索坦Sutent（蘋(pin)果(guo)酸(suan)舒尼替(ti)尼膠囊Sunitinib Malate Capsules），由輝瑞公司生產，是一種口服(fu)的小分子多(duo)靶點受(shou)體酪氨酸(suan)激(ji)酶抑(yi)(yi)制劑(ji)(receptor tyrosine kinase inhibitor ,rTKI)。具有抑(yi)(yi)制腫瘤血管生成和(he)(he)(he)抗腫瘤細胞生長的多(duo)重作用(yong)。該藥發揮抗癌作用(yong)的靶點包括：PDGFR(PDGFRα和(he)(he)(he)PDGFRβ),VEGFR(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3),FLT-3, CSF-1R,kit和(he)(he)(he)ret.

該藥(yao)上市(shi)十(shi)幾年來，基(ji)于(yu)大(da)量臨床研究證據，已被多個國家和(he)地區的(de)醫學(xue)指南推薦作(zuo)為(wei)晚期腎細胞癌的(de)一線治(zhi)療藥(yao)物（如美(mei)國、加拿大(da)、歐洲、中國等）。該藥(yao)在中國大(da)陸(lu)的(de)適應癥為(wei)：

1甲(jia)磺酸伊馬替尼(ni)治療(liao)失敗或(huo)不能耐受的胃(wei)腸間質(zhi)瘤（GIST）；

2不能(neng)手術(shu)的晚期腎細胞(bao)癌（RCC）；

3 不(bu)(bu)可切除的(de)(de)，轉移性(xing)高(gao)分化進(jin)(jin)展期胰腺(xian)神(shen)經內分泌(mi)瘤(liu)（pNET）成(cheng)年患者，本品(pin)作為一(yi)線治療(liao)的(de)(de)經驗有限。 在(zai)國內晚期腎細(xi)胞癌的(de)(de)治療(liao)方面，由(you)于其起效(xiao)迅速、耐受(shou)(shou)性(xing)良好，能夠(gou)快(kuai)速控制腫瘤(liu)癥狀、與其他靶(ba)向藥(yao)物相比具有較高(gao)的(de)(de)臨(lin)床有效(xiao)率、能夠(gou)有效(xiao)的(de)(de)控制腫瘤(liu)的(de)(de)進(jin)(jin)展，已得到(dao)泌(mi)尿外科醫(yi)生(sheng)和(he)(he)腫瘤(liu)內科醫(yi)生(sheng)的(de)(de)普遍認(ren)可。由(you)于舒尼替尼針對許多不(bu)(bu)同受(shou)(shou)體(ti)，它(ta)(ta)也帶來很多副(fu)作用，例(li)如手足(zu)綜合征、口腔炎和(he)(he)其它(ta)(ta)皮膚和(he)(he)皮下組織(zhi)異常。隨著臨(lin)床用藥(yao)經驗的(de)(de)豐富和(he)(he)個體(ti)化用藥(yao)策略(lve)的(de)(de)實施，藥(yao)物相關(guan)的(de)(de)不(bu)(bu)良反應已經得到(dao)有效(xiao)的(de)(de)控制。

適應癥

1）甲(jia)磺(huang)酸伊馬(ma)替(ti)尼治(zhi)療失敗或不能耐受(shou)的胃(wei)腸間質瘤（GIST）

2）不能(neng)手術的(de)晚期腎(shen)細胞癌（RCC）

3) 不可切除的(de)，轉移性高分化(hua)進展期胰(yi)腺神經(jing)內(nei)分泌瘤(liu)（pNET）成(cheng)年患者。本品作為(wei)一線治療的(de)經(jing)驗(yan)有(you)限。

規格

(1)12.5 mg； (2) 25 mg； (3) 37.5mg；（4）50 mg

用法用量

本品治療(liao)胃腸間(jian)質瘤和晚期(qi)腎(shen)細胞(bao)癌的推(tui)薦劑量是50mg，每日(ri)一次(ci)，口(kou)服(fu)，服(fu)藥(yao)(yao)4周，停藥(yao)(yao)2周(4/2給藥(yao)(yao)方案)。

對于(yu)胰腺神經(jing)內分泌瘤，本品推薦劑量為37.5mg，口(kou)服，每日一次，連續服藥，無停藥期。

與(yu)食物(wu)同(tong)(tong)服或不同(tong)(tong)服均可。

劑量調整

安全性和耐受性

對于胃腸間質瘤和(he)轉移(yi)性(xing)腎細胞癌，根據患者個體的安(an)全性(xing)和(he)耐受(shou)性(xing)，以(yi)12.5mg為(wei)梯度(du)單位逐步(bu)調整(zheng)劑(ji)量。每日最高(gao)劑(ji)量不超過75mg，最低劑(ji)量為(wei)25mg。

 對于胰(yi)腺神(shen)經(jing)內分泌瘤，根據患(huan)者個體(ti)的安全性和耐受性，以12.5mg為梯度單(dan)位逐步調整劑(ji)量。在3期臨床試驗(yan)中使(shi)用(yong)的最大劑(ji)量為每日50mg。

根據患者個(ge)體的安全性和耐受性情況可能(neng)需要中斷治療。

CYP3A4強(qiang)抑制劑（如(ru)酮康唑）可(ke)增加本品(pin)(pin)的(de)血漿濃(nong)度。建議合(he)并用(yong)(yong)藥(yao)時(shi)選擇對此(ci)類酶沒有或抑制作用(yong)(yong)最小的(de)藥(yao)物。如(ru)果必須與(yu)CYP3A4強(qiang)抑制劑合(he)并使用(yong)(yong)，應考慮降(jiang)低(di)本品(pin)(pin)的(de)劑量，最小可(ke)至37.5 mg，每日一次(ci)(胃腸間質瘤和腎細胞癌(ai))，25 mg，每日一次(ci)（胰腺神(shen)經內分泌(mi)瘤）（見【藥(yao)物相(xiang)互作用(yong)(yong)】）。

CYP3A4誘(you)(you)導劑(ji)(ji)（如(ru)(ru)利福平）可降低(di)本品的血(xue)漿(jiang)濃度。建議合(he)并用(yong)(yong)藥(yao)時選擇(ze)對此類酶(mei)沒有或誘(you)(you)導作用(yong)(yong)最小(xiao)的藥(yao)物(wu)。如(ru)(ru)果(guo)必須(xu)與CYP3A4誘(you)(you)導劑(ji)(ji)合(he)并使用(yong)(yong)，應考(kao)慮增(zeng)加本品的劑(ji)(ji)量，最大劑(ji)(ji)量不(bu)應超過87.5 mg，每日一次(ci)(胃腸間質瘤和腎細胞癌(ai))，62.5 mg，每日一次(ci)（胰腺神(shen)經內分泌瘤。如(ru)(ru)果(guo)增(zeng)加本品劑(ji)(ji)量，應仔細監測患者的毒(du)性(xing)反應（見【藥(yao)物(wu)相互(hu)作用(yong)(yong)】）。

不良反應

由于(yu)各個臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)究的情(qing)況不(bu)盡(jin)相同，直接(jie)比較兩(liang)種藥物在不(bu)同臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)究中的不(bu)良反應發(fa)生率是(shi)不(bu)恰(qia)當的，臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)究中的不(bu)良反應發(fa)生率也(ye)可(ke)能(neng)與臨(lin)(lin)床(chuang)實踐中的情(qing)況有所(suo)不(bu)同。

歐美支持本品上市的(de)關鍵臨(lin)床研(yan)究的(de)安全性數據：

下列(lie)數據來自(zi)660例(li)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)，其中(zhong)(zhong)(zhong)胃(wei)腸(chang)間質瘤(liu)（GIST）雙盲、安(an)慰劑(ji)對(dui)照(zhao)研(yan)究（見【臨床研(yan)究】）中(zhong)(zhong)(zhong)的受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)有(you)202例(li)，晚期(qi)腎細胞(bao)癌(ai)（RCC）陽性藥(yao)物對(dui)照(zhao)研(yan)究（見【臨床研(yan)究】）中(zhong)(zhong)(zhong)的受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)有(you)375例(li)，胰(yi)腺神經內分(fen)(fen)泌瘤(liu)（pNET）安(an)慰劑(ji)對(dui)照(zhao)研(yan)究（見【臨床研(yan)究】）中(zhong)(zhong)(zhong)的受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)有(you)83例(li)。舒尼(ni)替尼(ni)治療胃(wei)腸(chang)間質瘤(liu)和(he)腎細胞(bao)癌(ai)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)的治療方(fang)(fang)案(an)為(wei)起始劑(ji)量50mg，每日一次，口(kou)(kou)服，服藥(yao)4周，停(ting)藥(yao)2周（4/2方(fang)(fang)案(an)）。胰(yi)腺神經內分(fen)(fen)泌瘤(liu)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)的治療方(fang)(fang)案(an)為(wei)起始劑(ji)量37.5mg，口(kou)(kou)服，每日一次，連(lian)續給(gei)藥(yao)，無停(ting)藥(yao)期(qi)。

胃腸(chang)間質瘤(liu)（GIST）、晚期腎細胞(bao)(bao)癌（RCC）或胰腺神經(jing)內分(fen)泌瘤(liu)（pNET）受試者最常見的(de)(de)不良(liang)反(fan)(fan)應(ying)（≥20%）是疲(pi)勞、乏力、發熱、腹瀉、惡心、粘膜(mo)炎(yan)/口腔(qiang)炎(yan)、嘔吐、消化不良(liang)、腹痛、便秘、高(gao)血壓、外周水(shui)腫(zhong)、皮(pi)疹、手足(zu)綜合征、皮(pi)膚(fu)褪(tun)色、皮(pi)膚(fu)干燥、毛發顏色改(gai)變、味覺改(gai)變、頭痛、背痛、關(guan)節疼(teng)痛、肢端疼(teng)痛、咳嗽、呼(hu)吸困難(nan)、厭食和(he)出血。關(guan)于(yu)潛在(zai)嚴重的(de)(de)不良(liang)反(fan)(fan)應(ying)：肝毒性、左心室功(gong)能(neng)障礙、QT間期延長(chang)、出血、高(gao)血壓、甲狀腺功(gong)能(neng)不全、腎上(shang)腺功(gong)能(neng)的(de)(de)討(tao)論見【注意(yi)事(shi)項】。胃腸(chang)間質瘤(liu)（GIST）、晚期腎細胞(bao)(bao)癌（RCC）和(he)胰腺神經(jing)內分(fen)泌瘤(liu)（pNET）研究中(zhong)發生的(de)(de)其他(ta)不良(liang)反(fan)(fan)應(ying)如(ru)下(xia)。

胃腸(chang)間質瘤（GIST）研究A中的不良反應

雙盲研究中受(shou)(shou)試(shi)者的中位治(zhi)療(liao)持續時(shi)間，截至中期(qi)分析舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)組為(wei)2個(ge)周(zhou)(zhou)期(qi)（平均為(wei)3.0個(ge)周(zhou)(zhou)期(qi)，范(fan)(fan)圍為(wei)1～9個(ge)周(zhou)(zhou)期(qi)），安慰劑(ji)組為(wei)1個(ge)周(zhou)(zhou)期(qi)（平均為(wei)1.8個(ge)周(zhou)(zhou)期(qi)，范(fan)(fan)圍為(wei)1～6個(ge)周(zhou)(zhou)期(qi)）。舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)組23例(li)（11%）受(shou)(shou)試(shi)者發(fa)(fa)生了劑(ji)量減低(di)，安慰劑(ji)組無受(shou)(shou)試(shi)者發(fa)(fa)生劑(ji)量減低(di)。舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)組和(he)安慰劑(ji)組分別(bie)有(you)(you)59例(li)（29%）受(shou)(shou)試(shi)者和(he)31例(li)（30%）受(shou)(shou)試(shi)者發(fa)(fa)生治(zhi)療(liao)中斷；分別(bie)有(you)(you)7%和(he)6%的受(shou)(shou)試(shi)者因治(zhi)療(liao)相關的非致(zhi)死性不良反應而導致(zhi)永久(jiu)性停(ting)藥。

在試(shi)(shi)驗的雙盲治療期，兩個研究組(zu)(zu)治療后(hou)出(chu)現(xian)的大部分不良(liang)反應嚴重(zhong)程度為1級和2級。舒尼替尼組(zu)(zu)和安(an)慰劑組(zu)(zu)報告的治療后(hou)出(chu)現(xian)的3級或4級不良(liang)反應發生(sheng)率分別(bie)為56%和51%。表1比(bi)較了兩組(zu)(zu)受試(shi)(shi)者治療后(hou)出(chu)現(xian)的常(chang)見(jian)的（發生(sheng)率≥10%）不良(liang)反應發生(sheng)率，舒尼替尼組(zu)(zu)的發生(sheng)率較高。

注意事項

尚缺乏充分(fen)的(de)中國人群臨床研究數據，建議在有本(ben)品(pin)使用經(jing)驗的(de)醫(yi)生指導(dao)下(xia)使用。

皮膚和組織

皮(pi)膚退色(se)是在臨床試(shi)驗中(zhong)報告的(de)一種很(hen)常(chang)見的(de)不良(liang)反應，可(ke)能(neng)(neng)因活性物質(zhi)的(de)顏色(se)（黃色(se)）造成。應告知受試(shi)者，使用舒尼替尼治療期間(jian)還可(ke)能(neng)(neng)出(chu)現頭(tou)發或(huo)(huo)皮(pi)膚脫色(se)。其他可(ke)能(neng)(neng)的(de)皮(pi)膚影響包括皮(pi)膚干燥、變(bian)厚或(huo)(huo)開裂以及(ji)手掌和(he)腳底板出(chu)現水(shui)泡或(huo)(huo)偶(ou)見皮(pi)疹。

上述不良事件(jian)沒有累積效(xiao)應(ying)，一般情況下可(ke)逆，通常不會(hui)導(dao)致治療終止。

需要警惕那些(xie)可(ke)導(dao)致死(si)亡的(de)罕(han)見(jian)嚴重皮膚反應(ying)，已報道病例(li)包括多形性紅斑（EM）、疑似Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中(zhong)毒性表皮壞(huai)死(si)松解(jie)癥(zheng)(zheng)（TEN）。若出現疑似SJS，TEN，或EM的(de)癥(zheng)(zheng)狀或體(ti)征（如漸進性加重的(de)皮疹(zhen)，常合并出現水泡或黏(nian)膜(mo)損傷(shang)），應(ying)暫停舒(shu)尼替尼治療。如果確診(zhen)SJS或TEN，就必須(xu)終(zhong)止(zhi)舒(shu)尼替尼。疑似EM的(de)病例(li)中(zhong)，在皮膚癥(zheng)(zheng)狀消退后，部分(fen)患者(zhe)可(ke)耐受(shou)再次開(kai)始的(de)較低(di)劑(ji)量(liang)的(de)舒(shu)尼替尼治療；部分(fen)患者(zhe)可(ke)接受(shou)舒(shu)尼替尼與皮質類(lei)固醇激素或抗組胺(an)藥的(de)聯合治療。

肝毒性

本品具有肝(gan)(gan)毒(du)性，可能(neng)(neng)(neng)導致肝(gan)(gan)臟(zang)功能(neng)(neng)(neng)衰竭(jie)或(huo)死亡。已在臨(lin)床研究中(zhong)（7/2281[0.3%]）及(ji)(ji)上市后臨(lin)床應用中(zhong)觀察(cha)到肝(gan)(gan)臟(zang)衰竭(jie)的發生。肝(gan)(gan)臟(zang)衰竭(jie)的表現包括黃疸、氨基轉移(yi)酶升高、和/或(huo)高膽(dan)紅素(su)(su)血癥伴(ban)隨腦部疾病、凝血、和/或(huo)腎功能(neng)(neng)(neng)衰竭(jie)。在治(zhi)療開始(shi)前、每個治(zhi)療周期(qi)、以及(ji)(ji)臨(lin)床需要時應監(jian)測肝(gan)(gan)功能(neng)(neng)(neng)（ALT, AST, 膽(dan)紅素(su)(su)）。當出現3級或(huo)4級藥(yao)(yao)物相關的肝(gan)(gan)功能(neng)(neng)(neng)不良反(fan)應時應中(zhong)斷(duan)用藥(yao)(yao)，若(ruo)無法恢復應終止治(zhi)療。當患(huan)者在隨后的肝(gan)(gan)功能(neng)(neng)(neng)化驗中(zhong)顯(xian)示肝(gan)(gan)功能(neng)(neng)(neng)指標嚴重下(xia)降，或(huo)出現其他的肝(gan)(gan)功能(neng)(neng)(neng)衰竭(jie)征狀時，不可重新開始(shi)給(gei)藥(yao)(yao)治(zhi)療。

對于本品在ALT或(huo)AST>2.5倍ULN或(huo)是肝氨(an)基轉移酶>5.0倍ULN的患者中的安(an)全(quan)性未(wei)經確認。

心血管事件

若出(chu)現(xian)充血(xue)性心力(li)衰竭(CHF)的(de)臨床表現(xian)，建議停止(zhi)使用(yong)本品(pin)。

無充(chong)血(xue)(xue)性心力衰竭臨(lin)床(chuang)證據但射血(xue)(xue)分(fen)數小(xiao)于50%以及射血(xue)(xue)分(fen)數低于基線20%的受試(shi)者也應停止本品治療(liao)和/或減(jian)低劑量。

上市后曾報告心血管事件，包括心衰、心肌病、心肌缺血和心肌梗死，部分為致死性。本品應慎用于對這些事件有風險或病史的患者。接受舒尼替尼治療的胃腸間質瘤和腎細胞癌患者中出現左心室射血分數下降的人數多于安慰劑組或IFN-α組。在胃腸間質瘤（GIST）的研究A的雙盲期, 舒尼替尼組和安慰劑組分別有22/209 例（11%）受試者和 3/102例（3%）受試者出現了治療相關的左心室射血分數 (LVEF) 低于正常值下限 （LLN）。舒尼替尼組22例LVEF改變的受試者中有9例未經處理自行恢復；5例受試者經處理后恢復正常（1例受試者減低劑量；4例受試者另給予抗高血壓藥或利尿劑治療）；6例受試者結束研究但沒有恢復情況的記錄。此外，舒尼替尼組有3例（1%）受試者出現3級左心室收縮功能下降至LVEF<40%，其中2例受試者未接受研究藥物進一步治療即死亡。安慰劑組無受試者出現3級LVEF下降。在胃腸間質瘤（GIST）研究A的雙盲期，兩組各有1例受試者（舒尼替尼組<1%；安慰劑組為1%）死于心力衰竭；兩組各有2例受試者（舒尼替尼組為1%；安慰劑組為2%）治療后死于心臟驟停。

在既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）受試者的研究中，舒尼替尼組和IFN-a組分別有 103/375例 （27%） 和54/360例 （15%） 的受試者出現 LVEF值低于正常值下限（LLN）；分別有26例（7%）和7例（2%）的受試者出現LVEF值低于50%，且較基線值下降20%以上。舒尼替尼組4例（1%）受試者出現左心室功能障礙，2例 （<1%）受試者診斷為充血性心衰（CHF）。

在胰腺神經內分泌瘤3期研究中，舒(shu)尼替(ti)尼組(zu)(zu)83例受(shou)試者中有2例（2%）報告發(fa)生(sheng)心臟衰竭(jie)且導(dao)致死亡，而(er)安慰劑組(zu)(zu)受(shou)試者無(wu)。

本品(pin)臨(lin)床研究中排除了治療前12個月內發(fa)生(sheng)心臟事件的(de)(de)患者，如(ru)心肌梗死（包括嚴(yan)重/不(bu)穩(wen)定(ding)性心絞(jiao)痛）、冠狀(zhuang)動脈/外周動脈旁路移植術、有癥(zheng)狀(zhuang)的(de)(de)充血性心力衰(shuai)竭(jie)、腦血管意(yi)外或(huo)短暫性腦缺血發(fa)作或(huo)肺栓塞的(de)(de)患者。目前尚不(bu)能明確(que)伴(ban)隨上(shang)述癥(zheng)狀(zhuang)的(de)(de)患者發(fa)展(zhan)為藥物相關性左心室(shi)功能障礙(ai)的(de)(de)風(feng)險是(shi)否會增(zeng)高。建議處方醫(yi)生(sheng)自行權衡藥物應(ying)用(yong)價(jia)值及其(qi)潛在的(de)(de)風(feng)險。此類患者接受本品(pin)治療時(shi)，應(ying)仔(zi)細監測其(qi)充血性心力衰(shuai)竭(jie)的(de)(de)臨(lin)床癥(zheng)狀(zhuang)和體征(zheng)，也應(ying)考慮進行基線(xian)和定(ding)期LVEF評估。對于沒有心臟危(wei)險因素的(de)(de)患者，應(ying)考慮進行基線(xian)射血分(fen)數(shu)的(de)(de)評估。

QT間(jian)期(qi)延長和尖端扭轉型室(shi)性(xing)心動過速

研(yan)究顯示本品可延長QT間(jian)期，且呈(cheng)劑量依賴(lai)性(xing)(xing)。QT間(jian)期延長可能會導致室性(xing)(xing)心(xin)律(lv)失常(chang)的風(feng)險增(zeng)加，包括尖端(duan)扭轉(zhuan)型室性(xing)(xing)心(xin)動過速(su)。接受(shou)本品治療(liao)的患者中，觀察到不到0.1%的患者出(chu)現尖端(duan)扭轉(zhuan)型室性(xing)(xing)心(xin)動過速(su)。

本(ben)(ben)品(pin)應慎用(yong)(yong)于已(yi)知(zhi)有QT間期(qi)延(yan)長病史的患者(zhe)、服用(yong)(yong)抗心(xin)律(lv)失(shi)常(chang)或可延(yan)長QT間期(qi)藥(yao)物(wu)的患者(zhe)或者(zhe)有相(xiang)關基礎心(xin)臟(zang)疾(ji)病、心(xin)動過緩和(he)電解質(zhi)紊(wen)亂的患者(zhe)。應用(yong)(yong)本(ben)(ben)品(pin)時(shi)，應考慮(lv)在治療期(qi)間定期(qi)監測心(xin)電圖和(he)電解質(zhi)（鎂和(he)鉀）。與(yu)CYP3A4強抑(yi)制(zhi)劑合并用(yong)(yong)藥(yao)時(shi)，可能會增加(jia)舒尼(ni)替尼(ni)血漿藥(yao)物(wu)濃(nong)度, 應慎用(yong)(yong)并考慮(lv)降(jiang)低(di)本(ben)(ben)品(pin)的劑量 （見【用(yong)(yong)法和(he)用(yong)(yong)量】）。

高血壓

應(ying)對高(gao)血(xue)壓(ya)患者進行血(xue)壓(ya)監測，并根據需(xu)要進行標準的(de)降壓(ya)治(zhi)療。如(ru)果發生嚴重高(gao)血(xue)壓(ya)，建議暫時停用本品，直至高(gao)血(xue)壓(ya)得(de)到(dao)控制。

既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組和IFN-a組分別有127/375例（34%）和13/360例（4%）的受試者出現了高血壓；其中3級高血壓分別為50/375例（13%）和1/360例（<1%）。21/375例（6%）受試者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。4例因高血壓導致中斷治療，其中1例是惡性高血壓受試者。

胃腸間質瘤（GIST）研究(jiu)中，舒尼替尼組和(he)安慰(wei)劑組各個級(ji)(ji)別高(gao)血壓(ya)(ya)的發生情況相(xiang)似。舒尼替尼組3級(ji)(ji)高(gao)血壓(ya)(ya)為9/202例（4%）；安慰(wei)劑組未觀察(cha)到3級(ji)(ji)高(gao)血壓(ya)(ya)。無(wu)受(shou)試者因(yin)高(gao)血壓(ya)(ya)而(er)中斷(duan)治療。

在胰(yi)腺(xian)神(shen)經(jing)內(nei)(nei)分泌瘤（pNET）3期研究(jiu)中(zhong)，22/83例(li)（27%）舒尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)組(zu)受(shou)(shou)試(shi)者和4/82例(li)（5%）安慰劑(ji)組(zu)受(shou)(shou)試(shi)者發生(sheng)高(gao)血(xue)壓(ya)。其中(zhong)83例(li)舒尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)組(zu)胰(yi)腺(xian)神(shen)經(jing)內(nei)(nei)分泌瘤受(shou)(shou)試(shi)者中(zhong)有8例(li)（10%）報告3級高(gao)血(xue)壓(ya)，而82例(li)安慰劑(ji)組(zu)受(shou)(shou)試(shi)者為1例(li)（1%）。7/83例(li)（8%）胰(yi)腺(xian)神(shen)經(jing)內(nei)(nei)分泌瘤受(shou)(shou)試(shi)者因高(gao)血(xue)壓(ya)導致(zhi)本(ben)品劑(ji)量降(jiang)低或暫時延遲給藥。1例(li)因高(gao)血(xue)壓(ya)導致(zhi)中(zhong)斷(duan)治(zhi)療。

無4級高血(xue)壓的報告(gao)。

既往(wang)未經(jing)治療的晚期腎(shen)細胞癌（RCC）研究中，舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)組(zu)32/375例(li)(li)（9%）和IFN-a組(zu)3/360例(li)(li)（1%）受(shou)試者(zhe)發生(sheng)(sheng)了(le)(le)嚴重高(gao)血壓(ya)（收縮壓(ya)>200 mmHg或舒(shu)(shu)張壓(ya)>110 mmHg）。胃腸間質瘤(liu)（GIST）研究中，舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)組(zu)8/202例(li)(li)（4%）和安(an)慰劑組(zu)1/102例(li)(li)（1%）的受(shou)試者(zhe)發生(sheng)(sheng)了(le)(le)嚴重高(gao)血壓(ya)。 胰腺神經(jing)內分(fen)泌瘤(liu)研究中，舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)組(zu)8/80例(li)(li)（10%）和安(an)慰劑組(zu)2/76例(li)(li)（3%）發生(sheng)(sheng)嚴重高(gao)血壓(ya)。

出血事件

上市后報告(gao)中(zhong)，曾報告(gao)出(chu)血(xue)事(shi)件，包(bao)括胃腸道、呼吸系統、腫瘤、泌尿(niao)道和(he)腦出(chu)血(xue)，部分為致(zhi)死性。

晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼(ni)替尼(ni)組140/375例 (37%)和IFN-a組35/360例（10%）受(shou)試者(zhe)發生(sheng)了出(chu)血事件。大部分(fen)為(wei)1級(ji)(ji)或(huo)2級(ji)(ji)；僅(jin)有(you)1例既往未經治(zhi)療的受(shou)試者(zhe)發生(sheng)5級(ji)(ji)胃(wei)出(chu)血。

胃(wei)腸間(jian)質瘤（GIST）研究A的(de)雙盲期，舒(shu)尼替(ti)尼組(zu)37/202例(li)(18%)和安(an)(an)慰劑組(zu)17/102例(li)（17%）受試者發(fa)生了出(chu)血(xue)事件。兩組(zu)分別有14/202例(li)(7%)和9/102例(li)(9%)受試者發(fa)生3或4級(ji)出(chu)血(xue)事件。此外，安(an)(an)慰劑組(zu)有1例(li)受試者在治療第2周期出(chu)現致死(si)性(xing)胃(wei)腸道出(chu)血(xue)。

在胰腺神經(jing)內(nei)分泌瘤(liu)(liu)（pNET）3期研究(jiu)中(zhong)，18/83例（22%）舒(shu)尼替(ti)尼組(zu)受(shou)試(shi)者發(fa)生除(chu)鼻(bi)衄(nv)(nv)之外的(de)出(chu)血事件(jian)(jian)，而(er)安(an)(an)慰劑(ji)組(zu)為8/82例（10%）。17/83例（20%）舒(shu)尼替(ti)尼組(zu)受(shou)試(shi)者發(fa)生鼻(bi)衄(nv)(nv)，而(er)安(an)(an)慰劑(ji)組(zu)為4例（5%）。胰腺神經(jing)內(nei)分泌瘤(liu)(liu)研究(jiu)中(zhong)，1/83例（1%）舒(shu)尼替(ti)尼組(zu)受(shou)試(shi)者發(fa)生3級鼻(bi)衄(nv)(nv)，無一(yi)例受(shou)試(shi)者發(fa)生其它3或4級出(chu)血事件(jian)(jian)。而(er)安(an)(an)慰劑(ji)組(zu)受(shou)試(shi)者3/82例（4%）發(fa)生3或4級出(chu)血事件(jian)(jian)。

鼻衄(nv)是所報告(gao)的(de)最常(chang)見的(de)出血不良反(fan)應。晚期腎細胞癌(ai)（RCC）、胃(wei)腸間質瘤（GIST）及胰腺神經內分(fen)泌瘤（pNET）受試者中少見的(de)出血不良反(fan)應包括直腸、牙(ya)齦(yin)、上(shang)消化(hua)道、生殖器和傷(shang)口出血。

舒尼(ni)替尼(ni)治(zhi)(zhi)療(liao)的(de)受(shou)(shou)試(shi)(shi)者中(zhong)(zhong)(zhong)曾(ceng)觀(guan)察到(dao)腫瘤(liu)(liu)相(xiang)關性(xing)出(chu)血(xue)(xue)(xue)。這些事件可能(neng)會突然發生(sheng)，肺(fei)(fei)(fei)(fei)部(bu)腫瘤(liu)(liu)受(shou)(shou)試(shi)(shi)者可能(neng)會發生(sheng)嚴(yan)重(zhong)和(he)危(wei)及(ji)生(sheng)命的(de)咯血(xue)(xue)(xue)或(huo)肺(fei)(fei)(fei)(fei)栓塞。對于(yu)使(shi)用(yong)舒尼(ni)替尼(ni)治(zhi)(zhi)療(liao)轉移(yi)性(xing)腎細(xi)胞(bao)癌(ai)、胃(wei)腸(chang)間質瘤(liu)(liu)和(he)轉移(yi)性(xing)肺(fei)(fei)(fei)(fei)癌(ai)的(de)患(huan)者，在臨床試(shi)(shi)驗(yan)中(zhong)(zhong)(zhong)曾(ceng)觀(guan)察到(dao)肺(fei)(fei)(fei)(fei)出(chu)血(xue)(xue)(xue)病(bing)例(li)，其中(zhong)(zhong)(zhong)某些是(shi)致命性(xing)的(de)，這種情(qing)況在上(shang)市后使(shi)用(yong)過程中(zhong)(zhong)(zhong)也有報道(dao)。尚未批準本(ben)品(pin)在肺(fei)(fei)(fei)(fei)癌(ai)受(shou)(shou)試(shi)(shi)者中(zhong)(zhong)(zhong)應用(yong)。胃(wei)腸(chang)間質瘤(liu)(liu)（GIST）的(de)研究A中(zhong)(zhong)(zhong)，接(jie)受(shou)(shou)本(ben)品(pin)治(zhi)(zhi)療(liao)的(de)202例(li)受(shou)(shou)試(shi)(shi)者中(zhong)(zhong)(zhong)有5例(li)（3%）治(zhi)(zhi)療(liao)后出(chu)現3級和(he)4級腫瘤(liu)(liu)出(chu)血(xue)(xue)(xue)，腫瘤(liu)(liu)出(chu)血(xue)(xue)(xue)最早發生(sheng)在第1個(ge)周期，最晚(wan)發生(sheng)在第6個(ge)周期；其中(zhong)(zhong)(zhong)1例(li)腫瘤(liu)(liu)出(chu)血(xue)(xue)(xue)后未接(jie)受(shou)(shou)進一步治(zhi)(zhi)療(liao)，其余4例(li)受(shou)(shou)試(shi)(shi)者均未因(yin)腫瘤(liu)(liu)出(chu)血(xue)(xue)(xue)而停(ting)止治(zhi)(zhi)療(liao)或(huo)延遲治(zhi)(zhi)療(liao)。胃(wei)腸(chang)間質瘤(liu)(liu)（GIST）的(de)研究A中(zhong)(zhong)(zhong)，安慰劑組未觀(guan)察到(dao)瘤(liu)(liu)內出(chu)血(xue)(xue)(xue)。對于(yu)這些事件的(de)臨床評估(gu)應包括連續全(quan)血(xue)(xue)(xue)細(xi)胞(bao)計數（CBCs）和(he)體(ti)檢。

胃腸道

嚴重且(qie)有時致(zhi)死(si)性(xing)的胃腸(chang)道并(bing)發癥（包(bao)括胃腸(chang)穿孔）罕見于接受本品治療的腹腔內腫瘤患者(zhe)。

胃腸道不良事件

惡心(xin)、腹瀉、口腔炎(yan)、消化不(bu)(bu)良(liang)(liang)(liang)和嘔吐(tu)是最常報告的(de)治(zhi)療相關性(xing)胃腸道(dao)不(bu)(bu)良(liang)(liang)(liang)事件。針對需(xu)要治(zhi)療的(de)胃腸道(dao)不(bu)(bu)良(liang)(liang)(liang)事件的(de)支持性(xing)護理(li)可包(bao)括止吐(tu)或止瀉藥。

胰腺炎

在舒尼(ni)替(ti)尼(ni)臨(lin)床試驗(yan)中(zhong)，曾報告過胰腺(xian)炎(yan)。在接受(shou)舒尼(ni)替(ti)尼(ni)治療的(de)(de)(de)各種實(shi)體(ti)瘤(liu)受(shou)試者(zhe)(zhe)中(zhong)曾觀察到血清脂(zhi)肪(fang)酶(mei)和(he)淀粉酶(mei)升高(gao)(gao)的(de)(de)(de)情況。在患有各種實(shi)體(ti)瘤(liu)的(de)(de)(de)受(shou)試者(zhe)(zhe)中(zhong)，脂(zhi)肪(fang)酶(mei)水(shui)平(ping)升高(gao)(gao)是暫時性的(de)(de)(de)，一般情況下(xia)不伴隨有胰腺(xian)炎(yan)的(de)(de)(de)體(ti)征(zheng)或(huo)癥(zheng)(zheng)狀。如果出(chu)現(xian)胰腺(xian)炎(yan)癥(zheng)(zheng)狀，患者(zhe)(zhe)應停用(yong)舒尼(ni)替(ti)尼(ni)，并(bing)接受(shou)適當(dang)的(de)(de)(de)支(zhi)持性護理。

甲狀腺功能不全

建議進(jin)行基線甲(jia)(jia)(jia)狀(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)功(gong)能(neng)(neng)(neng)的(de)實驗室檢(jian)查，甲(jia)(jia)(jia)狀(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)功(gong)能(neng)(neng)(neng)低(di)下或亢進(jin)的(de)患者(zhe)在(zai)接(jie)受(shou)本品治療之(zhi)前應(ying)給予相應(ying)的(de)標準治療。所有患者(zhe)應(ying)在(zai)接(jie)受(shou)本品治療時密切監(jian)測(ce)甲(jia)(jia)(jia)狀(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)功(gong)能(neng)(neng)(neng)不(bu)全(quan)的(de)癥狀(zhuang)和(he)體征，包含甲(jia)(jia)(jia)狀(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)功(gong)能(neng)(neng)(neng)低(di)下、甲(jia)(jia)(jia)狀(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)功(gong)能(neng)(neng)(neng)亢進(jin)和(he)甲(jia)(jia)(jia)狀(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)炎。對有甲(jia)(jia)(jia)狀(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)功(gong)能(neng)(neng)(neng)不(bu)全(quan)癥狀(zhuang)和(he)體征的(de)患者(zhe)應(ying)進(jin)行甲(jia)(jia)(jia)狀(zhuang)腺(xian)(xian)(xian)功(gong)能(neng)(neng)(neng)的(de)實驗室監(jian)測(ce)，并相應(ying)給予標準治療。

胃腸間(jian)質瘤(liu)(liu)（GIST）研究中，舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)組(zu)8例(li)（4%）和安慰劑(ji)組(zu)1例(li)（1%）受(shou)試者出現甲(jia)狀腺(xian)功能(neng)低(di)下。既往未經治療的(de)晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)組(zu)61例(li)（16%）和IFN－α組(zu)3例(li)（1%）受(shou)試者出現甲(jia)狀腺(xian)功能(neng)低(di)下。胰腺(xian)神經內分泌瘤(liu)(liu)3期研究中，6/83例(li)（7%）舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)組(zu)受(shou)試者和1/82例(li)（1%）安慰劑(ji)組(zu)受(shou)試者報告(gao)了甲(jia)狀腺(xian)功能(neng)低(di)下的(de)不良事件(jian)。

臨床試驗和(he)上市后用藥經(jing)驗也報道了(le)一(yi)些甲狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)功(gong)能亢進事件，部分后續有甲狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)功(gong)能低(di)下發(fa)生。

癇性發作

在舒尼替尼的臨床研究中，具有腦轉移放射學證據的受試者出現了癇性發作。此外，有極少數 (<1%) 受試者出現癇性發作和可逆性大腦后部白質腦病綜合征 (RPLS) 的放射學證據，部分為致死性。如果患者癇性發作或出現符合 RPLS 的體征/癥狀（如高血壓、頭痛、警覺下降、心理機能改變和視力喪失，包括皮質盲），應通過醫療管理控制病癥，包括控制高血壓。建議暫時停用舒尼替尼；在癥狀緩解后，可根據主治醫生的判斷繼續治療。

傷口愈合

接受舒尼(ni)替尼(ni)治療的(de)患者曾報(bao)告出現傷(shang)口愈合緩(huan)慢。建議正在進行重(zhong)大外科(ke)手(shou)術的(de)患者暫(zan)停給(gei)藥以預防該現象發生。對于(yu)重(zhong)大外科(ke)手(shou)術后(hou)何(he)時開始(shi)(shi)治療的(de)臨床經驗有(you)限。因此(ci)應(ying)根據接受重(zhong)大外科(ke)手(shou)術后(hou)患者的(de)康復程度(du)，由臨床判斷是否重(zhong)新開始(shi)(shi)給(gei)藥。

下頜骨壞死（ONJ）

臨床研究中罕見ONJ，上(shang)市后用藥(yao)曾報告ONJ。大部分出現ONJ的患者均既往(wang)或(huo)(huo)伴隨雙膦酸(suan)酯(zhi)靜(jing)脈給(gei)(gei)藥(yao)，這是已確認(ren)的可能引起ONJ的風險因素。因此(ci)無論(lun)合并(bing)或(huo)(huo)序貫(guan)給(gei)(gei)予舒尼(ni)替尼(ni)和雙磷(lin)酸(suan)酯(zhi)靜(jing)脈給(gei)(gei)藥(yao)，均需特(te)別注意。

侵(qin)入性(xing)牙(ya)科手術(shu)也被確認為會(hui)引起ONJ的(de)(de)風(feng)險因素。在給予舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)治(zhi)療前(qian)應考(kao)慮進行牙(ya)科檢查及適當(dang)的(de)(de)預防性(xing)措(cuo)施。既往或伴隨雙磷酸酯靜脈(mo)給藥、侵(qin)入性(xing)牙(ya)科手術(shu)的(de)(de)患者應避免(mian)接受舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)治(zhi)療。

腫(zhong)瘤溶解(jie)綜合征 （TLS）

罕(han)見的(de)致(zhi)死性的(de)腫(zhong)瘤(liu)溶解綜(zong)合癥TLS，在臨床(chuang)研究及上市(shi)后(hou)的(de)應用(yong)中報道不多。接(jie)受舒(shu)尼(ni)替尼(ni)治療前腫(zhong)瘤(liu)負荷高的(de)患者發生TLS的(de)風險較(jiao)高，應該嚴(yan)密(mi)監測(ce)，根據病情(qing)酌(zhuo)情(qing)用(yong)藥。

腎上腺功能

對于經歷應激如手術、創(chuang)傷或嚴重感染的患者(zhe)，建(jian)議醫生(sheng)在(zai)對本(ben)品開具處方時應監測(ce)患者(zhe)的腎上腺功能的情況。

大鼠和猴的(de)(de)(de)14天(tian)至(zhi)9個(ge)月的(de)(de)(de)重復給藥的(de)(de)(de)非臨(lin)床(chuang)研究(jiu)中報告(gao)舒(shu)尼(ni)替尼(ni)有(you)(you)腎(shen)(shen)上(shang)腺(xian)(xian)(xian)毒性，其(qi)血(xue)漿暴露(lu)量為(wei)臨(lin)床(chuang)研究(jiu)觀察到的(de)(de)(de)AUC的(de)(de)(de)0.7倍。腎(shen)(shen)上(shang)腺(xian)(xian)(xian)組織(zhi)學變(bian)化的(de)(de)(de)特征為(wei)出血(xue)、壞死、充血(xue)、肥大和炎癥。臨(lin)床(chuang)研究(jiu)中，獲得了336例(li)(li)受(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)CT/MRI數據(ju)，這(zhe)些受(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)接受(shou)(shou)1個(ge)或(huo)多個(ge)周期舒(shu)尼(ni)替尼(ni)治(zhi)療，未發現腎(shen)(shen)上(shang)腺(xian)(xian)(xian)出血(xue)或(huo)壞死。在(zai)本(ben)品的(de)(de)(de)多個(ge)臨(lin)床(chuang)研究(jiu)中對近400例(li)(li)受(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)進行了ACTH刺激(ji)(ji)試(shi)(shi)驗(yan)，在(zai)ACTH刺激(ji)(ji)試(shi)(shi)驗(yan)基線(xian)(xian)檢(jian)查(cha)正(zheng)常(chang)(chang)的(de)(de)(de)受(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)中，1例(li)(li)受(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)在(zai)治(zhi)療期間(jian)發展為(wei)持續(xu)的(de)(de)(de)ACTH刺激(ji)(ji)試(shi)(shi)驗(yan)結果異(yi)常(chang)(chang)，但無法解釋其(qi)原因，可能(neng)與本(ben)品的(de)(de)(de)治(zhi)療有(you)(you)關(guan)。另(ling)外11例(li)(li)ACTH刺激(ji)(ji)試(shi)(shi)驗(yan)基線(xian)(xian)檢(jian)查(cha)正(zheng)常(chang)(chang)的(de)(de)(de)受(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)，末次檢(jian)查(cha)結果異(yi)常(chang)(chang)，刺激(ji)(ji)后(hou)可的(de)(de)(de)松峰值為(wei)12～16.4μg/dL（正(zheng)常(chang)(chang)值> 18 μg/dL）。沒有(you)(you)臨(lin)床(chuang)證據(ju)表明這(zhe)些受(shou)(shou)試(shi)(shi)者(zhe)(zhe)有(you)(you)腎(shen)(shen)上(shang)腺(xian)(xian)(xian)功(gong)能(neng)不全。

實驗室檢查

接(jie)受本(ben)品治療(liao)的患者應(ying)在每(mei)個治療(liao)周期(qi)開(kai)始(shi)時檢查(cha)全血細胞計(ji)數（CBCs）、血小板(ban)計(ji)數、血生化（包括(kuo)血磷）。

壞死性筋膜炎

曾報告罕(han)見的(de)包括會陰(yin)在內(nei)的(de)壞死(si)性(xing)筋(jin)(jin)膜(mo)(mo)炎病例，部分為致(zhi)死(si)性(xing)。出(chu)現壞死(si)性(xing)筋(jin)(jin)膜(mo)(mo)炎的(de)患者(zhe)應(ying)終止舒(shu)尼(ni)替尼(ni)治(zhi)療，并立(li)即接受(shou)適當的(de)治(zhi)療。

蛋白尿

曾報告蛋白(bai)尿和(he)罕見的(de)腎病(bing)綜(zong)合征病(bing)例，推(tui)薦進行(xing)基線和(he)定期尿分析(xi)，根據(ju)臨床指(zhi)征進行(xing)24小時的(de)尿蛋白(bai)后續測定，監控患(huan)(huan)者蛋白(bai)尿發展或加重(zhong)。對中度到重(zhong)度蛋白(bai)尿患(huan)(huan)者持續舒(shu)尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)治療的(de)安全性，尚(shang)未系(xi)統(tong)評估。對腎病(bing)綜(zong)合征患(huan)(huan)者或降低劑量后尿蛋白(bai)≥3 g仍重(zhong)復(fu)出現的(de)患(huan)(huan)者，終(zhong)止舒(shu)尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)治療。

低血糖癥

舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)已(yi)與有癥狀的低(di)(di)血(xue)糖癥有關，而低(di)(di)血(xue)糖癥可能導致意識喪(sang)失(shi)，或需要住院(yuan)治療(liao)。在臨床試驗中，使用舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)治療(liao)的2%的胃腸(chang)間質(zhi)瘤(liu)(liu)（GIST）和晚期腎細(xi)胞癌（RCC）患(huan)(huan)者，和約10%的胰腺(xian)(xian)神(shen)經(jing)內分(fen)泌瘤(liu)(liu)（pNET）的患(huan)(huan)者發生(sheng)(sheng)低(di)(di)血(xue)糖。。對于(yu)使用舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)治療(liao)胰腺(xian)(xian)神(shen)經(jing)內分(fen)泌瘤(liu)(liu)（pNET）的患(huan)(huan)者，已(yi)存在的血(xue)糖異(yi)常并非發生(sheng)(sheng)在所有經(jing)歷了低(di)(di)血(xue)糖的患(huan)(huan)者。糖尿病患(huan)(huan)者的血(xue)糖降低(di)(di)可能更(geng)為嚴重。應在舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)治療(liao)中和停藥后，定期檢查血(xue)糖水平。評(ping)估(gu)是否需要調整抗糖尿病藥物的劑(ji)量，以降低(di)(di)低(di)(di)血(xue)糖風險。

對駕(jia)駛和使用機(ji)器能力的影(ying)響

未進行過有關(guan)本品對駕駛或操作(zuo)機械(xie)能力(li)影響的研究。應告知患者在使用(yong)舒尼替尼治療期間可能會頭暈。

警告語

警告:肝毒性

在臨床研究和上市后的臨床應用(yong)中觀察到患(huan)者發生肝毒性反應，肝毒性可(ke)能是(shi)重度的，有報(bao)告(gao)致死病例。（詳見“注意(yi)事項”）

孕婦及哺乳(ru)期婦女(nv)用藥(yao)

孕婦

孕(yun)(yun)婦(fu)(fu)接受(shou)(shou)舒(shu)(shu)尼替(ti)(ti)尼治(zhi)療可能會(hui)傷害(hai)胎(tai)(tai)(tai)兒(er)。由于血管(guan)形(xing)成是(shi)胚胎(tai)(tai)(tai)和胎(tai)(tai)(tai)兒(er)發育(yu)的(de)關(guan)鍵(jian)，舒(shu)(shu)尼替(ti)(ti)尼抑制血管(guan)形(xing)成，可能對(dui)妊娠產生(sheng)不良作用。在(zai)對(dui)大(da)鼠和家兔進(jin)(jin)行(xing)的(de)動物生(sheng)殖研究中，舒(shu)(shu)尼替(ti)(ti)尼表現出了致畸性、胚胎(tai)(tai)(tai)毒(du)性和胎(tai)(tai)(tai)兒(er)毒(du)性。未在(zai)孕(yun)(yun)婦(fu)(fu)中對(dui)本品(pin)進(jin)(jin)行(xing)充分的(de)、嚴格對(dui)照的(de)研究。如果患(huan)者妊娠期間(jian)使用本品(pin)或接受(shou)(shou)本品(pin)治(zhi)療期間(jian)妊娠，應(ying)告知患(huan)者藥物對(dui)胎(tai)(tai)(tai)兒(er)的(de)潛在(zai)危害(hai)。育(yu)齡婦(fu)(fu)女接受(shou)(shou)本品(pin)治(zhi)療時應(ying)避孕(yun)(yun)。

在妊(ren)娠大(da)鼠(shu)（0.3,1.5,3.0,5.0mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)）和(he)妊(ren)娠家兔(tu)(tu)（0.5,1,5,20mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)）中(zhong)(zhong)評(ping)價了舒尼替尼對(dui)胚胎(tai)(tai)的(de)(de)影響。5mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)時(shi)(shi)(shi)（約(yue)為人(ren)推(tui)薦(jian)日(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)[RDD]AUC的(de)(de)5.5倍(bei)），觀(guan)察到大(da)鼠(shu)的(de)(de)胚胎(tai)(tai)死亡和(he)發育(yu)異常的(de)(de)發生率(lv)明顯增(zeng)加(jia)。家兔(tu)(tu)實(shi)(shi)驗(yan)中(zhong)(zhong)，5mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)時(shi)(shi)(shi)發現胚胎(tai)(tai)死亡發生率(lv)明顯增(zeng)加(jia)，當劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)≥1mg/kg/日(ri)(ri)時(shi)(shi)(shi)（約(yue)為人(ren)推(tui)薦(jian)日(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)50mg/日(ri)(ri)時(shi)(shi)(shi)AUC的(de)(de)0.3倍(bei)）發現發育(yu)異常。對(dui)發育(yu)的(de)(de)影響包(bao)括大(da)鼠(shu)胎(tai)(tai)仔(zi)的(de)(de)肋(lei)骨(gu)和(he)椎骨(gu)的(de)(de)骨(gu)骼(ge)畸形(xing)發生率(lv)增(zeng)加(jia)。家兔(tu)(tu)實(shi)(shi)驗(yan)中(zhong)(zhong)，1mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)觀(guan)察到唇裂，5mg/kg/日(ri)(ri)（約(yue)為人(ren)推(tui)薦(jian)日(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)AUC的(de)(de)2.7倍(bei)）劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)觀(guan)察到唇裂和(he)腭裂。大(da)鼠(shu)實(shi)(shi)驗(yan)中(zhong)(zhong)，當劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)≤3mg/kg/日(ri)(ri)時(shi)(shi)(shi)（約(yue)為人(ren)推(tui)薦(jian)日(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)的(de)(de)2.3倍(bei)）未見胎(tai)(tai)仔(zi)流(liu)產或畸形(xing)。

在(zai)(zai)(zai)妊娠大鼠生(sheng)產前后(hou)的發(fa)育研究中對舒尼替尼（劑(ji)量(liang)分(fen)別為(wei)(wei)0.3,1.0,3.0 mg/kg/日(ri)）進行(xing)了評估。在(zai)(zai)(zai)劑(ji)量(liang)不低于1mg/kg/日(ri)時(shi)，母體體重增長在(zai)(zai)(zai)孕期和哺乳期下降，但(dan)當劑(ji)量(liang)未達到(dao)3mg/kg/日(ri)（大約為(wei)(wei)患(huan)者(zhe)接受推薦日(ri)劑(ji)量(liang)時(shi)AUC的2.3倍(bei)）時(shi)，未觀察(cha)到(dao)母體生(sheng)殖(zhi)毒(du)性。3 mg/kg/日(ri)的高劑(ji)量(liang)時(shi)，觀察(cha)到(dao)雌性和雄性后(hou)代在(zai)(zai)(zai)出(chu)生(sheng)時(shi)直至斷(duan)奶前均出(chu)現(xian)體重下降，而雄性后(hou)代在(zai)(zai)(zai)斷(duan)奶后(hou)仍(reng)出(chu)現(xian)體重下降。劑(ji)量(liang)最高為(wei)(wei)3 mg/kg/日(ri)（大約為(wei)(wei)患(huan)者(zhe)接受推薦日(ri)劑(ji)量(liang)時(shi)AUC的2.3倍(bei)）時(shi)，未觀察(cha)到(dao)其他發(fa)育毒(du)性。

哺乳婦女

舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)和/或(huo)其(qi)(qi)(qi)代(dai)謝物(wu)能從(cong)大鼠乳(ru)(ru)汁(zhi)泌(mi)(mi)出(chu)(chu)。給予泌(mi)(mi)乳(ru)(ru)的雌性大鼠15mg/kg舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)，舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)及(ji)(ji)其(qi)(qi)(qi)代(dai)謝物(wu)大量地從(cong)乳(ru)(ru)汁(zhi)中(zhong)泌(mi)(mi)出(chu)(chu)，其(qi)(qi)(qi)在乳(ru)(ru)汁(zhi)中(zhong)的濃(nong)度(du)(du)高達其(qi)(qi)(qi)在血漿中(zhong)濃(nong)度(du)(du)的12倍。但(dan)尚不(bu)知(zhi)舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)及(ji)(ji)其(qi)(qi)(qi)主(zhu)要活性代(dai)謝物(wu)是否(fou)從(cong)人乳(ru)(ru)汁(zhi)中(zhong)泌(mi)(mi)出(chu)(chu)。由于藥物(wu)通常可從(cong)人乳(ru)(ru)汁(zhi)中(zhong)泌(mi)(mi)出(chu)(chu)，并且藥物(wu)對乳(ru)(ru)兒有潛(qian)在嚴重不(bu)良(liang)反應，哺乳(ru)(ru)婦女接受藥物(wu)治(zhi)療(liao)時(shi)，在考慮藥物(wu)對母親的重要性的同時(shi)，應權(quan)衡決定(ding)是否(fou)停(ting)止哺乳(ru)(ru)或(huo)停(ting)止治(zhi)療(liao)。

兒童用藥

本品(pin)用(yong)于兒童患(huan)者的安全性和(he)有(you)效性尚未明確。

老年用藥

接受(shou)本品治療的825例胃腸間質瘤（GIST）和晚期腎(shen)細胞癌（RCC）受(shou)試者(zhe)中有277例（34%）年(nian)(nian)(nian)齡在65歲(sui)(sui)或(huo)65歲(sui)(sui)以上。在胰(yi)腺神經內(nei)分泌瘤3期研究中，22例（27%）接受(shou)舒尼替尼治療的受(shou)試者(zhe)為65歲(sui)(sui)及65歲(sui)(sui)以上。未發(fa)現年(nian)(nian)(nian)輕(qing)受(shou)試者(zhe)與老年(nian)(nian)(nian)受(shou)試者(zhe)在安全性(xing)或(huo)有效性(xing)方面(mian)存(cun)在差異(yi)。

藥物相互作用

CYP3A4 抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)：CYP3A4強(qiang)(qiang)抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)，如(ru)酮(tong)(tong)康(kang)(kang)(kang)唑(zuo)，可(ke)增(zeng)加(jia)(jia)舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)的血漿濃度。建(jian)議選擇對此(ci)類(lei)酶沒(mei)有或(huo)抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)作(zuo)用(yong)最小的合并用(yong)藥。健康(kang)(kang)(kang)志愿(yuan)者服用(yong)單劑(ji)量(liang)蘋果酸舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)，同時(shi)給予CYP3A4強(qiang)(qiang)抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)（酮(tong)(tong)康(kang)(kang)(kang)唑(zuo)），可(ke)導致總體（舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)及其主要活性代謝產物）的Cmax和(he)(he)AUC0-∞分別增(zeng)加(jia)(jia)49%和(he)(he)51%。舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)與CYP3A4酶系強(qiang)(qiang)抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)（例如(ru)：酮(tong)(tong)康(kang)(kang)(kang)唑(zuo)、伊曲康(kang)(kang)(kang)唑(zuo)、克拉霉素(su)、atazanavir、印地(di)那(nei)韋(wei)、萘法唑(zuo)酮(tong)(tong)、那(nei)非那(nei)韋(wei)、利托那(nei)韋(wei)、沙奎那(nei)韋(wei)、泰利霉素(su)、伏立康(kang)(kang)(kang)唑(zuo)）同時(shi)應用(yong)時(shi)，可(ke)增(zeng)加(jia)(jia)舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)濃度，葡萄(tao)柚(you)也(ye)可(ke)增(zeng)加(jia)(jia)舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)的血藥濃度。如(ru)果必須與CYP3A4強(qiang)(qiang)抑(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)同時(shi)應用(yong)時(shi)，需要考慮降低(di)本品劑(ji)量(liang)（見(jian)【用(yong)量(liang)和(he)(he)用(yong)法】）。

CYP3A4 誘(you)導(dao)劑：CYP3A4誘(you)導(dao)劑，如利(li)(li)福(fu)平，可(ke)(ke)降(jiang)低舒尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)的(de)(de)血漿濃(nong)(nong)度。建議(yi)選擇對此類(lei)酶(mei)(mei)沒有或誘(you)導(dao)作用(yong)(yong)最(zui)小的(de)(de)合并用(yong)(yong)藥(yao)。健(jian)康志愿者服用(yong)(yong)單劑舒尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)，同(tong)時(shi)給(gei)予(yu)CYP3A4強(qiang)誘(you)導(dao)劑（利(li)(li)福(fu)平），可(ke)(ke)導(dao)致總體（舒尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)及其(qi)主要活性代謝產(chan)物）的(de)(de)Cmax和AUC0-∞分別降(jiang)低23%和46%。舒尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)與CYP3A4酶(mei)(mei)系誘(you)導(dao)劑（例(li)如：地塞(sai)米(mi)松(song)、苯(ben)(ben)妥英、卡馬西平、利(li)(li)福(fu)平、利(li)(li)福(fu)布汀、利(li)(li)福(fu)噴(pen)汀、苯(ben)(ben)巴比妥、圣約翰草(cao)）同(tong)時(shi)應(ying)用(yong)(yong)時(shi)，可(ke)(ke)降(jiang)低舒尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)濃(nong)(nong)度。圣約翰草(cao)可(ke)(ke)能(neng)(neng)會突然(ran)降(jiang)低舒尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)的(de)(de)血藥(yao)濃(nong)(nong)度，患(huan)者在接受舒尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)治療時(shi)不能(neng)(neng)同(tong)時(shi)服用(yong)(yong)圣約翰草(cao)。如果必須與CYP3A4誘(you)導(dao)劑同(tong)時(shi)應(ying)用(yong)(yong)時(shi)，需(xu)要考慮增加本品劑量（見【用(yong)(yong)量和用(yong)(yong)法】）。

CYP抑制(zhi)和(he)誘導的(de)體(ti)外研(yan)(yan)究：體(ti)外研(yan)(yan)究結果表(biao)明舒尼(ni)替尼(ni)不(bu)(bu)會誘導或抑制(zhi)主要的(de)CYP酶。對(dui)人肝微粒體(ti)和(he)肝細(xi)胞CYP亞型（CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5和(he)CYP4A9/11）的(de)體(ti)外研(yan)(yan)究表(biao)明舒尼(ni)替尼(ni)和(he)其主要活性代(dai)謝(xie)物(wu)不(bu)(bu)會與(yu)依賴這些酶代(dai)謝(xie)的(de)藥物(wu)發生有臨(lin)床意義(yi)的(de)相(xiang)互作用。

藥物過量

處理本品藥(yao)物過量(liang)(liang)的(de)方法包(bao)括一般的(de)支持(chi)性(xing)(xing)(xing)措施。無(wu)治療本品過量(liang)(liang)的(de)特效解(jie)毒(du)劑(ji)。如(ru)果有臨床指征時(shi)(shi)，應采用催吐或(huo)洗胃清除未吸收的(de)藥(yao)物。曾報告意外的(de)藥(yao)物過量(liang)(liang)事件，這(zhe)些病(bing)例(li)或(huo)者與舒(shu)尼替尼已知的(de)不(bu)良(liang)反(fan)(fan)應相(xiang)符(fu)，或(huo)者無(wu)不(bu)良(liang)反(fan)(fan)應。一例(li)人為的(de)藥(yao)物過量(liang)(liang)由(you)于攝取舒(shu)尼替尼1500 mg試圖自殺(sha)引起，但(dan)并(bing)無(wu)不(bu)良(liang)反(fan)(fan)應。非臨床研究中在500mg/kg（3000mg/m）/日，最少(shao)給(gei)藥(yao)5天即觀察到大鼠(shu)死亡(wang)。在此劑(ji)量(liang)(liang)水(shui)平，毒(du)性(xing)(xing)(xing)反(fan)(fan)應征象包(bao)括肌肉協調障礙、搖頭、活動減少(shao)、眼睛分泌物、豎毛和胃腸道不(bu)適。在更(geng)低劑(ji)量(liang)(liang)水(shui)平但(dan)更(geng)長治療持(chi)續時(shi)(shi)間時(shi)(shi)也觀察到死亡(wang)及相(xiang)似的(de)毒(du)性(xing)(xing)(xing)反(fan)(fan)應征象。

藥理毒理

藥理作用

蘋(pin)果酸舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)是一種(zhong)(zhong)能抑(yi)(yi)制(zhi)多個受(shou)(shou)體(ti)(ti)酪(lao)氨(an)酸激(ji)(ji)酶(mei)（RTK）的(de)(de)(de)小分子(zi)，其中某些受(shou)(shou)體(ti)(ti)酪(lao)氨(an)酸激(ji)(ji)酶(mei)參與腫(zhong)(zhong)瘤(liu)生(sheng)長、病理性(xing)血管(guan)形成和腫(zhong)(zhong)瘤(liu)轉移的(de)(de)(de)過程。通過對舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)抑(yi)(yi)制(zhi)各種(zhong)(zhong)激(ji)(ji)酶(mei)（80多種(zhong)(zhong)激(ji)(ji)酶(mei)）的(de)(de)(de)活性(xing)進行評價，證明舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)可抑(yi)(yi)制(zhi)血小板衍生(sheng)生(sheng)長因子(zi)受(shou)(shou)體(ti)(ti)(PDGFRα和PDGFRβ)、血管(guan)內皮生(sheng)長因子(zi)受(shou)(shou)體(ti)(ti)（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干(gan)細(xi)(xi)胞(bao)因子(zi)受(shou)(shou)體(ti)(ti)（KIT）、Fms樣酪(lao)氨(an)酸激(ji)(ji)酶(mei)-3（FLT3）、1型集落刺激(ji)(ji)因子(zi)受(shou)(shou)體(ti)(ti)（CSF-1R）和神(shen)經膠質細(xi)(xi)胞(bao)系衍生(sheng)的(de)(de)(de)神(shen)經營養(yang)因子(zi)受(shou)(shou)體(ti)(ti)（RET）。生(sheng)化和細(xi)(xi)胞(bao)測(ce)定證實舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)能抑(yi)(yi)制(zhi)這些受(shou)(shou)體(ti)(ti)酪(lao)氨(an)酸激(ji)(ji)酶(mei)（RTK）的(de)(de)(de)活性(xing)，并在細(xi)(xi)胞(bao)增殖測(ce)定中證明了舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)的(de)(de)(de)抑(yi)(yi)制(zhi)作(zuo)用。生(sheng)化和細(xi)(xi)胞(bao)測(ce)定表明主要代謝物(wu)與舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)活性(xing)相似。

在表達(da)受體(ti)酪(lao)(lao)氨(an)酸(suan)(suan)激(ji)酶靶點的腫(zhong)(zhong)瘤(liu)模型(xing)的體(ti)內試驗(yan)中，舒尼(ni)替尼(ni)能(neng)抑(yi)制(zhi)多個(ge)受體(ti)酪(lao)(lao)氨(an)酸(suan)(suan)激(ji)酶（PDGFRβ、VEGFR2、KIT）的磷(lin)酸(suan)(suan)化(hua)進程；在某些動物(wu)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)模型(xing)中顯示出抑(yi)制(zhi)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)生(sheng)長或(huo)導致腫(zhong)(zhong)瘤(liu)消退，和/或(huo)抑(yi)制(zhi)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)轉移的作(zuo)用(yong)。體(ti)外實(shi)驗(yan)結(jie)果表明蘋果酸(suan)(suan)舒尼(ni)替尼(ni)能(neng)抑(yi)制(zhi)靶向受體(ti)酪(lao)(lao)氨(an)酸(suan)(suan)激(ji)酶（PDGFR、RET或(huo)KIT）表達(da)失調的腫(zhong)(zhong)瘤(liu)細(xi)胞生(sheng)長，體(ti)內試驗(yan)結(jie)果表明其(qi)能(neng)抑(yi)制(zhi)PDGFRβ-和VEGFR2-依(yi)賴(lai)的腫(zhong)(zhong)瘤(liu)血管形成(cheng)。

毒理研究

重復(fu)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)毒(du)性(xing)：一項3個月(yue)的猴重復(fu)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)試驗（2,6,12mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)）研究(jiu)了藥(yao)(yao)(yao)物對(dui)雌(ci)性(xing)生(sheng)(sheng)殖系統的影響，12 mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)（約為(wei)推薦(jian)(jian)人用日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)[RDD]的AUC的5.1倍(bei)(bei)）觀察到卵(luan)巢(chao)變化(hua)（卵(luan)泡(pao)發(fa)育下(xia)降）；在≥2 mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)（約為(wei)推薦(jian)(jian)人用日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)[RDD]的AUC的0.4倍(bei)(bei)）觀察到子(zi)宮(gong)變化(hua)（子(zi)宮(gong)內膜萎縮）。在一項9個月(yue)的猴重復(fu)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)研究(jiu)中(zhong)，6mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)時除陰道萎縮外，還對(dui)子(zi)宮(gong)和卵(luan)巢(chao)有影響（每日(ri)(ri)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)0.3,1.5和6mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)，連續給(gei)藥(yao)(yao)(yao)28天，停藥(yao)(yao)(yao)14天，6 mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)產生(sheng)(sheng)的平(ping)均AUC約為(wei)推薦(jian)(jian)人用日(ri)(ri)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)[RDD] AUC的0.8倍(bei)(bei)）。3個月(yue)的研究(jiu)中(zhong)未明確(que)無毒(du)性(xing)效應水平(ping)；9個月(yue)的研究(jiu)中(zhong)無毒(du)性(xing)效應劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)水平(ping)為(wei)1.5mg/kg/日(ri)(ri)。

生(sheng)(sheng)殖(zhi)毒(du)性：雖然(ran)舒尼替(ti)尼不影響大(da)鼠的(de)生(sheng)(sheng)育能(neng)力，但可能(neng)損害人的(de)生(sheng)(sheng)育能(neng)力。雌性大(da)鼠每天(tian)(tian)給(gei)藥≤5.0mg/kg/日(ri)劑(ji)量(liang)(liang)未發(fa)現(xian)生(sheng)(sheng)殖(zhi)毒(du)性（0.5,1.5,5.0mg/kg/日(ri)劑(ji)量(liang)(liang)，給(gei)藥21天(tian)(tian)直至妊娠第7天(tian)(tian)，5mg/kg/日(ri)劑(ji)量(liang)(liang)產(chan)生(sheng)(sheng)的(de)平均(jun)AUC約是推薦人用日(ri)劑(ji)量(liang)(liang)[RDD]AUC的(de)5倍(bei)），然(ran)而在5.0 mg/kg 劑(ji)量(liang)(liang)水平觀察(cha)到明顯(xian)的(de)胚胎致死性毒(du)性。雄性大(da)鼠在與(yu)未用藥的(de)雌性大(da)鼠交配前，接受了58天(tian)(tian)劑(ji)量(liang)(liang)為(wei)1、3或10mg/kg/日(ri)的(de)舒尼替(ti)尼，未發(fa)現(xian)生(sheng)(sheng)殖(zhi)毒(du)性。舒尼替(ti)尼劑(ji)量(liang)(liang)≤10mg/kg/日(ri)時，對生(sheng)(sheng)育能(neng)力、交配、受孕(yun)指數和(he)精(jing)子(zi)檢查(cha)（形態、精(jing)子(zi)數和(he)活動度）都沒有影響（10 mg/kg劑(ji)量(liang)(liang)產(chan)生(sheng)(sheng)的(de)平均(jun)AUC約為(wei)推薦人用日(ri)劑(ji)量(liang)(liang)[RDD]50mg/日(ri)的(de)AUC的(de)25.8倍(bei)）。

遺(yi)傳(chuan)毒(du)(du)性(xing)(xing)和(he)(he)致癌(ai)(ai)性(xing)(xing)：在(zai)(zai)兩種(zhong)動物中(zhong)進(jin)行(xing)(xing)了評估舒尼(ni)替(ti)尼(ni)致癌(ai)(ai)作(zuo)用(yong)：rasH2轉基(ji)(ji)因(yin)(yin)小鼠(shu)和(he)(he)斯普拉格-杜勒大(da)鼠(shu)。這兩種(zhong)動物產生(sheng)(sheng)了相似的(de)(de)(de)陽(yang)性(xing)(xing)結果(guo)。對舒尼(ni)替(ti)尼(ni)進(jin)行(xing)(xing)了系列的(de)(de)(de)體外遺(yi)傳(chuan)毒(du)(du)性(xing)(xing)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)（細(xi)(xi)菌突變(bian)(bian)[Ames試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)]、人(ren)(ren)(ren)淋巴(ba)細(xi)(xi)胞(bao)染色體畸(ji)變(bian)(bian)）和(he)(he)一項(xiang)大(da)鼠(shu)體內骨(gu)髓微核試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)，舒尼(ni)替(ti)尼(ni)未(wei)(wei)引起遺(yi)傳(chuan)損害(hai)。盡管(guan)未(wei)(wei)對舒尼(ni)替(ti)尼(ni)的(de)(de)(de)致癌(ai)(ai)作(zuo)用(yong)進(jin)行(xing)(xing)研(yan)究(jiu)，但(dan)給(gei)予rasH2轉基(ji)(ji)因(yin)(yin)鼠(shu)舒尼(ni)替(ti)尼(ni)0，10，25，75或200mg/kg/日(ri)(ri)，連續(xu)28天(tian)或6個月時(shi)，≥25mg/kg的(de)(de)(de)劑(ji)(ji)量(liang)下觀察(cha)到胃(wei)(wei)十(shi)二(er)指(zhi)腸(chang)癌(ai)(ai)，血(xue)管(guan)肉瘤發(fa)(fa)病率(lv)增(zeng)(zeng)加，和(he)(he)/或胃(wei)(wei)粘膜(mo)增(zeng)(zeng)生(sheng)(sheng)。在(zai)(zai)rasH2轉基(ji)(ji)因(yin)(yin)小鼠(shu)中(zhong)進(jin)行(xing)(xing)每天(tian)8mg/kg的(de)(de)(de)劑(ji)(ji)量(liang)用(yong)藥后(hou)（不低于人(ren)(ren)(ren)推薦日(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)[RDD]AUC的(de)(de)(de)0.7倍）未(wei)(wei)觀察(cha)到增(zeng)(zeng)生(sheng)(sheng)性(xing)(xing)改變(bian)(bian)。轉基(ji)(ji)因(yin)(yin)小鼠(shu)rasH2中(zhong)使用(yong)舒尼(ni)替(ti)尼(ni)1和(he)(he)6個月治療后(hou)所(suo)觀察(cha)到的(de)(de)(de)致癌(ai)(ai)作(zuo)用(yong)與人(ren)(ren)(ren)體的(de)(de)(de)關(guan)系尚不清(qing)楚。類(lei)似地，在(zai)(zai)一項(xiang)為(wei)期2年的(de)(de)(de)大(da)鼠(shu)致癌(ai)(ai)研(yan)究(jiu)中(zhong)，以28天(tian)為(wei)周(zhou)期給(gei)藥，隨后(hou)是(shi)7天(tian)的(de)(de)(de)停藥期，依此(ci)重(zhong)復，結果(guo)在(zai)(zai)劑(ji)(ji)量(liang)低至1mg/kg/日(ri)(ri)（大(da)約為(wei)患(huan)(huan)者接受(shou)(shou)推薦日(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)50 mg/日(ri)(ri)時(shi)AUC的(de)(de)(de)0.9倍）時(shi)發(fa)(fa)現十(shi)二(er)指(zhi)腸(chang)癌(ai)(ai)。3mg/kg/日(ri)(ri)（大(da)約為(wei)患(huan)(huan)者接受(shou)(shou)推薦日(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)50 mg/日(ri)(ri)時(shi)AUC的(de)(de)(de)7.8倍）的(de)(de)(de)高劑(ji)(ji)量(liang)時(shi)，發(fa)(fa)現十(shi)二(er)指(zhi)腸(chang)腫(zhong)瘤發(fa)(fa)病率(lv)增(zeng)(zeng)加，并伴有胃(wei)(wei)粘膜(mo)細(xi)(xi)胞(bao)增(zeng)(zeng)生(sheng)(sheng)以及嗜鉻(ge)細(xi)(xi)胞(bao)瘤和(he)(he)腎上腺增(zeng)(zeng)生(sheng)(sheng)發(fa)(fa)病率(lv)增(zeng)(zeng)加。對舒尼(ni)替(ti)尼(ni)進(jin)行(xing)(xing)了系列的(de)(de)(de)體外遺(yi)傳(chuan)毒(du)(du)性(xing)(xing)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)（細(xi)(xi)菌突變(bian)(bian)[艾姆斯氏試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)]、人(ren)(ren)(ren)淋巴(ba)細(xi)(xi)胞(bao)染色體畸(ji)變(bian)(bian)）和(he)(he)一項(xiang)大(da)鼠(shu)體內骨(gu)髓微核試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)，舒尼(ni)替(ti)尼(ni)未(wei)(wei)引起遺(yi)傳(chuan)損害(hai)。

藥代動力學

尚缺乏中(zhong)國人群的藥代(dai)動力(li)學研究數(shu)據，以下均為來自國外的人體(ti)藥代(dai)動力(li)學研究數(shu)據。

已在135例健康志愿者(zhe)和266例實體瘤受試者(zhe)中評(ping)價了舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)和蘋果酸舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)的(de)藥代動力學(xue)。

吸收、分布(bu)、代謝和排泄

一般在口(kou)服(fu)給藥后(hou)6～12小時（Tmax）舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)達到最大血漿濃度（Cmax）。進(jin)食對舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)生物利用度無(wu)影響。與食物同(tong)服(fu)或(huo)不同(tong)服(fu)均可。

體外實驗表明(ming)舒(shu)尼替尼及其主要(yao)活(huo)性代(dai)謝物的人(ren)血(xue)漿蛋白(bai)結合率分(fen)(fen)別為(wei)95%和90%，在100～4000 ng/ml 范(fan)(fan)圍內(nei)(nei)無濃度依(yi)賴。舒(shu)尼替尼的表觀分(fen)(fen)布(bu)容積(ji) (Vd/F) 為(wei) 2230L。在25～100mg的劑量范(fan)(fan)圍內(nei)(nei), 血(xue)漿藥時曲線下面積(ji)（AUC）和最大血(xue)漿濃度（Cmax）隨劑量成比例(li)增加。

舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)主(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)要(yao)由細胞色素P450 CYP3A4代(dai)(dai)謝，產生的(de)(de)(de)主(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)要(yao)活(huo)(huo)性(xing)(xing)代(dai)(dai)謝物被CYP3A4進(jin)一(yi)(yi)步代(dai)(dai)謝。其主(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)要(yao)活(huo)(huo)性(xing)(xing)代(dai)(dai)謝物占總暴露量的(de)(de)(de)23～37%。主(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)要(yao)通過糞便排泄。在(zai)(zai)一(yi)(yi)項[C]標記的(de)(de)(de)舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)質量平衡的(de)(de)(de)人體(ti)試(shi)驗中(zhong)(zhong)，劑量的(de)(de)(de)61%是通過糞便排出，而腎臟排泄的(de)(de)(de)藥物和(he)代(dai)(dai)謝物約占劑量的(de)(de)(de)16%。舒尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)和(he)主(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)要(yao)活(huo)(huo)性(xing)(xing)代(dai)(dai)謝物在(zai)(zai)血(xue)(xue)漿、尿和(he)糞便中(zhong)(zhong)發現(xian)的(de)(de)(de)主(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)要(yao)藥物相關成分，分別代(dai)(dai)表了合并標本中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)91.5 %、86.4 %和(he)73.8%的(de)(de)(de)放射活(huo)(huo)性(xing)(xing)。尿和(he)糞便中(zhong)(zhong)能檢測到次(ci)要(yao)代(dai)(dai)謝物，但(dan)在(zai)(zai)血(xue)(xue)漿中(zhong)(zhong)一(yi)(yi)般(ban)未能發現(xian)。總口服清除(chu)率（CL/F）為(wei)34～62升(sheng)/小時，受試(shi)者間的(de)(de)(de)變(bian)異系數為(wei)40%。

健(jian)康志愿者口服(fu)單劑(ji)量舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)后(hou)，舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)和(he)主要(yao)活性代(dai)(dai)謝(xie)物(wu)(wu)的(de)終末(mo)半衰期分別為40～60小(xiao)時和(he)80～110小(xiao)時。每(mei)日重復給(gei)藥(yao)后(hou)，舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)蓄積3～4倍，而其主要(yao)代(dai)(dai)謝(xie)物(wu)(wu)蓄積7～10倍，在10～14天內舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)和(he)主要(yao)活性代(dai)(dai)謝(xie)物(wu)(wu)達穩(wen)態濃(nong)度(du)。第14天血漿舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)和(he)主要(yao)活性代(dai)(dai)謝(xie)物(wu)(wu)的(de)總濃(nong)度(du)為62.9～101 ng/ml。每(mei)日重復給(gei)藥(yao)或按治療(liao)方案重復周(zhou)期給(gei)藥(yao)，未發現舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)和(he)主要(yao)活性代(dai)(dai)謝(xie)物(wu)(wu)的(de)藥(yao)代(dai)(dai)動力學有明顯的(de)變化。

受試(shi)的健康志愿(yuan)者和實體瘤受試(shi)者的藥代動力學(xue)相似，包括胃腸(chang)間質瘤（GIST）和晚期/轉移性腎細胞癌（RCC）受試(shi)者。

特殊群體

群(qun)體(ti)(ti)藥代(dai)動力(li)學(xue)分析的人(ren)口學(xue)數據表明年齡、體(ti)(ti)重、肌酐清除率、人(ren)種、性別或(huo)ECOG體(ti)(ti)力(li)狀態(tai)評分對舒尼替尼或(huo)其活性代(dai)謝物的藥代(dai)動力(li)學(xue)沒有臨床相(xiang)關性影響。

未(wei)進(jin)行舒尼(ni)替尼(ni)在兒童(tong)患者中(zhong)的藥代(dai)動力(li)學評(ping)價。

肝功能不全

Child-Pugh A級(ji)或(huo)Child-Pugh B級(ji)肝(gan)功能損害(hai)的(de)患(huan)(huan)者接(jie)受(shou)舒(shu)尼替(ti)尼治療無需調整初始劑(ji)量。舒(shu)尼替(ti)尼及其主要代謝產(chan)物主要由肝(gan)臟(zang)代謝。與(yu)肝(gan)功能正常的(de)受(shou)試(shi)(shi)者相比，單劑(ji)舒(shu)尼替(ti)尼在(zai)輕度 (Child-Pugh A級(ji)) 或(huo)中(zhong)(zhong)度(Child-Pugh B級(ji))肝(gan)功能損害(hai)的(de)受(shou)試(shi)(shi)者中(zhong)(zhong)系統暴露(lu)量是相似的(de)。未在(zai)重(zhong)度(Child-Pugh C級(ji))肝(gan)功能損害(hai)患(huan)(huan)者進行(xing)研(yan)究(jiu)。在(zai)癌癥患(huan)(huan)者中(zhong)(zhong)進行(xing)的(de)臨床研(yan)究(jiu)排除(chu)了ALT或(huo)AST >2.5倍ULN，或(huo)因肝(gan)轉(zhuan)移ALT或(huo)AST >5.0倍ULN的(de)患(huan)(huan)者。

腎功能不全

與腎功能正常(CLcr>80 ml/分鐘)的受試者相比，單劑舒尼替尼在重度腎功能損害(CLcr<30 ml/分鐘)的受試者中系統暴露量是相似的。

輕度(du)、中度(du)及重度(du)腎(shen)功(gong)能(neng)損害的(de)患(huan)者(zhe)接受舒(shu)尼替(ti)尼治療無需(xu)調(diao)(diao)(diao)整(zheng)初(chu)始劑(ji)(ji)量。后(hou)續劑(ji)(ji)量調(diao)(diao)(diao)整(zheng)應(ying)基(ji)于患(huan)者(zhe)安(an)全(quan)性(xing)及耐受性(xing)見【劑(ji)(ji)量調(diao)(diao)(diao)整(zheng)】。血(xue)液(ye)透(tou)析(xi)的(de)末期(qi)腎(shen)病患(huan)者(zhe)（ESRD）無需(xu)調(diao)(diao)(diao)整(zheng)初(chu)始劑(ji)(ji)量。舒(shu)尼替(ti)尼在血(xue)液(ye)透(tou)析(xi)的(de)末期(qi)腎(shen)病患(huan)者(zhe)中暴(bao)露量比腎(shen)功(gong)能(neng)正(zheng)常的(de)患(huan)者(zhe)低47%。因此，后(hou)續劑(ji)(ji)量可(ke)能(neng)需(xu)根據患(huan)者(zhe)的(de)安(an)全(quan)性(xing)和(he)耐受性(xing)逐(zhu)步比初(chu)始劑(ji)(ji)量增加一倍。

種族

PK研究 RTKC－0511－009在新加坡(po)進行，受試者(zhe)為14例(li)亞(ya)裔（包括11例(li)中國(guo)人）和(he)13例(li)西方(fang)人的(de)健康(kang)(kang)男性志愿者(zhe)。舒尼(ni)替尼(ni)單獨或者(zhe)聯合酮康(kang)(kang)唑給藥后(hou)，亞(ya)洲人平均的(de)舒尼(ni)替尼(ni)和(he)其主要代謝產物的(de)暴(bao)露(Cmax、AUC0?last和(he)AUC0-￥)高于西方(fang)人，但是酮康(kang)(kang)唑對兩組(zu)PK參數(shu)的(de)影響程度相(xiang)似(si)，提示(shi)亞(ya)洲人和(he)西方(fang)人代謝相(xiang)似(si)。藥物暴(bao)露較高與(yu)體重有(you)關，對體重標(biao)準化后(hou)的(de)CLPO數(shu)值進行比較的(de)結果表明，在同一治(zhi)療(liao)期間，兩個種(zhong)族(zu)之間平均CLPO數(shu)值沒有(you)顯著性差異（舒尼(ni)替尼(ni)單藥治(zhi)療(liao)，P=0.091；聯合酮康(kang)(kang)唑治(zhi)療(liao)P=0.353）。

貯藏

保存于25℃；允許范圍為15～30℃

包裝

1）瓶裝

包裝(zhuang)規格：14粒(li)/瓶(ping)(ping)；28粒(li)/瓶(ping)(ping)；30粒(li)/瓶(ping)(ping)

2）鋁箔/PVC/Aclar水泡眼(yan)包裝

包(bao)裝規格(ge)：28粒/盒

有效期

36個月

執行標準

JX20060174

進口藥品注冊證號

(1) 12.5mg: H20130258；H20130275

(2) 25mg: H20130259；H20130276

(3) 37.5mg：H20130260；H20130277

(4) 50mg: H20130261；H20130278

生產企業

Pfizer Italia S.r.l. 意大(da)利

Via del Commercio, Zona Industriale, IT-63100 Marino del Tronto, (Ascoli Piceno), Italy