3-yl]-1H-benzimidazol-6-yl}-9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl]-5azaspiro[2.4]hept-5-yl}-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate.
分子式為C49H54F2N8O6和分子量889.00。有下列結構式：
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雷迪帕韋跨越pH范圍3.0–7.5實際上不溶(<0.1 mg/mL)和在pH 2.3以下微溶(1.1 mg/mL)。
索非布韋[Sofosbuvir]：對索非布韋IUPAC名是(S)-Isopropyl 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2yl)methoxy)-(phenoxy)phosphorylamino)propanoate。分子式C22H29FN3O9P和分子量529.45，有以下結構式：
索非布韋是一種白色至或白色結晶固體跨越pH范圍2–7.7在37oC有溶解度 ≥2 mg/mL和微溶于水。
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12?臨床藥理學
12.1?作用機制
HARVONI是雷迪帕韋和索非布韋一種固定劑量組合復方，是對丙肝病毒直接主要抗病毒藥物[見微生物學(12.4)].
12.2?藥效動力學
心臟電生理學
對雷迪帕韋和索非布韋曾進行徹底QT研究。
在59例健康受試者一項隨機化，多劑量，安慰劑-，和陽性-對照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)三階段交叉徹底QT試驗評價雷迪帕韋120 mg每天2次(最大推薦劑量2.67倍)共10天對QTc間期的影響。在劑量120 mg每天2次(最大推薦劑量2.67倍)，雷迪帕韋不延長QTc間期至任何臨床上相關程度。
在59例健康受試者一項隨機化，單劑量，安慰劑-，和陽性-對照(莫西沙星400 mg)四階段交叉徹底QT試驗評價索非布韋400 mg(最大推薦劑量)和1200 mg(最大推薦劑量三倍)對QTc間期影響。在最大推薦劑量三倍劑量，索非布韋不延長QTc至任何臨床上相關程度。
12.3?藥代動力學
吸收
在健康成年受試者和在慢性丙型肝炎受試者中曾評價雷迪帕韋，索非布韋，和主要循環代謝物GS-331007的藥代動力學性質。口服給予HARVONI后，藥后4至4.5小時觀察到雷迪帕韋中位峰濃度。索非布韋是迅速吸收和藥后~0.8至1小時觀察到血漿中位峰濃度。藥后3.5至4小時間觀察到GS-331007的血漿中位峰濃度。
根據在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析，對雷迪帕韋(N=2113)，索非布韋(N=1542)，和GS-331007(N=2113)的幾何均數穩態AUC0-24分別為7290，1320,和12,000 ng?hr/mL。對雷迪帕韋，索非布韋，和GS-331007穩態Cmax分別為323，618，和707 ng/mL。健康成年受試者和HCV感染受試者中索非布韋和GS-331007的AUC0-24和Cmax相似。相對于健康受試者(N=191)，在HCV-感染受試者中雷迪帕韋的AUC0-24和Cmax是分別較低24%和較低32%。
食物的影響
相對于空服條件。給予單次劑量HARVONI與一個中度脂肪(~600 kcal，25%至30%脂肪)或高脂肪(~1000 kcal，50%脂肪)餐增加索非布韋AUC0-inf約2-倍，但不顯著影響索非布韋Cmax。餐類型存在不改變GS-331007和雷迪帕韋的暴露。在3期試驗中HCV-感染受試者有食物或無食物接受HARVONI反應率相似。給予HARVONI可不考慮食物。
分布
雷迪帕韋是>99.8%與人血漿蛋白結合。在健康受試者單次90 mg劑量[14C]-雷迪帕韋后，14C-放射性的血與血漿比值范圍0.51和0.66間。
索非布韋是與人血漿蛋白結合約61–65%和結合與跨越1 μg/mL至20 μg/mL范圍藥物濃度無關。在人血漿中GS-331007的蛋白結合最小。在健康受試者中單次400 mg劑量[14C]-索非布韋后，14C-放射性的血與血漿比值為約0.7。
代謝
在體外，未觀察到通過人CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP 2C19，CYP2D6，和CYP3A4可檢測到的雷迪帕韋代謝。曾觀察到通過一種未知機制緩慢氧化代謝的證據。單劑量90 mg[14C]-雷迪帕韋后，全身暴露幾乎完全與母體藥物(>98%)。糞中存在主要種類是未變化雷迪帕韋。
索非布韋在肝臟中被廣泛代謝形成藥理學活性核苷三磷酸類似物GS-461203。代謝激活通路涉及被人組織蛋白酶A(CatA)或羧酸酯酶1(CES1)羧基酯部分連續水解和被組氨酸三聯體核苷酸結合蛋白1(HINT1)磷酸酯裂解接著被嘧啶核苷酸的生物合成途徑磷酸化。去磷酸化作用導致核苷代謝物GS-331007的形成不能有效地再磷酸化和在體外缺乏抗-HCV活性。單次400 mg口服劑量[14C]-索非布韋，GS-331007約占全身總暴露>90%。
消除
單次90 mg口服劑量[14C]-雷迪帕韋后，在糞和尿中[14C]-放射性的均數總回收為約87%，與回收放射性劑量大多數來自糞(約86%)。在糞中排泄的未變化雷迪帕韋占給予劑量均數70%和氧化代謝物M19占劑量2.2%。這些數據表明未變化雷迪帕韋的膽道排泄是主要消除途徑，與腎排泄是一個次要通路(約1%)。HARVONI的給予后雷迪帕韋中位末端半衰期是47小時。
單次400 mg口服劑量[14C]-索非布韋后，均數總回收劑量為是大于92%，尿，糞，和呼出氣回收組成分別約80%，14%，和2.5%。尿中回收索非布韋劑量多數為GS-331007(78%)而3.5%被回收為索非布韋。這些數據表明對GS-331007腎清除是主要消除途徑。HARVONI的給藥后索非布韋和GS-331007中位末端半衰期分別為0.5和27小時。
特殊人群
患者有腎受損：在HCV陰性有嚴重腎受損受試者(eGFR <30 mL/min按Cockcroft-Gault)用單劑量90 mg雷迪帕韋研究雷迪帕韋的藥代動力學。健康受試者和有嚴重腎受損受試者間未觀察到雷迪帕韋藥代動力學臨床上相關差別。
在HCV陰性有輕度(eGFR ≥50和<80 mL/min/1.73m2)，中度(eGFR ≥30和<50 mL/min/1.73m2)，嚴重腎受損(eGFR <30 mL/min/1.73m2)受試者，和有ESRD需要需要透析受試者中，在單次400 mg劑量索非布韋后研究索非布韋的藥代動力學。相對于有正常腎功能(eGFR >80 mL/min/1.73m2)，在輕，中度，和嚴重腎受損受試者索非布韋AUC0-inf分別為較高61%，107%，和171%，而GS331007 AUC0-inf分別為較高55%，88%，和451%。在有ESRD受試者中，相對于有正常腎功能受試者，索非布韋和GS-331007 AUC0-inf分別為較高28%和1280%當索非布韋是在血液透析前給予與之比較，當索非布韋是在血液透析后給予分別較高為60%和2070%。一個4小時血液透析時間去除約18%給予劑量[見劑量和給藥方法(2.2)和特殊人群中使用(8.6)]。
種族：在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析表明種族對雷迪帕韋，索非布韋，和GS331007暴露無臨床上相關影響。
性別：在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析表明性別對索非布韋和GS-331007暴露無臨床上相關影響。雷迪帕韋的AUC和Cmax女性比男性分別較高77%和58%；但是，性別和雷迪帕韋暴露間相互關系不認為是臨床上相關，因為跨越3期研究在男性和女性受試者實現高反應率(SVR >90%)和在女性和男性這安全性圖形相似。
兒童患者：尚未在兒童患者中確定雷迪帕韋或索非布韋的藥代動力學[見特殊人群中使用(8.4)]。
老年患者：在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析顯示年齡范圍(18至80歲)內分析，年齡對雷迪帕韋，索非布韋，和GS-331007暴露沒有臨床上相關影響[見特殊人群中使用(8.5)]。
有肝受損患者：在HCV陰性受試者有嚴重肝受損(Child-Pugh類別C)用單劑量90 mg雷迪帕韋研究雷迪帕韋的藥代動力學。在有嚴重肝受損受試者和有正常肝功能對照受試者雷迪帕韋血漿暴露(AUC0-inf)相似。在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析表明肝硬化對雷迪帕韋的暴露無臨床上相關影響[見特殊人群中使用(8.7)]。
在HCV-感染受試者有中度和嚴重肝受損(Child-Pugh類別B和C)中-7天給予400 mg索非布韋后研究索非布韋的藥代動力學。相對于有正常肝功能受試者，在中度和嚴重肝受損索非布韋 AUC0-24分別是較高126%和143%，而GS-331007 AUC0-24是分別較高18%和9%。在HCV-感染受試者中群體藥代動力學分析表明肝硬化對索非布韋和GS-331007的暴露無臨床上相關影響[見特殊人群中使用(8.7)]。
藥物相互作用研究
雷迪帕韋和索非布韋是藥物轉運蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。P-gp誘導劑(如，利福平或圣約翰草)可能減低雷迪帕韋和索非布韋血漿濃度，導致減低HARVONI的治療效應，和建議HARVONI不與P-gp誘導劑使用[見警告和注意事項(5.1)]。抑制P-gp和/或BCRP藥物共同給藥可能增加雷迪帕韋和索非布韋血漿濃度不增加GS-331007血漿濃度；HARVONI可能與P-gp和/或BCRP抑制劑共同給藥。雷迪帕韋不是索非布韋也不是對肝臟攝取轉運蛋白OCT1，OATP1B1，或OATP1B3底物。GS-331007不是對腎轉運蛋白底物，包括有機陰離子轉運蛋白OAT1或OAT3，或有機陽離子轉運蛋白OCT2。
雷迪帕韋通過一種未知機制受試者氧化代謝減慢。在體外，未曾觀察到可檢測到雷迪帕韋被CYP酶的代謝。未變化雷迪帕韋的膽道排泄是主要消除途徑。索非布韋不是對CYP和UGT1A1酶底物。預計沒有通過CYP或UGT1A1酶介導的HARVONI臨床上意義的藥物相互作用。
表5顯示共同給藥藥物對雷迪帕韋，索非布韋,和GS331007暴露的影響[見藥物相互作用(7.2)]。
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雷迪帕韋，索非布韋，和GS-331007與阿巴卡韋和拉米夫定[lamivudine]，或恩曲他濱[emtricitabine]，利匹韋林[rilpivirine]，和替諾福韋DF[tenofovir DF]，或拉替拉韋[raltegravir]聯用未觀察到對雷迪帕韋，索非布韋,和GS-331007藥代動力學參數影響。
雷迪帕韋是一種藥物轉運蛋白P-gp和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的抑制劑和可能增加對這些轉運蛋白底物藥物共同給藥的小腸吸收。雷迪帕韋是一種轉運蛋白OATP1B1，OATP1B3，和BSEP的抑制劑只有在超過它們臨床實現濃度。雷迪帕韋不是轉運蛋白MRP2，MRP4，OCT2，OAT1，OAT3，MATE1，和OCT1的抑制劑。雷迪帕韋的藥物-藥物相互作用潛能是主要地被限制至P-gp和BCRP的小腸抑制作用。在全身循環被雷迪帕韋臨床上相關轉運蛋白抑制作用預計不是由于它的高蛋白結合。索非布韋和GS-331007不是P-gp，BCRP，MRP2，BSEP，OATP1B1，OATP1B3，和OCT1藥物轉運蛋白的抑制劑，而GS-331007不是OAT1，OCT2，和MATE1的抑制劑。雷迪帕韋，索非布韋，和GS-331007不是CYP或UGT1A1酶抑制劑或誘導劑。
在表6中顯示雷迪帕韋或索非布韋對共同給藥藥物暴露的影響[見藥物相互作用(7.2)]。
用雷迪帕韋或索非布韋觀察到對以下共同給藥藥物的藥代動力學參數沒有影響：阿巴卡韋，環孢素，達蘆那韋/利托那韋，依非韋倫，恩曲他濱，拉米夫定，美沙酮，或利匹韋林。
12.4?微生物學
作用機制
雷迪帕韋[Ledipasvir]是一種對病毒復制所需的HCV NS5A蛋白抑制劑。耐藥性選擇在細胞培養物和交叉耐藥性研究表明雷迪帕韋靶向NS5A作為它的作用模式。索非布韋是一種對病毒復制所需HCV NS5B RNA-依賴RNA聚合酶的抑制劑。索非布韋是一種核苷酸前體藥物進行細胞內代謝形成藥理學活性三磷酸鳥苷類似物(GS-461203)，它坑通過NS5B聚合酶被摻入至HCV RNA和作用如同鏈終止劑，在一個生化分析中，GS-461203抑制來自HCV基因型1b，2a，3a of the和4a的重組NS5B聚合酶活性有IC50值范圍從0.7至2.6 μM。GS-461203不是人DNA和RNA聚合酶抑制劑也不是線粒體RNA聚合酶的抑制劑。可參考下面注釋。
湯教授注：丙型肝炎病毒多聚蛋白轉錄后地被宿主和病毒蛋白酶處置成至少10種不同的蛋白，被排列成以下順序NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。NS2裂解NS2和NS3間位點；NS3/4A絲氨酸蛋白酶裂解在NS3-NS4A，NS4A-NS4B，NS4B-NS5A處位點，和NS5A-NS5B連接點。非結構蛋白5B[Nonstructural protein5B(NS5B)]是在丙型肝炎病毒(HCV)中發現的病毒蛋白質。非結構蛋白[Nonstructural protein 3，NS3)，也被稱為p-70，是病毒非結構蛋白是丙型肝炎病毒多聚蛋白的70 kDa裂解產物。其作用如同絲氨酸蛋白酶。現發現的藥物第一組是直接針對病毒蛋白酶NS3/4A(蛋白酶抑制劑；以后綴-previr命名)，帕利瑞韋[Paritaprevir]，Simeprevir(SMV)，grazoprevir；第二組針對病毒RNA-依賴RNA-聚合酶NS5B (聚合酶抑制劑，以后綴-buvir命名)索非布韋[Sofosbuvir]，dasabuvir。第三組針對病毒蛋白涉及復制子NS5A復合物的形成(NS5A-抑制劑，以后綴-asvir命名)達卡他韋[Daclatasvir]，雷迪帕韋[Ledipasvir]，翁比他韋[ombitasvir]，elbasvir
抗病毒活性
在HCV復制子分析中，雷迪帕韋對來自基因型1a和1b全長復制子的EC50值分別為0.031 nM和0.004 nM。雷迪帕韋對來自臨床分離株嵌合復制子編碼NS5A序列的中位EC50值對基因型1a為0.018 nM (范圍0.009-0.085 nM；N=30)和對基因型1b0.006 nM (范圍 0.004–0.007 nM；N=3)。與基因型1比較對基因型4a，5a，和6a，雷迪帕韋有較低抗病毒活性，有EC50值分別為0.39 nM，0.15 nM,和1.1 nM。對基因型2a，2b，3a，和6e，雷迪帕韋有實質上較低活性，有EC50值分別為21–249 nM，16–530 nM，168 nM，和264 nM。
在HCV復制子分析中，對全長復制子來信基因型1a，1b，2a，3a，和4a，和來自基因型2b，5a，或6a嵌合1b復制子編碼NS5B，索非布韋的EC50值范圍從14–110 nM。對來自臨床分離株嵌合復制子編碼NS5B序列索非布韋的中位EC50值，對基因型1a為62 nM(范圍29–128 nM；N=67)，對基因型1b102 nM(范圍45–170 nM；N=29)，對基因型229 nM(范圍14–81 nM；N=15)，和對基因型3a81 nM(范圍24–181 nM；N=106)。在復制組分病毒分析中，索非布韋對基因型1a和2a EC50值分別為30 nM和20 nM。在復制子細胞中索非布韋與雷迪帕韋聯用的評價在減低HCV RNA水平顯示無拮抗作用。
耐藥性
在細胞培養物
在細胞培養物對基因型1a和1b曾被選擇對雷迪帕韋有減低敏感性HCV復制子。在基因型1a和1b都有對雷迪帕韋減低敏感性伴隨主要NS5A氨基酸取代Y93H。另外，在基因型1a復制子中出現一種Q30E取代。在基因型1a和1b二者中Y93H位點-指向突變發生，以及在基因型1a中Q30E 取代，賦予對雷迪帕韋高水平減低敏感性(在EC50倍數變化大于1000-倍)。
在對多種基因型包括1b，2a，2b，3a，4a，5a，和6a細胞培養物中曾選擇出對索非布韋有減低敏感性的HCV復制子。在被檢查的所有復制子基因型對索非布韋減低敏感性是伴隨主要NS5B取代S282T。在8種基因型復制子S282T 取代位點-指向突變發生賦予對索非布韋敏感性減低2-至18-倍。
在臨床試驗中
基因型1
在3期試驗中接受HARVONI受試者的合并分析中，37例受試者(29例有基因型1a和8例有基因型1b)由于病毒學失敗(35例有病毒學復發，2例由于記錄不遵守有對-治療突破)對耐藥性分析合格。基線后NS5A和NS5B深度測序數據(分析截止1%)是可得到受試者的病毒分別為37/37和36/37。
在29例基因型1a病毒學失敗受試者中，55%(16/29)受試者在失敗時有病毒出現NS5A耐藥關聯取代K24R，M28T/V，Q30R/H/K/L，L31M，或Y93H/N。這些5/16例受試者還有在耐藥性-關聯氨基酸位置基線NS5A多態性。在失敗時檢測到最常見取代為Q30R，Y93H或N，和L31M。
在8例基因型1b病毒學失敗受試者中，88%(7/8)在失敗時有病毒出現NS5A耐藥關聯取代L31V/M/I或Y93H。這些3/7受試者還有在耐藥性-關聯位置基線NS5A多態性。在失敗時最常見被檢測到的取代是Y93H。
在失敗時，38%(14/37) 的病毒學失敗受試者在耐藥-相關位置有2個或更多NS5A取代。
在SOLAR-1和SOLAR-2試驗(肝移植接受者或有失代償肝病受試者)，有基因型1感染有24例病毒學失敗(20例復發者和4例受試者實現HCV RNA
在表型分析中，基線后分離株來自在失敗時受試者包含顯示對雷迪帕韋敏感性減低20-至>243-倍的NS5A耐藥關聯取代。
在3期試驗(ION-3，ION-1和ION-2中伴以前索非布韋失敗檢測到治療-出現NS5B取代L159(n=1)和V321(n=2)的取代。此外，通過下一代測序，在HCV GT1a治療失敗受試者曾低頻檢測到在NS5B高度保守位置的取代D61G(n=3)，A112T(n=2)，E237G(n=2)，和S473T(n=1)是在感染有。在一項肝移植前試驗在有HCV GT1a感染受試者以前描述過D61G取代。目前對這些取代的臨床意義不清楚。
從3期試驗的任何失敗分離株沒有檢測到在NS5B中索非布韋-關聯耐藥性取代S282T。在一項2期試驗在1例用HARVONI治療8周后的受試者在失敗時檢測到NS5B 取代S282T，L320V/I，和V321I與NS5A取代L31M，Y93H，和Q30L組合。
基因型4，5或6
對6例感染有HCV基因型4復發受試者(研究1119 和ION-4，N=3)，基因型5(研究1119，N=2)或基因型6 (ELECTRON-2；N=1)和用HARVONI治療共12周進行耐藥性分析。所有復發受試者有NS5A測序數據(5/6)有預治療NS5A耐藥-關聯多態性(單個或組合在位置24，28，30，31和58)。NS5A耐藥性取代(Y93C或L28V)出現在兩例基因型4復發受試者治療后患者還有治療前NS5A多態性是治療后保留。有基因型4 HCV感染復發者的兩例有一個治療前NS5B V321I取代，它治療后被保留。復發受試者的三例(對基因型4，5，和6各1) 在復發時病毒有出現索非布韋耐藥-關聯取代S282T；基因型5復發受試者也有出現核苷酸抑制劑取代M289I。
交叉耐藥性
雷迪帕韋對索非布韋在NS5B中耐藥性-關聯取代S282T是有完全活性而在NS5A所有雷迪帕韋耐藥關聯取代對索非布韋是完全敏感。索非布韋和雷迪帕韋兩者是對取代伴隨耐藥性對其他類別有不同作用機制的直接-作用抗病毒藥是完全有活性，例如NS5B非-核苷抑制劑和NS3蛋白酶抑制劑。NS5A取代賦予耐藥性對雷迪帕韋可能減低其他NS5A抑制劑的抗病毒活性。尚未確定以前曾用其他包括一種NS5A抑制劑方案治療失敗患者中雷迪帕韋/索非布韋的療效。
耐藥關聯取代的持久性
對耐藥性-關聯取代的持久性沒有可得到數據。曾在有些患者中發現NS5A耐藥關聯取代對其他NS5A抑制劑持續共>1年。不知道含雷迪帕韋或索非布韋耐藥-關聯取代病毒對出現或持久性的長期臨床影響。
基線HCV多態性對治療反應的影響
基因型1
進行分析探索預先存在基線NS5A多態性在耐藥性-關聯位置和復發率間關聯。在3期試驗的合并分析中，通過群體或有一個15%頻數閾值深度測序鑒定23%(370/1589)受試者的病毒在耐藥性-關聯位置有基線NS5A多態性(在NS5A氨基酸位置24，28，30，31，58，92，或93從參比的任何變化)。
在研究ION-1和ION-3在未治療過受試者其病毒在耐藥性-關聯位置處有基線NS5A多態性，用HARVONI8周治療后復發率為6%(3/48)和12周后為1%(1/113)。在耐藥性-關聯位置無基線NS5A多態性受試者用HARVONI治療8周后復發率為5%(8/167)和12周后1%(3/306)。
在經歷治療受試者其病毒在耐藥性-關聯位置有基線NS5A多態性，用HARVONI治療12周后復發率為22%(5/23)和24周后為0%(0/19)。在經歷治療受試者的另一項研究(SIRIUS)，在耐藥性-關聯位置有NS5A多態性受試者用HARVONI+RBV治療12周后0/15 (0%)復發與之比較用HARVONI治療24周為2/15(13%)受試者復發。
在所有24例受試者(N=20有L159F+C316N；N=1有L159F;和N=3 有N142T)有基線多態性伴隨對NS5B核苷抑制劑耐藥性實現持續病毒學反應(SVR)。在3期試驗通過群體或深度核苷酸測序任何受試者基線NS5B序列未檢測到索非布韋耐藥性-關聯取代S282T。
在SOLAR-1和SOLAR-2試驗(有失代償肝病肝移植接受者或受試者)，用HARVONI和RBV治療12周后，在基因型1受試者在耐藥-關聯位置有何無基線NS5A多態性的復發率分別為7%(5/71)和5%(10/217)。
在3期試驗和SOLAR試驗，在基因型1a有復發受試者中觀察到特異性基線NS5A耐藥性-關聯多態性為M28T/V，Q30H/R，L31M，H58D/P，Y93H/N，和在基因型1b為L28M，L31M，A92T，和Y93H。在耐藥性-關聯位置有多個NS5A多態性受試者似乎有較高復發率。
基因型4，5或6
來自基因型4-感染受試者HCV序列的系統發育分析在研究1119(N=44)和ION-4(N=8)鑒定7種HCV基因型4亞型(4a，4b，4d，4f，4m，4o和4r)。大多數受試者被感染有亞型4a(N=32；62%)或4d(N=11；21%)；1至3例受試者被感染有其他基因型4個亞型各1個。有3例受試者有亞型4r，其中2例經歷病毒學復發，和二者都有一個兩個預治療NS5A耐藥-關聯多態性(L28M/V+L30R)。
來自在研究1119中基因型5-被感染受試者HCV序列系統發育分析顯示幾乎所有是亞型5a (N=39)與一例受試者在篩選或通過分析沒有被鑒定的亞型。
來自在ELECTRON-2基因型6-感染的受試者HCV序列的系統分析鑒定7種HCV基因型6亞型(6a，6e，6l，6m，6p，6q和6r)。32%受試者有亞型6a和24%有亞型6e。一至三例受試者被感染有其他亞型6l，6m，6p，6q，或6r。一例沒有實現SVR12受試者有亞型6l。
盡管數據受限制，基線HCV NS5A耐藥-關聯多態性預期不影響當HARVONI被用作推薦治療HCV基因型4，5，或6-被感染患者實現SVR的可能性，根據在研究1119和ELECTRON-2觀察到低病毒學失敗率。對基因型4在有病毒學失敗受試者中觀察到特異性基線多態性是L28M/V，L30R，和P58T；對基因型5為L31M；和對基因型6為Q24K，F28V，R30A和T58P。
在2/3例基因型4受試者有基線NS5B V321I發生復發，一個多態性在一個位置伴隨對索非布韋和其他核苷酸抑制劑治療失敗；這些兩例受試者還有基線NS5A耐藥-關聯多態性。對基因型5和6，在有基線NS5B多態性在位置伴隨對索非布韋和其他核苷酸抑制劑耐藥性受試者中實現SVR12 (在基因型5 N=1有N142T；在基因型5 N=1有M289I；在基因型6 N=15有M289L/I)。在臨床試驗通過群體或深度核苷酸序列分析在任何有基因型4，5或6 HCV受試者的基線NS5B序列中未檢測到索非布韋耐藥性-關聯取代S282T。
交叉耐藥性
根據在細胞培養復制子研究觀察到耐藥性模式和期望HCV-被感染受試者，雷迪帕韋和其他NS5A抑制劑間交叉耐藥性。索非布韋和雷迪帕韋兩者是對取代伴隨耐藥性對其他類別有不同作用機制的直接-作用抗病毒藥，例如NS5B非-核苷抑制劑和NS3蛋白酶抑制劑是完全有活性。尚未確定以前曾用其他包括一種NS5A抑制劑方案治療失敗患者中雷迪帕韋/索非布韋的療效。
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13?非臨床毒理學
13.1?癌發生，突變發生，生育力受損
癌發生和突變發生
雷迪帕韋：在體外或體內一組試驗，包括細菌致突變型，用人外周學淋巴細胞染色體畸變，和體內大鼠微核試驗，雷迪帕韋無遺傳毒性。
在6-個月rasH2轉基因小鼠研究雷迪帕韋沒有致癌性。正在進行大鼠的致癌性研究。
索非布韋：在體外或體內一組試驗，包括細菌致突變型，用人外周學淋巴細胞染色體畸變，和體內大鼠微核試驗，索非布韋沒有遺傳毒性。
在小鼠和大鼠用索非布韋進行2-年致癌性研究。雄性小鼠給予劑量至200 mg/kg/day和雌性600 mg/kg/day，而雄性和雌性大鼠給予劑量至750 mg/kg/day。在小鼠和大鼠在最高測試劑量觀察到藥物-相關腫瘤發生率無增加，導致對主要循環代謝物GS-331007的AUC暴露約人在推薦臨床劑量時暴露在雄性和雌性分別4-和18-倍(小鼠中)和8-和10-倍(大鼠中)。
生育力受損
雷迪帕韋：雷迪帕韋對交配和生育力無不良效應。在雌性大鼠中，在母體暴露人在推薦臨床劑量時暴露約3-倍時黃體和植入部位均數略微減低。在最高劑量水平無效應，在雄性和雌性中對雷迪帕韋AUC暴露約人在推薦臨床劑量時暴露分別5-和2-倍。
索非布韋：當在大鼠評價時索非布韋對胚胎-胎兒活力或對生育力無影響。在最高測試劑量時，對主要循環代謝物GS-331007AUC暴露為人在推薦臨床劑量時暴露的約5-倍。
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14?臨床研究
14.1?臨床試驗的描述
在四項試驗在基因組1 HCV單-感染受試者包括一項試驗僅在經歷治療受試者有代償硬化(Child-Pugh A)，一項試驗在基因組1或4 HCV/HIV-1共感染受試者，兩項試驗在基因組4，5或6 HCV單-感染受試者和兩項試驗在基因組1或4 HCV被感染移植前受試者有失代償硬化(Child-Pugh B和C)或移植后有Metavir F0-F3纖維化，代償硬化，失代償硬化或纖維化淤膽性肝炎(FCH)評價HARVONI的療效和安全性，如表7總結[見臨床研究(14.2,14.3，14.4和14.5)]:
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在這些試驗中HARVONI是經口給予一天1次。對受試者無硬化或有代償硬化接受利巴韋林(RBV)，對體重低于75 kg受試者RBV劑量為1000 mg每天或對體重至少75 kg受試者1200 mg每天。在SOLAR-1和SOLAR-2研究對有失代償硬化受試者，RBV的起始劑量為600 mg每天不管移植狀態。RBV劑量調整是按RBV說明書進行。
臨床試驗期間在ION-3，ION-1，ION-2，SIRIUS和ION-4研究血清HCV RNA值是用COBAS TaqMan HCV測試(版本2.0)，為使用高純系統或在ELECTRON-2，1119，SOLAR-1和SOLAR-2研究用COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV測試(版本2.0)被測量。COBAS TaqMan HCV測試(版本2.0)對使用高純系統有一個定量低限(LLOQ)25 IU每mL和COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV測試(版本2.0)有一個LLOQ 15 IU每mL。持續病毒學反應(SVR12)為主要終點和被定義為在治療停止后12周時HCV RNA低于LLOQ。復發為一個次要終點，它被定義為HCV RNA大于或等于LLOQ有2個連續值或在治療后階段期間最后可得到的治療后測量實現治療結束時HCV RNA低于LLOQ。
14.2?在有基因型1 HCV受試者中臨床試驗
未治療過無硬化成年─ ION-3(研究0108)
ION-3是一項在未治療過非-硬化有基因組1 HCV受試者隨機化，開放試驗。受試者以1:1:1比值被隨機化至以下三個治療組之一和按HCV基因組(1a相比1b)分層：HARVONI共8周，HARVONI共12周，或HARVONI +利巴韋林共8周。
跨越治療組人口統計和基線特征被平衡。647例被治療受試者中，中位年齡為55歲(范圍：20至75)；58%受試者為男性；78%為白種人；19%為黑種人；6%為西班牙和拉丁美洲裔；均數機體質量指數為28 kg/m2 (范圍：18至56 kg/m2)；81%有基線HCV RNA水平大于或等于800,000 IU每mL；80%有基因組1a HCV感染；73%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)。
表8展示在ION-3試驗HARVONI治療的8和12周后對HARVONI治療組的SVR12。利巴韋林與HARVONI未顯示觀察到SVR12增加。所以，在表8中未展示HARVONI +利巴韋林。
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HARVONI的8-周治療和HARVONI的12-周治療間治療差別為–2.3%(97.5%可信區間–7.2%至2.5%)。有一個基線HCV RNA低于6百萬IU每mL受試者中，用HARVONI 8-周治療SVR12為97%(119/123)和用HARVONI 12-周治療為96%(126/131)。
在表9中按基線病毒負荷展示復發率。
未治療過成年有或無硬化 ─ ION-1(研究0102)
ION-1是一項在865例未治療過受試者有基因組1 HCV包括有硬化受試者隨機化，開放試驗評價12和24周用HARVONI治療有或無利巴韋林。受試者以一個1:1:1:1比值被隨機化接受HARVONI共12周，HARVONI +利巴韋林共12周，HARVONI共24周，或HARVONI +利巴韋林共24周。按存在或缺乏硬化和HCV基因組(1a相比1b)被隨機化分層。
跨越治療組人口統計和基線特征被平衡。865例被治療受試者中，中位年齡為54歲(范圍：18 至80)；59%受試者為男性；85%為白種人；12%為黑種人；12%為西班牙和拉丁美洲裔；均數機體質量指數為27 kg/m2 (范圍：18至48 kg/m2)；79%有基線HCV RNA水平大于或等于800,000 IU每mL；67%又基因組1a HCV感染；70%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)；和16%有硬化。
表10展示對在ION-1試驗HARVONI共12周的治療組SVR12。利巴韋林未顯示增加用HARVONI觀察到SVR12。因此，在表10中未展示HARVONI +利巴韋林。
以前-治療過成年有或無硬化 ─ ION-2(研究0109)
ION-2是一項用HARVONI有或無利巴韋林在基因組1 HCV感染的受試者有或無硬化用一個基于干擾素方案以前治療失敗，包括方案含一個HCV蛋白酶抑制劑的隨機化，開放試驗評價12和24周治療。受試者以一個1:1:1:1比值被隨機化接受HARVONI共12周，HARVONI +利巴韋林共12周，HARVONI共24周，或HARVONI +利巴韋林共24周。按存在或缺乏硬化，HCV 基因組(1a相比1b)和對以前HCV治療(復發/突破相比非反應)反應隨機化分層。
跨越治療組人口統計和基線特征被平衡。在440例被治療受試者中，中位年齡為57歲(范圍：24至75)；65%受試者為男性；81%為白種人；18%為黑種人；9%為西班牙和拉丁美洲裔；均數機體質量指數為28 kg/m2 (范圍：19至50 kg/m2)；89%有基線HCV RNA水平大于或等于800,000 IU每mL；79%有基因組1a HCV感染；88%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT);和20%有硬化。47%受試者以前聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療失敗。這些受試者中，49%為復發/突破和51%為非-反應者。53%受試者以前聚乙二醇干擾素和利巴韋林與一種HCV蛋白酶抑制劑治療失敗。這些受試者中，62%為復發/突破和38%為非-反應者。
表12展示對HARVONI治療組在ION-2試驗SVR12。利巴韋林沒有顯示增加用HARVONI觀察到的SVR12。因此，在表12中沒有展示HARVONI +利巴韋林臂。
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在有可得到SVR12和SVR24數據受試者(206/218)，在ION-2研究所有實現SVR12受試者也實現SVR24。
在表13和14中對選定亞組展示SVR12和復發率。
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以前治療過成年有硬化 ─ SIRIUS(研究0121)
SIRIUS是在基因組1 HCV感染的有代償硬化用一個Peg-IFN + RBV方案以前治療接著被一個隨后Peg-IFN +RBV + 一個HCV蛋白酶抑制劑方案失敗受試者中一項隨機化，雙盲和安慰劑-對照試驗評價HARVONI +利巴韋林共12周或HARVONI無利巴韋林共24周的療效。受試者以一個1:1比值被隨機化接受安慰劑共12周接著HARVONI +利巴韋林共12周或HARVONI共24周。被按HCV基因組(1a相比1b)和對以前HCV治療反應(永未實現HCV RNA低于LLOQ相比實現HCV RNA低于LLOQ)隨機化分層。
跨越治療組人口統計和基線特征被平衡。155例隨機化受試者中，中位年齡為56歲(范圍：23至77)；74%受試者為男性；97%為白種人；均數機體質量指數為27 kg/m2 (范圍：19至47kg/m2)；63%有基因組1a HCV感染；94%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)。當用安慰劑一例受試者終止治療，和沒有被包括在療效分析中。
在用HARVONI +利巴韋林共12周和HARVONI共24周無利巴韋林治療的受試者SVR12分別為96%(74/77)和97% (75/77)。所有5例沒有實現SVR12受試者都復發。
14.3?在有基因型4，5，或6 HCV受試者中臨床試驗
下面是在基因型4，5,和6 HCV人群試驗描述，SVR12和復發數據。在基因型4，5，和6 HCV人群試驗在有些亞組結果是基于有限數量受試者，尤其是曽被以前-治療過受試者和有硬化受試者。
基因型4
在兩項開放研究(研究1119和ION-4)，HARVONI被給予共12周至未治療過和以前-治療過受試者有基因型4 HCV感染。研究1119納入44例未治療過或以前治療過受試者有基因型4 HCV，有或無硬化。ION-4納入4例未治療過和4例以前治療過受試者有基因型4 HCV感染是與HIV-1共感染，其中無人有硬化。
在研究1119中，總體SVR12率為93%(41/44)。根據以前HCV治療史和硬化狀態SVR12為相似。在ION-4中，所有8例受試者實現SVR12。
基因型5
在開放1119試驗中，HARVONI被給予共12周至41例未治療過或以前治療過受試者有基因型5 HCV感染，有或無硬化。根據以前HCV治療史和硬化狀態總體SVR12為93%(38/41)。SVR12為相似。
基因型6
在開放 ELECTRON-2試驗中，HARVONI被給予共12周至25例未治療過或以前治療過有基因型6 HCV感染，有或無硬化受試者。總體SVR12為96%(24/25)。根據以前HCV治療史和硬化狀態SVR12為相似。單個復發的受試者早期終止研究治療(在約周8時)。
14.4?在有HCV和HIV-1共感染受試者臨床試驗
ION-4是在用HARVONI無利巴韋林在HCV未治療過和以前治療過有基因型1或4 HCV感染是有HIV-1共感染受試者中一項開放臨床試驗評價12周治療的安全性和療效。經歷治療受試者以前曽用Peg-IFN + RBV，Peg-IFN + RBV + 一個HCV蛋白酶抑制劑或索非布韋+RBV治療失敗。受試者是用一個穩定HIV-1抗逆轉錄病毒治療包括恩曲他濱 + 富馬酸替諾福韋酯[tenofovir disoproxil fumarate]，與依非韋倫，利匹韋林或拉替拉韋給藥。
335例被治療受試者中，中位年齡為52歲(范圍：26至72)；82%受試者為男性；61%為白種人；34%為黑種人；均數機體質量指數為27 kg/m2(范圍：18至66 kg/m2)；75%有基因型1a HCV 感染；2%有基因型4感染；76%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)；和20%有代償硬化。55%受試者為經歷治療。
表15展示在ION-4試驗HARVONI 12周治療后SVR12。
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在有硬化受試者SVR12率為94% (63/67)和在以前治療過和有硬化受試者為98%(46/47)。在ION-4試驗在黑種人受試者復發率為9%(10/115)，其中所有是IL28B非-CC基因型，和在非-黑種人受試者中無復發(0/220)。在ION-1，ION-2，和ION-3 HCV單-感染研究，在黑種人受試者復發率為3%(10/305)和在非-B黑種人受試者為2% (26/1637)。
在研究期間無受試者有HIV-1反跳。治療期間CD4+細胞百分率沒有變化。用HARVONI治療共12周結束時觀察到中位CD4+細胞計數增加29 cells/mm3。
14.5 在肝移植接受者
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