索坦Sutent（蘋果酸(suan)(suan)舒(shu)尼(ni)替尼(ni)膠囊(nang)Sunitinib Malate Capsules），由輝瑞公司生(sheng)產(chan)，是一種口服(fu)的(de)(de)小分子多靶點受(shou)體酪(lao)氨(an)酸(suan)(suan)激酶抑制劑(receptor tyrosine kinase inhibitor ,rTKI)。具有抑制腫(zhong)瘤血管生(sheng)成(cheng)和(he)抗腫(zhong)瘤細胞生(sheng)長的(de)(de)多重作用(yong)。該藥(yao)發揮(hui)抗癌作用(yong)的(de)(de)靶點包括(kuo)：PDGFR(PDGFRα和(he)PDGFRβ),VEGFR(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3),FLT-3, CSF-1R,kit和(he)ret.

該藥(yao)上(shang)市十幾年來，基于大(da)量臨(lin)床(chuang)研究證據，已被多個(ge)國家和地區的(de)醫學指南推薦作為(wei)晚期腎細胞癌的(de)一線治(zhi)療藥(yao)物(wu)（如美(mei)國、加拿(na)大(da)、歐洲(zhou)、中(zhong)(zhong)國等）。該藥(yao)在中(zhong)(zhong)國大(da)陸(lu)的(de)適(shi)應癥為(wei)：

1甲磺酸(suan)伊(yi)馬替(ti)尼治療失敗或(huo)不能耐受(shou)的(de)胃腸(chang)間質瘤（GIST）；

2不能手(shou)術的晚期腎(shen)細胞癌（RCC）；

3 不(bu)可(ke)切除的(de)(de)，轉移性(xing)高(gao)分化進展期(qi)胰腺神經(jing)內分泌瘤(liu)(liu)（pNET）成年患(huan)者，本品(pin)作為(wei)一線治(zhi)療的(de)(de)經(jing)驗有(you)限。 在國內晚期(qi)腎細(xi)胞癌的(de)(de)治(zhi)療方面，由(you)于其(qi)起效(xiao)迅(xun)速、耐受性(xing)良好，能(neng)(neng)夠(gou)快速控(kong)制腫(zhong)瘤(liu)(liu)癥狀、與其(qi)他靶向藥(yao)(yao)物(wu)相比具有(you)較高(gao)的(de)(de)臨床(chuang)有(you)效(xiao)率、能(neng)(neng)夠(gou)有(you)效(xiao)的(de)(de)控(kong)制腫(zhong)瘤(liu)(liu)的(de)(de)進展，已(yi)得(de)到泌尿外科醫生和(he)(he)腫(zhong)瘤(liu)(liu)內科醫生的(de)(de)普遍認可(ke)。由(you)于舒尼替尼針對許多不(bu)同受體，它也帶來(lai)很多副作用(yong)(yong)，例(li)如手(shou)足綜合征、口(kou)腔(qiang)炎和(he)(he)其(qi)它皮(pi)膚和(he)(he)皮(pi)下組織異(yi)常。隨(sui)著臨床(chuang)用(yong)(yong)藥(yao)(yao)經(jing)驗的(de)(de)豐(feng)富和(he)(he)個(ge)體化用(yong)(yong)藥(yao)(yao)策略的(de)(de)實施，藥(yao)(yao)物(wu)相關(guan)的(de)(de)不(bu)良反(fan)應已(yi)經(jing)得(de)到有(you)效(xiao)的(de)(de)控(kong)制。

適應癥

1）甲磺酸伊馬(ma)替尼治(zhi)療失敗或(huo)不(bu)能耐受的胃(wei)腸間質瘤（GIST）

2）不能手術的(de)晚期(qi)腎細胞癌（RCC）

3) 不可切除的(de)，轉(zhuan)移(yi)性高分化進展期胰腺神經內(nei)分泌瘤（pNET）成年(nian)患(huan)者。本品作為一線治療的(de)經驗有限。

規格

(1)12.5 mg； (2) 25 mg； (3) 37.5mg；（4）50 mg

用法用量

本品治療胃腸間質(zhi)瘤和晚期腎細胞癌的推薦劑(ji)量(liang)是50mg，每日一(yi)次，口服，服藥(yao)4周(zhou)，停藥(yao)2周(zhou)(4/2給藥(yao)方案)。

對(dui)于胰腺神經(jing)內分泌瘤，本品推薦劑(ji)量為37.5mg，口服，每日一次，連續服藥，無停藥期。

與(yu)食物同(tong)服或不(bu)同(tong)服均可。

劑量調整

安全性和耐受性

對于胃(wei)腸(chang)間質瘤和轉移性腎(shen)細胞癌(ai)，根據患者個體的安全性和耐受(shou)性，以12.5mg為梯(ti)度單位逐步調整劑量(liang)。每(mei)日最高(gao)劑量(liang)不(bu)超(chao)過75mg，最低劑量(liang)為25mg。

對于胰腺神經內分泌瘤(liu)，根據患者個體的安(an)全性(xing)和耐(nai)受(shou)性(xing)，以12.5mg為梯度單位逐步調整劑(ji)量。在(zai)3期臨床試驗中使用的最大劑(ji)量為每(mei)日(ri)50mg。

根(gen)據患者(zhe)個(ge)體的(de)安(an)全性(xing)和耐受性(xing)情況(kuang)可能需要中(zhong)斷治(zhi)療(liao)。

CYP3A4強抑(yi)制(zhi)(zhi)劑（如(ru)酮康(kang)唑(zuo)）可(ke)增加本品的血漿濃度。建議合并用藥(yao)時選擇對(dui)此類酶沒有(you)或抑(yi)制(zhi)(zhi)作用最(zui)小的藥(yao)物。如(ru)果必須與CYP3A4強抑(yi)制(zhi)(zhi)劑合并使用，應(ying)考慮降低(di)本品的劑量，最(zui)小可(ke)至(zhi)37.5 mg，每日(ri)一次(胃腸間質瘤(liu)和腎細胞癌(ai))，25 mg，每日(ri)一次（胰腺(xian)神經(jing)內分泌瘤(liu)）（見【藥(yao)物相互作用】）。

CYP3A4誘導(dao)(dao)劑(ji)（如利(li)福平）可降低(di)本(ben)(ben)品的血漿濃度(du)。建議合并(bing)(bing)用(yong)藥(yao)(yao)時選擇對(dui)此類酶(mei)沒有或誘導(dao)(dao)作用(yong)最(zui)小的藥(yao)(yao)物(wu)。如果(guo)必須與CYP3A4誘導(dao)(dao)劑(ji)合并(bing)(bing)使用(yong)，應(ying)考慮(lv)增加本(ben)(ben)品的劑(ji)量，最(zui)大(da)劑(ji)量不應(ying)超過87.5 mg，每日一次(胃(wei)腸間質瘤和腎細(xi)胞癌(ai))，62.5 mg，每日一次（胰腺(xian)神經內分泌瘤。如果(guo)增加本(ben)(ben)品劑(ji)量，應(ying)仔細(xi)監測患者的毒性反(fan)應(ying)（見【藥(yao)(yao)物(wu)相(xiang)互作用(yong)】）。

不良反應

由于各個臨床(chuang)研究的(de)情況(kuang)不(bu)(bu)盡(jin)相同，直接(jie)比較兩種藥物(wu)在不(bu)(bu)同臨床(chuang)研究中的(de)不(bu)(bu)良(liang)反應發(fa)生率(lv)是不(bu)(bu)恰當的(de)，臨床(chuang)研究中的(de)不(bu)(bu)良(liang)反應發(fa)生率(lv)也可(ke)能(neng)與臨床(chuang)實踐中的(de)情況(kuang)有所(suo)不(bu)(bu)同。

歐(ou)美支持本品(pin)上市的(de)關鍵臨床研究的(de)安全性(xing)數據(ju)：

下列數(shu)據(ju)來自(zi)660例(li)受(shou)試者(zhe)(zhe)，其(qi)中(zhong)胃(wei)腸間(jian)質(zhi)瘤(liu)(liu)（GIST）雙盲、安慰(wei)劑(ji)(ji)對(dui)照(zhao)(zhao)研(yan)究(jiu)(jiu)（見(jian)【臨床(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)】）中(zhong)的(de)受(shou)試者(zhe)(zhe)有202例(li)，晚(wan)期(qi)腎細胞(bao)癌（RCC）陽性藥(yao)(yao)物對(dui)照(zhao)(zhao)研(yan)究(jiu)(jiu)（見(jian)【臨床(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)】）中(zhong)的(de)受(shou)試者(zhe)(zhe)有375例(li)，胰(yi)腺神(shen)經(jing)內分泌(mi)瘤(liu)(liu)（pNET）安慰(wei)劑(ji)(ji)對(dui)照(zhao)(zhao)研(yan)究(jiu)(jiu)（見(jian)【臨床(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)】）中(zhong)的(de)受(shou)試者(zhe)(zhe)有83例(li)。舒尼替尼治療胃(wei)腸間(jian)質(zhi)瘤(liu)(liu)和腎細胞(bao)癌受(shou)試者(zhe)(zhe)的(de)治療方(fang)案(an)為起始(shi)劑(ji)(ji)量50mg，每日一次，口服(fu)，服(fu)藥(yao)(yao)4周，停藥(yao)(yao)2周（4/2方(fang)案(an)）。胰(yi)腺神(shen)經(jing)內分泌(mi)瘤(liu)(liu)受(shou)試者(zhe)(zhe)的(de)治療方(fang)案(an)為起始(shi)劑(ji)(ji)量37.5mg，口服(fu)，每日一次，連續給藥(yao)(yao)，無停藥(yao)(yao)期(qi)。

胃腸間(jian)(jian)質瘤(liu)（GIST）、晚期(qi)腎細胞(bao)癌(ai)（RCC）或胰腺(xian)(xian)(xian)神(shen)經(jing)內分(fen)泌瘤(liu)（pNET）受試者最常見(jian)的(de)不(bu)良反應(ying)（≥20%）是疲(pi)勞、乏力、發(fa)熱、腹瀉、惡心、粘(zhan)膜炎/口腔(qiang)炎、嘔吐、消(xiao)化不(bu)良、腹痛、便秘、高血(xue)壓(ya)、外周水腫、皮(pi)疹、手(shou)足綜合(he)征、皮(pi)膚褪色、皮(pi)膚干燥、毛發(fa)顏色改變(bian)、味覺改變(bian)、頭痛、背痛、關節疼(teng)痛、肢端疼(teng)痛、咳(ke)嗽(sou)、呼吸困(kun)難、厭食和出(chu)血(xue)。關于潛在嚴重的(de)不(bu)良反應(ying)：肝毒性、左心室功能障礙(ai)、QT間(jian)(jian)期(qi)延長、出(chu)血(xue)、高血(xue)壓(ya)、甲狀腺(xian)(xian)(xian)功能不(bu)全、腎上腺(xian)(xian)(xian)功能的(de)討論見(jian)【注意(yi)事項】。胃腸間(jian)(jian)質瘤(liu)（GIST）、晚期(qi)腎細胞(bao)癌(ai)（RCC）和胰腺(xian)(xian)(xian)神(shen)經(jing)內分(fen)泌瘤(liu)（pNET）研究(jiu)中發(fa)生(sheng)的(de)其他不(bu)良反應(ying)如(ru)下(xia)。

胃腸間質瘤（GIST）研究A中的不良反應

雙盲(mang)研究中(zhong)受試(shi)者(zhe)的中(zhong)位治療(liao)持續時間，截至中(zhong)期分(fen)(fen)析(xi)舒尼(ni)替尼(ni)組(zu)(zu)為(wei)(wei)(wei)2個(ge)(ge)(ge)周(zhou)(zhou)期（平均為(wei)(wei)(wei)3.0個(ge)(ge)(ge)周(zhou)(zhou)期，范圍(wei)為(wei)(wei)(wei)1～9個(ge)(ge)(ge)周(zhou)(zhou)期），安(an)(an)慰(wei)劑(ji)(ji)組(zu)(zu)為(wei)(wei)(wei)1個(ge)(ge)(ge)周(zhou)(zhou)期（平均為(wei)(wei)(wei)1.8個(ge)(ge)(ge)周(zhou)(zhou)期，范圍(wei)為(wei)(wei)(wei)1～6個(ge)(ge)(ge)周(zhou)(zhou)期）。舒尼(ni)替尼(ni)組(zu)(zu)23例（11%）受試(shi)者(zhe)發(fa)生(sheng)了劑(ji)(ji)量(liang)減低(di)，安(an)(an)慰(wei)劑(ji)(ji)組(zu)(zu)無受試(shi)者(zhe)發(fa)生(sheng)劑(ji)(ji)量(liang)減低(di)。舒尼(ni)替尼(ni)組(zu)(zu)和安(an)(an)慰(wei)劑(ji)(ji)組(zu)(zu)分(fen)(fen)別(bie)有59例（29%）受試(shi)者(zhe)和31例（30%）受試(shi)者(zhe)發(fa)生(sheng)治療(liao)中(zhong)斷；分(fen)(fen)別(bie)有7%和6%的受試(shi)者(zhe)因治療(liao)相關的非致死性(xing)不良(liang)反應(ying)而導(dao)致永久性(xing)停(ting)藥。

在試驗的(de)(de)雙盲治(zhi)療(liao)期(qi)，兩(liang)個研究組(zu)治(zhi)療(liao)后出(chu)現(xian)的(de)(de)大部分不(bu)良(liang)反應嚴重程度為(wei)1級(ji)和(he)(he)2級(ji)。舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)組(zu)和(he)(he)安慰劑(ji)組(zu)報告(gao)的(de)(de)治(zhi)療(liao)后出(chu)現(xian)的(de)(de)3級(ji)或4級(ji)不(bu)良(liang)反應發(fa)生(sheng)率(lv)(lv)分別為(wei)56%和(he)(he)51%。表1比(bi)較了(le)兩(liang)組(zu)受試者治(zhi)療(liao)后出(chu)現(xian)的(de)(de)常見的(de)(de)（發(fa)生(sheng)率(lv)(lv)≥10%）不(bu)良(liang)反應發(fa)生(sheng)率(lv)(lv)，舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)組(zu)的(de)(de)發(fa)生(sheng)率(lv)(lv)較高(gao)。

注意事項

尚缺乏充分的中(zhong)國人群(qun)臨床研(yan)究(jiu)數據，建議在有本品使用(yong)經驗的醫生(sheng)指(zhi)導下使用(yong)。

皮膚和組織

皮膚退色是在臨床試驗中報告的(de)一種很(hen)常(chang)見的(de)不(bu)良(liang)反應，可能因活性物質的(de)顏色（黃色）造成。應告知(zhi)受試者(zhe)，使用舒尼(ni)替尼(ni)治療期間還可能出現頭發或(huo)皮膚脫色。其他(ta)可能的(de)皮膚影響包括皮膚干(gan)燥(zao)、變厚或(huo)開裂以及手(shou)掌和腳底板出現水泡(pao)或(huo)偶見皮疹(zhen)。

上述不(bu)良事件(jian)沒有累積效應，一般(ban)情況下可逆，通常(chang)不(bu)會(hui)導致治療終(zhong)止。

需要警惕(ti)那(nei)些可(ke)導致死(si)亡(wang)的(de)罕見(jian)嚴重皮膚反應(ying)，已(yi)報道病(bing)例(li)包括(kuo)多形性(xing)紅斑（EM）、疑(yi)似(si)(si)Stevens-Johnson綜(zong)合征(zheng)（SJS）和中(zhong)(zhong)毒性(xing)表皮壞死(si)松(song)解癥（TEN）。若(ruo)出(chu)現疑(yi)似(si)(si)SJS，TEN，或EM的(de)癥狀(zhuang)或體征(zheng)（如漸進性(xing)加重的(de)皮疹，常合并出(chu)現水泡(pao)或黏(nian)膜損傷(shang)），應(ying)暫停舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)治療(liao)。如果確(que)診SJS或TEN，就必須終止舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)。疑(yi)似(si)(si)EM的(de)病(bing)例(li)中(zhong)(zhong)，在皮膚癥狀(zhuang)消退后，部(bu)分患者可(ke)耐受(shou)再次開始的(de)較低(di)劑量的(de)舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)治療(liao)；部(bu)分患者可(ke)接受(shou)舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)尼(ni)(ni)(ni)與皮質類固醇激素(su)或抗(kang)組(zu)胺藥的(de)聯合治療(liao)。

肝毒性

本品具(ju)有肝(gan)毒性，可能(neng)(neng)導致肝(gan)臟功(gong)能(neng)(neng)衰竭(jie)或死(si)亡。已(yi)在臨床(chuang)研(yan)究中（7/2281[0.3%]）及上市后(hou)臨床(chuang)應用中觀察(cha)到肝(gan)臟衰竭(jie)的(de)(de)發(fa)生。肝(gan)臟衰竭(jie)的(de)(de)表現包括黃疸、氨基轉移酶升高(gao)、和/或高(gao)膽紅(hong)素血癥伴隨腦部(bu)疾病(bing)、凝血、和/或腎功(gong)能(neng)(neng)衰竭(jie)。在治(zhi)療(liao)開始(shi)前、每個治(zhi)療(liao)周期、以及臨床(chuang)需要時(shi)應監測肝(gan)功(gong)能(neng)(neng)（ALT, AST, 膽紅(hong)素）。當(dang)(dang)出現3級或4級藥(yao)物相關的(de)(de)肝(gan)功(gong)能(neng)(neng)不(bu)良反(fan)應時(shi)應中斷用藥(yao)，若(ruo)無法恢復應終止(zhi)治(zhi)療(liao)。當(dang)(dang)患(huan)者在隨后(hou)的(de)(de)肝(gan)功(gong)能(neng)(neng)化驗(yan)中顯示肝(gan)功(gong)能(neng)(neng)指標嚴重下(xia)降，或出現其他的(de)(de)肝(gan)功(gong)能(neng)(neng)衰竭(jie)征狀時(shi)，不(bu)可重新開始(shi)給藥(yao)治(zhi)療(liao)。

對于本品(pin)在ALT或AST>2.5倍ULN或是肝氨(an)基(ji)轉移酶>5.0倍ULN的患者中(zhong)的安全性(xing)未(wei)經確認。

心血管事件

若出現充血性心力衰竭(CHF)的臨床表現，建議停止使(shi)用本品。

無充血(xue)性(xing)心力衰竭臨床證(zheng)據但射血(xue)分數小(xiao)于50%以及(ji)射血(xue)分數低于基(ji)線20%的受試(shi)者也應(ying)停止本品(pin)治療和/或減低劑量(liang)。

上市后曾報告心血管事件，包括心衰、心肌病、心肌缺血和心肌梗死，部分為致死性。本品應慎用于對這些事件有風險或病史的患者。接受舒尼替尼治療的胃腸間質瘤和腎細胞癌患者中出現左心室射血分數下降的人數多于安慰劑組或IFN-α組。在胃腸間質瘤（GIST）的研究A的雙盲期, 舒尼替尼組和安慰劑組分別有22/209 例（11%）受試者和 3/102例（3%）受試者出現了治療相關的左心室射血分數 (LVEF) 低于正常值下限 （LLN）。舒尼替尼組22例LVEF改變的受試者中有9例未經處理自行恢復；5例受試者經處理后恢復正常（1例受試者減低劑量；4例受試者另給予抗高血壓藥或利尿劑治療）；6例受試者結束研究但沒有恢復情況的記錄。此外，舒尼替尼組有3例（1%）受試者出現3級左心室收縮功能下降至LVEF<40%，其中2例受試者未接受研究藥物進一步治療即死亡。安慰劑組無受試者出現3級LVEF下降。在胃腸間質瘤（GIST）研究A的雙盲期，兩組各有1例受試者（舒尼替尼組<1%；安慰劑組為1%）死于心力衰竭；兩組各有2例受試者（舒尼替尼組為1%；安慰劑組為2%）治療后死于心臟驟停。

在既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）受試者的研究中，舒尼替尼組和IFN-a組分別有 103/375例 （27%） 和54/360例 （15%） 的受試者出現 LVEF值低于正常值下限（LLN）；分別有26例（7%）和7例（2%）的受試者出現LVEF值低于50%，且較基線值下降20%以上。舒尼替尼組4例（1%）受試者出現左心室功能障礙，2例 （<1%）受試者診斷為充血性心衰（CHF）。

在胰腺神經內分泌瘤3期研(yan)究(jiu)中，舒尼替尼組83例受試者中有2例（2%）報告發生心臟衰竭(jie)且導致(zhi)死亡，而安慰劑組受試者無。

本品臨床(chuang)研究中排除了治(zhi)療(liao)前12個月內(nei)發(fa)生(sheng)心(xin)(xin)臟事件(jian)的(de)患(huan)者，如心(xin)(xin)肌梗(geng)死（包(bao)括嚴重/不(bu)穩(wen)定(ding)性(xing)心(xin)(xin)絞痛）、冠狀動脈(mo)/外(wai)周動脈(mo)旁路移植術(shu)、有癥狀的(de)充血(xue)(xue)性(xing)心(xin)(xin)力衰竭、腦(nao)血(xue)(xue)管意外(wai)或短暫性(xing)腦(nao)缺血(xue)(xue)發(fa)作(zuo)或肺栓塞的(de)患(huan)者。目前尚不(bu)能(neng)明確(que)伴(ban)隨(sui)上述癥狀的(de)患(huan)者發(fa)展為藥物(wu)相關性(xing)左心(xin)(xin)室功(gong)能(neng)障礙(ai)的(de)風險是否會(hui)增高。建議處(chu)方醫生(sheng)自行權衡(heng)藥物(wu)應用價值及(ji)其(qi)潛在的(de)風險。此(ci)類患(huan)者接(jie)受本品治(zhi)療(liao)時(shi)，應仔細監測其(qi)充血(xue)(xue)性(xing)心(xin)(xin)力衰竭的(de)臨床(chuang)癥狀和體征(zheng)，也應考(kao)慮(lv)進行基線(xian)和定(ding)期(qi)LVEF評估(gu)。對(dui)于沒有心(xin)(xin)臟危險因素的(de)患(huan)者，應考(kao)慮(lv)進行基線(xian)射血(xue)(xue)分數的(de)評估(gu)。

QT間期延長和尖端(duan)扭轉型室性心動過速

研(yan)究顯示(shi)本(ben)品可延長QT間(jian)期，且呈(cheng)劑量依賴(lai)性(xing)。QT間(jian)期延長可能會導(dao)致室(shi)性(xing)心(xin)(xin)(xin)律失(shi)常的風險增加，包括尖(jian)端(duan)(duan)扭(niu)轉(zhuan)型室(shi)性(xing)心(xin)(xin)(xin)動過(guo)速。接受本(ben)品治療的患者(zhe)中，觀(guan)察到不(bu)到0.1%的患者(zhe)出現尖(jian)端(duan)(duan)扭(niu)轉(zhuan)型室(shi)性(xing)心(xin)(xin)(xin)動過(guo)速。

本(ben)品(pin)應慎(shen)用(yong)(yong)于已知有(you)QT間(jian)期(qi)延(yan)長病史(shi)的(de)患者、服用(yong)(yong)抗心律(lv)失常或可延(yan)長QT間(jian)期(qi)藥(yao)物(wu)的(de)患者或者有(you)相關基礎心臟疾病、心動過緩和電(dian)(dian)解質(zhi)紊亂的(de)患者。應用(yong)(yong)本(ben)品(pin)時，應考慮在治療期(qi)間(jian)定期(qi)監(jian)測心電(dian)(dian)圖和電(dian)(dian)解質(zhi)（鎂和鉀）。與CYP3A4強抑制劑合(he)并用(yong)(yong)藥(yao)時，可能會增加舒(shu)尼替尼血(xue)漿藥(yao)物(wu)濃度(du), 應慎(shen)用(yong)(yong)并考慮降低本(ben)品(pin)的(de)劑量 （見【用(yong)(yong)法和用(yong)(yong)量】）。

高血壓

應對高血壓(ya)(ya)患者進行(xing)血壓(ya)(ya)監測(ce)，并(bing)根(gen)據需(xu)要(yao)進行(xing)標準的降(jiang)壓(ya)(ya)治療(liao)。如果(guo)發生(sheng)嚴重高血壓(ya)(ya)，建議暫時停用(yong)本品(pin)，直(zhi)至高血壓(ya)(ya)得到控制(zhi)。

既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組和IFN-a組分別有127/375例（34%）和13/360例（4%）的受試者出現了高血壓；其中3級高血壓分別為50/375例（13%）和1/360例（<1%）。21/375例（6%）受試者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。4例因高血壓導致中斷治療，其中1例是惡性高血壓受試者。

胃(wei)腸間質瘤（GIST）研究中，舒尼(ni)替尼(ni)組和(he)安(an)慰劑(ji)組各個(ge)級(ji)別高(gao)血(xue)壓(ya)的發生(sheng)情況(kuang)相似(si)。舒尼(ni)替尼(ni)組3級(ji)高(gao)血(xue)壓(ya)為9/202例（4%）；安(an)慰劑(ji)組未觀察到3級(ji)高(gao)血(xue)壓(ya)。無(wu)受試者因高(gao)血(xue)壓(ya)而(er)中斷治(zhi)療。

在胰(yi)腺神(shen)經內(nei)分泌瘤（pNET）3期研究中，22/83例(li)(li)（27%）舒(shu)尼(ni)替尼(ni)組(zu)(zu)(zu)受(shou)(shou)試(shi)者和4/82例(li)(li)（5%）安慰劑(ji)組(zu)(zu)(zu)受(shou)(shou)試(shi)者發(fa)生高血(xue)壓(ya)(ya)。其中83例(li)(li)舒(shu)尼(ni)替尼(ni)組(zu)(zu)(zu)胰(yi)腺神(shen)經內(nei)分泌瘤受(shou)(shou)試(shi)者中有8例(li)(li)（10%）報告3級高血(xue)壓(ya)(ya)，而82例(li)(li)安慰劑(ji)組(zu)(zu)(zu)受(shou)(shou)試(shi)者為1例(li)(li)（1%）。7/83例(li)(li)（8%）胰(yi)腺神(shen)經內(nei)分泌瘤受(shou)(shou)試(shi)者因高血(xue)壓(ya)(ya)導致本品(pin)劑(ji)量降低或暫(zan)時(shi)延(yan)遲給(gei)藥。1例(li)(li)因高血(xue)壓(ya)(ya)導致中斷治療(liao)。

無4級高血壓的報告(gao)。

既往未(wei)經(jing)治療的晚期(qi)腎細(xi)胞癌（RCC）研究(jiu)中，舒(shu)(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)組32/375例(li)（9%）和IFN-a組3/360例(li)（1%）受試者發(fa)生了(le)嚴重(zhong)高(gao)(gao)血(xue)壓（收縮壓>200 mmHg或舒(shu)(shu)張壓>110 mmHg）。胃腸間質瘤（GIST）研究(jiu)中，舒(shu)(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)組8/202例(li)（4%）和安(an)慰劑組1/102例(li)（1%）的受試者發(fa)生了(le)嚴重(zhong)高(gao)(gao)血(xue)壓。 胰腺神經(jing)內分(fen)泌瘤研究(jiu)中，舒(shu)(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)組8/80例(li)（10%）和安(an)慰劑組2/76例(li)（3%）發(fa)生嚴重(zhong)高(gao)(gao)血(xue)壓。

出血事件

上市后報(bao)告中(zhong)，曾報(bao)告出(chu)血事件，包括胃腸道、呼吸系(xi)統、腫瘤、泌尿道和腦出(chu)血，部分為致死性。

晚期腎細胞癌（RCC）研(yan)究中，舒尼(ni)替尼(ni)組140/375例 (37%)和(he)IFN-a組35/360例（10%）受試者發生(sheng)了出(chu)血(xue)事(shi)件(jian)。大部分為(wei)1級或(huo)2級；僅有1例既往未經治療的受試者發生(sheng)5級胃出(chu)血(xue)。

胃(wei)腸間(jian)質瘤（GIST）研究(jiu)A的(de)雙盲期，舒尼(ni)替尼(ni)組(zu)37/202例(li)(18%)和安慰劑組(zu)17/102例(li)（17%）受(shou)試者(zhe)(zhe)發(fa)生了(le)出血(xue)(xue)事(shi)件(jian)。兩組(zu)分(fen)別(bie)有14/202例(li)(7%)和9/102例(li)(9%)受(shou)試者(zhe)(zhe)發(fa)生3或4級出血(xue)(xue)事(shi)件(jian)。此外，安慰劑組(zu)有1例(li)受(shou)試者(zhe)(zhe)在治(zhi)療(liao)第2周期出現(xian)致(zhi)死性胃(wei)腸道出血(xue)(xue)。

在胰(yi)腺(xian)神經(jing)內分泌(mi)瘤（pNET）3期研(yan)究中(zhong)，18/83例（22%）舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)組受(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)發(fa)(fa)生除鼻衄(nv)之外(wai)的出血事件，而(er)安慰(wei)劑組為(wei)8/82例（10%）。17/83例（20%）舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)組受(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)發(fa)(fa)生鼻衄(nv)，而(er)安慰(wei)劑組為(wei)4例（5%）。胰(yi)腺(xian)神經(jing)內分泌(mi)瘤研(yan)究中(zhong)，1/83例（1%）舒(shu)尼(ni)(ni)替(ti)(ti)尼(ni)(ni)組受(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)發(fa)(fa)生3級鼻衄(nv)，無(wu)一例受(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)發(fa)(fa)生其它3或(huo)4級出血事件。而(er)安慰(wei)劑組受(shou)試(shi)(shi)(shi)(shi)者(zhe)3/82例（4%）發(fa)(fa)生3或(huo)4級出血事件。

鼻(bi)衄是(shi)所報(bao)告(gao)的(de)最常見(jian)的(de)出血(xue)不良(liang)反應(ying)。晚期腎(shen)細胞癌（RCC）、胃腸間(jian)質瘤（GIST）及胰腺神經內分泌瘤（pNET）受試者(zhe)中少見(jian)的(de)出血(xue)不良(liang)反應(ying)包括直(zhi)腸、牙(ya)齦、上消化道、生(sheng)殖器和傷口出血(xue)。

舒尼(ni)替尼(ni)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)的受(shou)(shou)試者(zhe)(zhe)中(zhong)曾觀察到腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)相關性出(chu)(chu)(chu)血。這些事件(jian)可(ke)能(neng)會(hui)突然發生(sheng)，肺(fei)部腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)受(shou)(shou)試者(zhe)(zhe)可(ke)能(neng)會(hui)發生(sheng)嚴重和危及生(sheng)命的咯血或(huo)肺(fei)栓塞。對于使用舒尼(ni)替尼(ni)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)轉移(yi)性腎(shen)細胞癌(ai)(ai)、胃(wei)腸間(jian)質(zhi)(zhi)瘤(liu)(liu)和轉移(yi)性肺(fei)癌(ai)(ai)的患者(zhe)(zhe)，在(zai)臨床試驗中(zhong)曾觀察到肺(fei)出(chu)(chu)(chu)血病例(li)，其(qi)中(zhong)某些是(shi)致命性的，這種情(qing)況在(zai)上市后使用過程中(zhong)也有報道。尚未批準本(ben)品(pin)在(zai)肺(fei)癌(ai)(ai)受(shou)(shou)試者(zhe)(zhe)中(zhong)應(ying)用。胃(wei)腸間(jian)質(zhi)(zhi)瘤(liu)(liu)（GIST）的研究(jiu)A中(zhong)，接受(shou)(shou)本(ben)品(pin)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)的202例(li)受(shou)(shou)試者(zhe)(zhe)中(zhong)有5例(li)（3%）治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)后出(chu)(chu)(chu)現3級(ji)和4級(ji)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)出(chu)(chu)(chu)血，腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)出(chu)(chu)(chu)血最早發生(sheng)在(zai)第1個周(zhou)期，最晚發生(sheng)在(zai)第6個周(zhou)期；其(qi)中(zhong)1例(li)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)出(chu)(chu)(chu)血后未接受(shou)(shou)進一步(bu)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)，其(qi)余(yu)4例(li)受(shou)(shou)試者(zhe)(zhe)均未因腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)出(chu)(chu)(chu)血而(er)停止(zhi)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)或(huo)延遲(chi)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)。胃(wei)腸間(jian)質(zhi)(zhi)瘤(liu)(liu)（GIST）的研究(jiu)A中(zhong)，安慰劑組(zu)未觀察到瘤(liu)(liu)內出(chu)(chu)(chu)血。對于這些事件(jian)的臨床評(ping)估應(ying)包(bao)括連續全血細胞計數(shu)（CBCs）和體檢(jian)。

胃腸道

嚴重且有時致死性的(de)胃腸道并發癥(zheng)（包括(kuo)胃腸穿(chuan)孔）罕見于(yu)接受本(ben)品治療的(de)腹腔內腫瘤患者。

胃腸道不良事件

惡心、腹瀉、口腔炎(yan)、消(xiao)化(hua)不(bu)(bu)良和嘔吐是最(zui)常(chang)報告的治(zhi)療相關性(xing)胃腸道(dao)不(bu)(bu)良事件(jian)。針(zhen)對需要(yao)治(zhi)療的胃腸道(dao)不(bu)(bu)良事件(jian)的支持性(xing)護(hu)理可包括止吐或止瀉藥。

胰腺炎

在舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)臨(lin)床試(shi)驗中，曾(ceng)報告過胰(yi)腺炎。在接受舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)治療的(de)(de)(de)(de)各種實(shi)體(ti)瘤受試(shi)者(zhe)中曾(ceng)觀察到血(xue)清(qing)脂(zhi)肪酶(mei)和淀粉酶(mei)升(sheng)(sheng)高的(de)(de)(de)(de)情況。在患(huan)(huan)有各種實(shi)體(ti)瘤的(de)(de)(de)(de)受試(shi)者(zhe)中，脂(zhi)肪酶(mei)水平(ping)升(sheng)(sheng)高是暫時性的(de)(de)(de)(de)，一(yi)般情況下不伴隨有胰(yi)腺炎的(de)(de)(de)(de)體(ti)征或癥(zheng)(zheng)狀。如果出現胰(yi)腺炎癥(zheng)(zheng)狀，患(huan)(huan)者(zhe)應停用舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)，并接受適(shi)當的(de)(de)(de)(de)支持性護理。

甲狀腺功能不全

建議進(jin)行基線甲(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)功(gong)能(neng)(neng)的(de)實驗室檢(jian)查(cha)，甲(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)功(gong)能(neng)(neng)低下(xia)或亢進(jin)的(de)患(huan)者(zhe)(zhe)在接受(shou)本品(pin)治療之前(qian)應(ying)給予相應(ying)的(de)標(biao)準治療。所有患(huan)者(zhe)(zhe)應(ying)在接受(shou)本品(pin)治療時密切(qie)監(jian)測(ce)(ce)甲(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)功(gong)能(neng)(neng)不全的(de)癥(zheng)狀(zhuang)(zhuang)和(he)體(ti)征，包(bao)含甲(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)功(gong)能(neng)(neng)低下(xia)、甲(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)功(gong)能(neng)(neng)亢進(jin)和(he)甲(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)炎。對有甲(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)功(gong)能(neng)(neng)不全癥(zheng)狀(zhuang)(zhuang)和(he)體(ti)征的(de)患(huan)者(zhe)(zhe)應(ying)進(jin)行甲(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)功(gong)能(neng)(neng)的(de)實驗室監(jian)測(ce)(ce)，并相應(ying)給予標(biao)準治療。

胃腸(chang)間質瘤（GIST）研究(jiu)(jiu)中(zhong)，舒(shu)尼(ni)替(ti)(ti)尼(ni)組8例(li)(li)（4%）和安慰劑(ji)組1例(li)(li)（1%）受(shou)試(shi)者出現甲(jia)(jia)狀(zhuang)腺功(gong)(gong)能(neng)低下。既往未(wei)經治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究(jiu)(jiu)中(zhong)，舒(shu)尼(ni)替(ti)(ti)尼(ni)組61例(li)(li)（16%）和IFN－α組3例(li)(li)（1%）受(shou)試(shi)者出現甲(jia)(jia)狀(zhuang)腺功(gong)(gong)能(neng)低下。胰腺神經內分泌瘤3期研究(jiu)(jiu)中(zhong)，6/83例(li)(li)（7%）舒(shu)尼(ni)替(ti)(ti)尼(ni)組受(shou)試(shi)者和1/82例(li)(li)（1%）安慰劑(ji)組受(shou)試(shi)者報告了甲(jia)(jia)狀(zhuang)腺功(gong)(gong)能(neng)低下的不良事件。

臨床試驗和上市后用藥經(jing)驗也報道了一(yi)些甲(jia)狀腺功(gong)能亢進事件，部分(fen)后續有甲(jia)狀腺功(gong)能低(di)下(xia)發生。

癇性發作

在舒尼替尼的臨床研究中，具有腦轉移放射學證據的受試者出現了癇性發作。此外，有極少數 (<1%) 受試者出現癇性發作和可逆性大腦后部白質腦病綜合征 (RPLS) 的放射學證據，部分為致死性。如果患者癇性發作或出現符合 RPLS 的體征/癥狀（如高血壓、頭痛、警覺下降、心理機能改變和視力喪失，包括皮質盲），應通過醫療管理控制病癥，包括控制高血壓。建議暫時停用舒尼替尼；在癥狀緩解后，可根據主治醫生的判斷繼續治療。

傷口愈合

接受舒尼(ni)替尼(ni)治療(liao)(liao)的(de)患者曾報告出現傷(shang)口愈(yu)合緩慢。建議正在(zai)進行重大外科手術(shu)的(de)患者暫停給(gei)藥(yao)以預防該現象發(fa)生。對(dui)于重大外科手術(shu)后何時開始治療(liao)(liao)的(de)臨(lin)床經驗有限。因此(ci)應(ying)根(gen)據接受重大外科手術(shu)后患者的(de)康復(fu)程度，由臨(lin)床判(pan)斷是否(fou)重新開始給(gei)藥(yao)。

下頜(he)骨壞死(si)（ONJ）

臨(lin)床研究中罕見(jian)ONJ，上(shang)市(shi)后(hou)用藥曾報告ONJ。大部分出現ONJ的(de)(de)患者均(jun)既往或伴隨雙膦酸酯靜(jing)脈給藥，這是已(yi)確認的(de)(de)可能引(yin)起ONJ的(de)(de)風險因(yin)素。因(yin)此無論合并或序貫給予舒尼替尼和(he)雙磷(lin)酸酯靜(jing)脈給藥，均(jun)需特別注意。

侵入性(xing)(xing)牙科手(shou)術也被確(que)認為(wei)會引(yin)起ONJ的風(feng)險(xian)因素。在(zai)給予舒尼(ni)替尼(ni)治(zhi)療前(qian)應考慮進行牙科檢查及適當(dang)的預防性(xing)(xing)措施(shi)。既往或(huo)伴(ban)隨雙磷(lin)酸酯靜(jing)脈(mo)給藥、侵入性(xing)(xing)牙科手(shou)術的患者(zhe)應避免接受舒尼(ni)替尼(ni)治(zhi)療。

腫(zhong)瘤溶解(jie)綜(zong)合征 （TLS）

罕見的(de)致死性的(de)腫(zhong)瘤溶解綜合癥TLS，在(zai)臨床研(yan)究及(ji)上(shang)市后的(de)應用中報道不(bu)多(duo)。接受舒(shu)尼替尼治療前腫(zhong)瘤負荷高(gao)的(de)患者(zhe)發生TLS的(de)風險較(jiao)高(gao)，應該嚴(yan)密監測，根據病情酌情用藥(yao)。

腎上腺功能

對于經歷應(ying)激如手術、創傷或嚴重感染的患(huan)者，建議醫生(sheng)在對本品開具處(chu)方時(shi)應(ying)監測患(huan)者的腎上(shang)腺功能的情況。

大鼠和猴的(de)(de)(de)(de)(de)14天(tian)至9個月的(de)(de)(de)(de)(de)重復給藥的(de)(de)(de)(de)(de)非臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)中報(bao)告舒(shu)尼替尼有(you)腎(shen)上(shang)腺毒性，其血(xue)漿暴(bao)露量為臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)觀察到的(de)(de)(de)(de)(de)AUC的(de)(de)(de)(de)(de)0.7倍。腎(shen)上(shang)腺組(zu)織學變化的(de)(de)(de)(de)(de)特征為出(chu)血(xue)、壞(huai)死、充血(xue)、肥(fei)大和炎癥(zheng)。臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)中，獲得了(le)336例(li)受(shou)試(shi)者的(de)(de)(de)(de)(de)CT/MRI數據，這些受(shou)試(shi)者接受(shou)1個或(huo)多(duo)個周期舒(shu)尼替尼治(zhi)療，未發現腎(shen)上(shang)腺出(chu)血(xue)或(huo)壞(huai)死。在(zai)本品的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)個臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)中對近400例(li)受(shou)試(shi)者進行了(le)ACTH刺(ci)(ci)激試(shi)驗，在(zai)ACTH刺(ci)(ci)激試(shi)驗基線檢查(cha)(cha)正常(chang)(chang)(chang)的(de)(de)(de)(de)(de)受(shou)試(shi)者中，1例(li)受(shou)試(shi)者在(zai)治(zhi)療期間發展(zhan)為持(chi)續的(de)(de)(de)(de)(de)ACTH刺(ci)(ci)激試(shi)驗結果異常(chang)(chang)(chang)，但無法解釋其原因，可能(neng)與本品的(de)(de)(de)(de)(de)治(zhi)療有(you)關。另外11例(li)ACTH刺(ci)(ci)激試(shi)驗基線檢查(cha)(cha)正常(chang)(chang)(chang)的(de)(de)(de)(de)(de)受(shou)試(shi)者，末次檢查(cha)(cha)結果異常(chang)(chang)(chang)，刺(ci)(ci)激后可的(de)(de)(de)(de)(de)松峰值為12～16.4μg/dL（正常(chang)(chang)(chang)值> 18 μg/dL）。沒有(you)臨(lin)(lin)床(chuang)證據表(biao)明這些受(shou)試(shi)者有(you)腎(shen)上(shang)腺功能(neng)不(bu)全。

實驗室檢查

接受本品治(zhi)療的(de)患(huan)者(zhe)應在(zai)每個治(zhi)療周期開始(shi)時(shi)檢查(cha)全血細胞計數（CBCs）、血小(xiao)板計數、血生化(hua)（包括血磷）。

壞死性筋膜炎

曾報(bao)告罕見(jian)的包括會陰在內(nei)的壞死性筋(jin)膜炎病例，部分為致死性。出現壞死性筋(jin)膜炎的患者應(ying)終止舒(shu)尼(ni)替尼(ni)治(zhi)療，并立即接受適當的治(zhi)療。

蛋白尿

曾報告蛋(dan)(dan)白(bai)尿(niao)和罕見的(de)腎病(bing)綜(zong)合征(zheng)(zheng)病(bing)例，推薦進(jin)(jin)行基線(xian)和定期(qi)尿(niao)分(fen)析，根據臨床指征(zheng)(zheng)進(jin)(jin)行24小時的(de)尿(niao)蛋(dan)(dan)白(bai)后續測定，監(jian)控患者蛋(dan)(dan)白(bai)尿(niao)發(fa)展或加重。對中度(du)到重度(du)蛋(dan)(dan)白(bai)尿(niao)患者持續舒尼替尼治療的(de)安(an)全性，尚未(wei)系(xi)統(tong)評(ping)估。對腎病(bing)綜(zong)合征(zheng)(zheng)患者或降低劑量后尿(niao)蛋(dan)(dan)白(bai)≥3 g仍重復出現的(de)患者，終止舒尼替尼治療。

低血糖癥

舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)已(yi)與有(you)(you)癥狀的(de)(de)低(di)血(xue)(xue)糖(tang)(tang)(tang)癥有(you)(you)關(guan)，而低(di)血(xue)(xue)糖(tang)(tang)(tang)癥可能(neng)導致(zhi)意識(shi)喪(sang)失，或需要住(zhu)院治(zhi)療。在臨床試驗中，使用舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)治(zhi)療的(de)(de)2%的(de)(de)胃腸間(jian)質瘤（GIST）和晚期腎(shen)細胞癌（RCC）患者，和約10%的(de)(de)胰(yi)腺(xian)神(shen)經內分泌瘤（pNET）的(de)(de)患者發(fa)生低(di)血(xue)(xue)糖(tang)(tang)(tang)。。對于使用舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)治(zhi)療胰(yi)腺(xian)神(shen)經內分泌瘤（pNET）的(de)(de)患者，已(yi)存在的(de)(de)血(xue)(xue)糖(tang)(tang)(tang)異常并非發(fa)生在所有(you)(you)經歷了(le)低(di)血(xue)(xue)糖(tang)(tang)(tang)的(de)(de)患者。糖(tang)(tang)(tang)尿病患者的(de)(de)血(xue)(xue)糖(tang)(tang)(tang)降(jiang)低(di)可能(neng)更為(wei)嚴重。應在舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)治(zhi)療中和停藥后，定(ding)期檢查血(xue)(xue)糖(tang)(tang)(tang)水平。評估(gu)是(shi)否(fou)需要調整抗糖(tang)(tang)(tang)尿病藥物的(de)(de)劑量，以(yi)降(jiang)低(di)低(di)血(xue)(xue)糖(tang)(tang)(tang)風險。

對駕(jia)駛和使用(yong)機器(qi)能力的影(ying)響

未進行(xing)過有關本品對駕駛(shi)或操作機械(xie)能力(li)影(ying)響的研究(jiu)。應告知患者(zhe)在使用舒尼替尼治療期間可能會頭暈。

警告語

警告:肝毒性

在臨床研究和上市后的臨床應用中觀察到(dao)患者發(fa)生肝毒(du)性(xing)反應，肝毒(du)性(xing)可能是重度的，有報(bao)告致死病(bing)例。（詳見“注(zhu)意(yi)事(shi)項”）

孕婦(fu)及哺(bu)乳(ru)期婦(fu)女用藥

孕婦

孕婦接(jie)受舒(shu)尼(ni)替尼(ni)治(zhi)(zhi)療可能會(hui)傷害胎(tai)兒(er)(er)。由于血管形(xing)成是胚(pei)胎(tai)和(he)(he)胎(tai)兒(er)(er)發育的(de)(de)關(guan)鍵，舒(shu)尼(ni)替尼(ni)抑制血管形(xing)成，可能對(dui)妊娠(shen)(shen)產(chan)生不良作用。在對(dui)大鼠和(he)(he)家兔(tu)進(jin)行的(de)(de)動物(wu)生殖研究中(zhong)，舒(shu)尼(ni)替尼(ni)表現出了(le)致畸性、胚(pei)胎(tai)毒(du)性和(he)(he)胎(tai)兒(er)(er)毒(du)性。未在孕婦中(zhong)對(dui)本品進(jin)行充分的(de)(de)、嚴格對(dui)照的(de)(de)研究。如果患者(zhe)(zhe)妊娠(shen)(shen)期間使用本品或接(jie)受本品治(zhi)(zhi)療期間妊娠(shen)(shen)，應告知患者(zhe)(zhe)藥物(wu)對(dui)胎(tai)兒(er)(er)的(de)(de)潛在危害。育齡婦女接(jie)受本品治(zhi)(zhi)療時應避(bi)孕。

在(zai)妊娠大(da)(da)鼠(shu)（0.3,1.5,3.0,5.0mg/kg/日(ri)(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)）和(he)妊娠家兔(tu)(tu)（0.5,1,5,20mg/kg/日(ri)(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)）中(zhong)評價(jia)了舒尼替(ti)尼對胚(pei)(pei)(pei)胎(tai)的(de)(de)(de)(de)影(ying)響。5mg/kg/日(ri)(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)時(shi)(shi)（約(yue)為(wei)人推薦(jian)日(ri)(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)[RDD]AUC的(de)(de)(de)(de)5.5倍(bei)），觀(guan)察到(dao)(dao)大(da)(da)鼠(shu)的(de)(de)(de)(de)胚(pei)(pei)(pei)胎(tai)死亡(wang)和(he)發(fa)育異常的(de)(de)(de)(de)發(fa)生率(lv)明(ming)顯增(zeng)(zeng)加。家兔(tu)(tu)實(shi)驗中(zhong)，5mg/kg/日(ri)(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)時(shi)(shi)發(fa)現胚(pei)(pei)(pei)胎(tai)死亡(wang)發(fa)生率(lv)明(ming)顯增(zeng)(zeng)加，當劑(ji)(ji)量(liang)(liang)≥1mg/kg/日(ri)(ri)(ri)(ri)時(shi)(shi)（約(yue)為(wei)人推薦(jian)日(ri)(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)50mg/日(ri)(ri)(ri)(ri)時(shi)(shi)AUC的(de)(de)(de)(de)0.3倍(bei)）發(fa)現發(fa)育異常。對發(fa)育的(de)(de)(de)(de)影(ying)響包括大(da)(da)鼠(shu)胎(tai)仔(zi)(zi)的(de)(de)(de)(de)肋骨和(he)椎(zhui)骨的(de)(de)(de)(de)骨骼畸形發(fa)生率(lv)增(zeng)(zeng)加。家兔(tu)(tu)實(shi)驗中(zhong)，1mg/kg/日(ri)(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)觀(guan)察到(dao)(dao)唇(chun)裂(lie)(lie)，5mg/kg/日(ri)(ri)(ri)(ri)（約(yue)為(wei)人推薦(jian)日(ri)(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)AUC的(de)(de)(de)(de)2.7倍(bei)）劑(ji)(ji)量(liang)(liang)觀(guan)察到(dao)(dao)唇(chun)裂(lie)(lie)和(he)腭裂(lie)(lie)。大(da)(da)鼠(shu)實(shi)驗中(zhong)，當劑(ji)(ji)量(liang)(liang)≤3mg/kg/日(ri)(ri)(ri)(ri)時(shi)(shi)（約(yue)為(wei)人推薦(jian)日(ri)(ri)(ri)(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)2.3倍(bei)）未見胎(tai)仔(zi)(zi)流產或畸形。

在(zai)妊娠大鼠(shu)生產前(qian)后的發(fa)育研(yan)究中對舒尼(ni)替尼(ni)（劑(ji)(ji)量(liang)(liang)分別為(wei)(wei)0.3,1.0,3.0 mg/kg/日(ri)）進行了評估。在(zai)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)不低于1mg/kg/日(ri)時，母體(ti)(ti)體(ti)(ti)重增長在(zai)孕期(qi)和哺乳期(qi)下(xia)降(jiang)，但當劑(ji)(ji)量(liang)(liang)未(wei)達(da)到(dao)3mg/kg/日(ri)（大約為(wei)(wei)患(huan)者(zhe)(zhe)接受推薦(jian)日(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)時AUC的2.3倍(bei)）時，未(wei)觀察(cha)到(dao)母體(ti)(ti)生殖毒(du)性(xing)。3 mg/kg/日(ri)的高(gao)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)時，觀察(cha)到(dao)雌性(xing)和雄(xiong)性(xing)后代在(zai)出生時直至(zhi)斷奶前(qian)均出現體(ti)(ti)重下(xia)降(jiang)，而雄(xiong)性(xing)后代在(zai)斷奶后仍出現體(ti)(ti)重下(xia)降(jiang)。劑(ji)(ji)量(liang)(liang)最(zui)高(gao)為(wei)(wei)3 mg/kg/日(ri)（大約為(wei)(wei)患(huan)者(zhe)(zhe)接受推薦(jian)日(ri)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)時AUC的2.3倍(bei)）時，未(wei)觀察(cha)到(dao)其他(ta)發(fa)育毒(du)性(xing)。

哺乳婦女

舒(shu)尼(ni)替尼(ni)和/或其(qi)代(dai)謝(xie)物(wu)能從大鼠乳(ru)汁(zhi)泌(mi)出。給(gei)予泌(mi)乳(ru)的(de)(de)(de)雌(ci)性(xing)(xing)(xing)大鼠15mg/kg舒(shu)尼(ni)替尼(ni)，舒(shu)尼(ni)替尼(ni)及(ji)(ji)其(qi)代(dai)謝(xie)物(wu)大量地從乳(ru)汁(zhi)中泌(mi)出，其(qi)在(zai)乳(ru)汁(zhi)中的(de)(de)(de)濃(nong)度(du)(du)高達其(qi)在(zai)血(xue)漿中濃(nong)度(du)(du)的(de)(de)(de)12倍。但尚不知(zhi)舒(shu)尼(ni)替尼(ni)及(ji)(ji)其(qi)主要(yao)活性(xing)(xing)(xing)代(dai)謝(xie)物(wu)是否從人(ren)乳(ru)汁(zhi)中泌(mi)出。由(you)于藥(yao)(yao)物(wu)通常可從人(ren)乳(ru)汁(zhi)中泌(mi)出，并且藥(yao)(yao)物(wu)對乳(ru)兒有(you)潛在(zai)嚴重不良反應，哺乳(ru)婦女接受(shou)藥(yao)(yao)物(wu)治療時(shi)，在(zai)考慮藥(yao)(yao)物(wu)對母(mu)親的(de)(de)(de)重要(yao)性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)同時(shi)，應權衡決(jue)定是否停止(zhi)哺乳(ru)或停止(zhi)治療。

兒童用藥

本品用(yong)于兒童患者的安全性和有效(xiao)性尚未明確(que)。

老年用藥

接(jie)受(shou)本(ben)品治療的(de)825例胃(wei)腸間質(zhi)瘤（GIST）和(he)晚期腎細胞癌(ai)（RCC）受(shou)試者中有277例（34%）年齡在65歲(sui)(sui)(sui)或65歲(sui)(sui)(sui)以(yi)上(shang)。在胰腺神經內分泌瘤3期研究中，22例（27%）接(jie)受(shou)舒(shu)尼替尼治療的(de)受(shou)試者為65歲(sui)(sui)(sui)及(ji)65歲(sui)(sui)(sui)以(yi)上(shang)。未(wei)發現年輕受(shou)試者與老(lao)年受(shou)試者在安(an)全性(xing)或有效性(xing)方面存在差(cha)異。

藥物相互作用

CYP3A4 抑(yi)(yi)制劑：CYP3A4強抑(yi)(yi)制劑，如酮康唑，可增加舒尼(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)的(de)血漿濃度。建(jian)議選擇(ze)對此類酶沒有或抑(yi)(yi)制作用(yong)(yong)(yong)最小(xiao)的(de)合并用(yong)(yong)(yong)藥。健(jian)康志愿(yuan)者服用(yong)(yong)(yong)單劑量蘋果酸舒尼(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)，同時(shi)(shi)給予(yu)CYP3A4強抑(yi)(yi)制劑（酮康唑），可導致總體（舒尼(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)及其主要(yao)活性代謝產物）的(de)Cmax和AUC0-∞分(fen)別增加49%和51%。舒尼(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)與(yu)CYP3A4酶系強抑(yi)(yi)制劑（例(li)如：酮康唑、伊(yi)曲康唑、克拉(la)霉素、atazanavir、印(yin)地那韋、萘(nai)法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏(fu)立康唑）同時(shi)(shi)應(ying)用(yong)(yong)(yong)時(shi)(shi)，可增加舒尼(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)濃度，葡(pu)萄柚也可增加舒尼(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)的(de)血藥濃度。如果必(bi)須與(yu)CYP3A4強抑(yi)(yi)制劑同時(shi)(shi)應(ying)用(yong)(yong)(yong)時(shi)(shi)，需要(yao)考(kao)慮(lv)降低本品劑量（見【用(yong)(yong)(yong)量和用(yong)(yong)(yong)法】）。

CYP3A4 誘(you)(you)(you)(you)導(dao)(dao)劑(ji)：CYP3A4誘(you)(you)(you)(you)導(dao)(dao)劑(ji)，如利福(fu)平，可降(jiang)(jiang)低舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)的(de)(de)血(xue)漿濃度。建議(yi)選擇對此(ci)類(lei)酶沒有(you)或誘(you)(you)(you)(you)導(dao)(dao)作(zuo)用(yong)(yong)(yong)最(zui)小的(de)(de)合(he)并用(yong)(yong)(yong)藥(yao)(yao)。健康志愿者(zhe)服(fu)用(yong)(yong)(yong)單劑(ji)舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)，同(tong)(tong)時(shi)給予CYP3A4強誘(you)(you)(you)(you)導(dao)(dao)劑(ji)（利福(fu)平），可導(dao)(dao)致總體（舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)及其主要活性代謝(xie)產物）的(de)(de)Cmax和AUC0-∞分別(bie)降(jiang)(jiang)低23%和46%。舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)與(yu)CYP3A4酶系誘(you)(you)(you)(you)導(dao)(dao)劑(ji)（例如：地塞(sai)米松、苯妥(tuo)英、卡馬西平、利福(fu)平、利福(fu)布(bu)汀、利福(fu)噴(pen)汀、苯巴比妥(tuo)、圣約(yue)(yue)翰(han)草）同(tong)(tong)時(shi)應用(yong)(yong)(yong)時(shi)，可降(jiang)(jiang)低舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)濃度。圣約(yue)(yue)翰(han)草可能會(hui)突(tu)然降(jiang)(jiang)低舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)的(de)(de)血(xue)藥(yao)(yao)濃度，患者(zhe)在接受舒(shu)尼(ni)替(ti)尼(ni)治(zhi)療時(shi)不(bu)能同(tong)(tong)時(shi)服(fu)用(yong)(yong)(yong)圣約(yue)(yue)翰(han)草。如果必須與(yu)CYP3A4誘(you)(you)(you)(you)導(dao)(dao)劑(ji)同(tong)(tong)時(shi)應用(yong)(yong)(yong)時(shi)，需要考慮增(zeng)加本品劑(ji)量(liang)（見【用(yong)(yong)(yong)量(liang)和用(yong)(yong)(yong)法】）。

CYP抑(yi)制和(he)(he)誘導的(de)(de)體(ti)(ti)外(wai)(wai)研究(jiu)(jiu)(jiu)：體(ti)(ti)外(wai)(wai)研究(jiu)(jiu)(jiu)結果表(biao)明舒(shu)尼替(ti)尼不會誘導或抑(yi)制主要(yao)的(de)(de)CYP酶。對人(ren)肝微粒體(ti)(ti)和(he)(he)肝細胞CYP亞型（CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5和(he)(he)CYP4A9/11）的(de)(de)體(ti)(ti)外(wai)(wai)研究(jiu)(jiu)(jiu)表(biao)明舒(shu)尼替(ti)尼和(he)(he)其主要(yao)活(huo)性代謝物不會與依(yi)賴這些酶代謝的(de)(de)藥物發生有臨床意義的(de)(de)相(xiang)互作用。

藥物過量

處理本(ben)品藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)過量的(de)(de)(de)方法包括一般(ban)的(de)(de)(de)支持性措施。無(wu)治療本(ben)品過量的(de)(de)(de)特效解(jie)毒(du)劑(ji)。如果(guo)有(you)臨(lin)床指征(zheng)時，應采用催吐或洗胃清除未吸(xi)收的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)。曾報(bao)告意外的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)過量事件，這些(xie)病例或者與舒尼替尼已(yi)知(zhi)的(de)(de)(de)不(bu)良反(fan)應相符，或者無(wu)不(bu)良反(fan)應。一例人為的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)過量由于攝取舒尼替尼1500 mg試圖(tu)自殺(sha)引(yin)起，但(dan)并無(wu)不(bu)良反(fan)應。非臨(lin)床研究中在500mg/kg（3000mg/m）/日，最(zui)少給藥(yao)(yao)(yao)(yao)5天即觀(guan)察到大鼠死亡。在此劑(ji)量水平，毒(du)性反(fan)應征(zheng)象包括肌肉協調(diao)障礙、搖頭(tou)、活動減(jian)少、眼睛(jing)分泌物(wu)、豎毛和胃腸(chang)道不(bu)適。在更低(di)劑(ji)量水平但(dan)更長(chang)治療持續時間時也觀(guan)察到死亡及相似的(de)(de)(de)毒(du)性反(fan)應征(zheng)象。

藥理毒理

藥理作用

蘋(pin)果酸舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)是一種能抑制(zhi)多(duo)個受體(ti)酪(lao)(lao)氨酸激(ji)(ji)酶(mei)（RTK）的(de)(de)小(xiao)分子，其中某些受體(ti)酪(lao)(lao)氨酸激(ji)(ji)酶(mei)參與(yu)腫瘤生長、病理性(xing)(xing)血(xue)管形成和(he)(he)腫瘤轉移的(de)(de)過程(cheng)。通過對舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)抑制(zhi)各種激(ji)(ji)酶(mei)（80多(duo)種激(ji)(ji)酶(mei)）的(de)(de)活性(xing)(xing)進行評價，證(zheng)明(ming)(ming)舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)可抑制(zhi)血(xue)小(xiao)板衍(yan)生生長因(yin)子受體(ti)(PDGFRα和(he)(he)PDGFRβ)、血(xue)管內皮生長因(yin)子受體(ti)（VEGFR1、VEGFR2和(he)(he)VEGFR3）、干細胞(bao)(bao)因(yin)子受體(ti)（KIT）、Fms樣酪(lao)(lao)氨酸激(ji)(ji)酶(mei)-3（FLT3）、1型集落刺激(ji)(ji)因(yin)子受體(ti)（CSF-1R）和(he)(he)神經膠質細胞(bao)(bao)系衍(yan)生的(de)(de)神經營養(yang)因(yin)子受體(ti)（RET）。生化(hua)和(he)(he)細胞(bao)(bao)測(ce)定證(zheng)實(shi)舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)能抑制(zhi)這些受體(ti)酪(lao)(lao)氨酸激(ji)(ji)酶(mei)（RTK）的(de)(de)活性(xing)(xing)，并在細胞(bao)(bao)增殖測(ce)定中證(zheng)明(ming)(ming)了舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)的(de)(de)抑制(zhi)作用。生化(hua)和(he)(he)細胞(bao)(bao)測(ce)定表明(ming)(ming)主要(yao)代謝物與(yu)舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)活性(xing)(xing)相(xiang)似。

在表達受(shou)體(ti)酪氨(an)酸激(ji)酶靶點的(de)(de)腫瘤模型的(de)(de)體(ti)內試驗中(zhong)，舒尼(ni)替(ti)尼(ni)能抑(yi)制多個受(shou)體(ti)酪氨(an)酸激(ji)酶（PDGFRβ、VEGFR2、KIT）的(de)(de)磷酸化進(jin)程；在某些動物腫瘤模型中(zhong)顯示出抑(yi)制腫瘤生(sheng)長(chang)或(huo)導致腫瘤消(xiao)退(tui)，和(he)/或(huo)抑(yi)制腫瘤轉移(yi)的(de)(de)作用。體(ti)外(wai)實驗結果(guo)表明蘋果(guo)酸舒尼(ni)替(ti)尼(ni)能抑(yi)制靶向受(shou)體(ti)酪氨(an)酸激(ji)酶（PDGFR、RET或(huo)KIT）表達失(shi)調的(de)(de)腫瘤細胞生(sheng)長(chang)，體(ti)內試驗結果(guo)表明其(qi)能抑(yi)制PDGFRβ-和(he)VEGFR2-依賴的(de)(de)腫瘤血(xue)管形成(cheng)。

毒理研究

重(zhong)復(fu)給(gei)藥(yao)毒性：一項3個(ge)月(yue)(yue)的(de)(de)(de)猴重(zhong)復(fu)給(gei)藥(yao)試(shi)驗(yan)（2,6,12mg/kg/日(ri)(ri)(ri)(ri)劑量(liang)）研(yan)(yan)究(jiu)了藥(yao)物對(dui)雌(ci)性生(sheng)殖(zhi)系(xi)統的(de)(de)(de)影(ying)響，12 mg/kg/日(ri)(ri)(ri)(ri)劑量(liang)（約為推(tui)薦(jian)人(ren)用日(ri)(ri)(ri)(ri)劑量(liang)[RDD]的(de)(de)(de)AUC的(de)(de)(de)5.1倍）觀察到卵巢變化(hua)（卵泡發(fa)育下降）；在≥2 mg/kg/日(ri)(ri)(ri)(ri)劑量(liang)（約為推(tui)薦(jian)人(ren)用日(ri)(ri)(ri)(ri)劑量(liang)[RDD]的(de)(de)(de)AUC的(de)(de)(de)0.4倍）觀察到子(zi)(zi)宮變化(hua)（子(zi)(zi)宮內膜萎(wei)縮）。在一項9個(ge)月(yue)(yue)的(de)(de)(de)猴重(zhong)復(fu)給(gei)藥(yao)研(yan)(yan)究(jiu)中，6mg/kg/日(ri)(ri)(ri)(ri)劑量(liang)時除陰(yin)道(dao)萎(wei)縮外，還對(dui)子(zi)(zi)宮和卵巢有(you)影(ying)響（每(mei)日(ri)(ri)(ri)(ri)給(gei)藥(yao)0.3,1.5和6mg/kg/日(ri)(ri)(ri)(ri)劑量(liang)，連續給(gei)藥(yao)28天，停藥(yao)14天，6 mg/kg/日(ri)(ri)(ri)(ri)劑量(liang)產生(sheng)的(de)(de)(de)平均AUC約為推(tui)薦(jian)人(ren)用日(ri)(ri)(ri)(ri)劑量(liang)[RDD] AUC的(de)(de)(de)0.8倍）。3個(ge)月(yue)(yue)的(de)(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)中未明確(que)無毒性效(xiao)應水平；9個(ge)月(yue)(yue)的(de)(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)中無毒性效(xiao)應劑量(liang)水平為1.5mg/kg/日(ri)(ri)(ri)(ri)。

生(sheng)(sheng)(sheng)殖(zhi)毒性(xing)：雖然(ran)舒尼(ni)替(ti)尼(ni)不影(ying)響(xiang)大鼠(shu)的(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)(sheng)育(yu)能(neng)(neng)力(li)(li)，但可能(neng)(neng)損(sun)害人(ren)的(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)(sheng)育(yu)能(neng)(neng)力(li)(li)。雌性(xing)大鼠(shu)每天給(gei)藥≤5.0mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)未(wei)發(fa)現(xian)(xian)生(sheng)(sheng)(sheng)殖(zhi)毒性(xing)（0.5,1.5,5.0mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)，給(gei)藥21天直至妊娠第7天，5mg/kg/日(ri)(ri)劑(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)產生(sheng)(sheng)(sheng)的(de)(de)(de)平均(jun)AUC約(yue)是推(tui)薦(jian)人(ren)用日(ri)(ri)劑(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)[RDD]AUC的(de)(de)(de)5倍(bei)），然(ran)而在5.0 mg/kg 劑(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)水平觀察(cha)到明顯的(de)(de)(de)胚胎致死性(xing)毒性(xing)。雄性(xing)大鼠(shu)在與未(wei)用藥的(de)(de)(de)雌性(xing)大鼠(shu)交配(pei)前，接受了58天劑(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)為1、3或(huo)10mg/kg/日(ri)(ri)的(de)(de)(de)舒尼(ni)替(ti)尼(ni)，未(wei)發(fa)現(xian)(xian)生(sheng)(sheng)(sheng)殖(zhi)毒性(xing)。舒尼(ni)替(ti)尼(ni)劑(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)≤10mg/kg/日(ri)(ri)時，對生(sheng)(sheng)(sheng)育(yu)能(neng)(neng)力(li)(li)、交配(pei)、受孕指數(shu)和精子檢查（形態、精子數(shu)和活(huo)動度）都沒有影(ying)響(xiang)（10 mg/kg劑(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)產生(sheng)(sheng)(sheng)的(de)(de)(de)平均(jun)AUC約(yue)為推(tui)薦(jian)人(ren)用日(ri)(ri)劑(ji)量(liang)(liang)(liang)(liang)[RDD]50mg/日(ri)(ri)的(de)(de)(de)AUC的(de)(de)(de)25.8倍(bei)）。

遺傳(chuan)毒(du)性(xing)(xing)和(he)(he)(he)致(zhi)癌(ai)性(xing)(xing)：在(zai)兩種動(dong)物(wu)中進(jin)(jin)行了評估舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)致(zhi)癌(ai)作用(yong)：rasH2轉基(ji)(ji)因(yin)小鼠(shu)(shu)(shu)和(he)(he)(he)斯(si)普拉格-杜(du)勒(le)大(da)(da)鼠(shu)(shu)(shu)。這兩種動(dong)物(wu)產生(sheng)了相(xiang)似的(de)(de)(de)(de)(de)(de)陽性(xing)(xing)結果。對舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)進(jin)(jin)行了系(xi)列的(de)(de)(de)(de)(de)(de)體(ti)外(wai)遺傳(chuan)毒(du)性(xing)(xing)試(shi)(shi)驗（細菌(jun)突變(bian)(bian)(bian)[Ames試(shi)(shi)驗]、人(ren)(ren)淋(lin)巴(ba)細胞染色(se)體(ti)畸變(bian)(bian)(bian)）和(he)(he)(he)一項大(da)(da)鼠(shu)(shu)(shu)體(ti)內骨髓(sui)微核試(shi)(shi)驗，舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)未(wei)引起遺傳(chuan)損害。盡管(guan)未(wei)對舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)致(zhi)癌(ai)作用(yong)進(jin)(jin)行研究，但給予rasH2轉基(ji)(ji)因(yin)鼠(shu)(shu)(shu)舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)0，10，25，75或(huo)200mg/kg/日(ri)，連續28天(tian)或(huo)6個(ge)月時，≥25mg/kg的(de)(de)(de)(de)(de)(de)劑(ji)量下(xia)觀(guan)察(cha)到(dao)(dao)胃十(shi)二指(zhi)腸(chang)癌(ai)，血管(guan)肉瘤(liu)發(fa)病(bing)(bing)率(lv)(lv)增(zeng)加，和(he)(he)(he)/或(huo)胃粘膜(mo)增(zeng)生(sheng)。在(zai)rasH2轉基(ji)(ji)因(yin)小鼠(shu)(shu)(shu)中進(jin)(jin)行每(mei)天(tian)8mg/kg的(de)(de)(de)(de)(de)(de)劑(ji)量用(yong)藥后(hou)（不(bu)低于人(ren)(ren)推(tui)薦(jian)(jian)日(ri)劑(ji)量[RDD]AUC的(de)(de)(de)(de)(de)(de)0.7倍(bei)(bei)）未(wei)觀(guan)察(cha)到(dao)(dao)增(zeng)生(sheng)性(xing)(xing)改變(bian)(bian)(bian)。轉基(ji)(ji)因(yin)小鼠(shu)(shu)(shu)rasH2中使(shi)用(yong)舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)1和(he)(he)(he)6個(ge)月治療后(hou)所觀(guan)察(cha)到(dao)(dao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)致(zhi)癌(ai)作用(yong)與人(ren)(ren)體(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)關系(xi)尚不(bu)清楚(chu)。類似地，在(zai)一項為(wei)期(qi)(qi)2年的(de)(de)(de)(de)(de)(de)大(da)(da)鼠(shu)(shu)(shu)致(zhi)癌(ai)研究中，以(yi)28天(tian)為(wei)周期(qi)(qi)給藥，隨(sui)后(hou)是7天(tian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)停(ting)藥期(qi)(qi)，依此重復，結果在(zai)劑(ji)量低至(zhi)1mg/kg/日(ri)（大(da)(da)約為(wei)患者接受推(tui)薦(jian)(jian)日(ri)劑(ji)量50 mg/日(ri)時AUC的(de)(de)(de)(de)(de)(de)0.9倍(bei)(bei)）時發(fa)現十(shi)二指(zhi)腸(chang)癌(ai)。3mg/kg/日(ri)（大(da)(da)約為(wei)患者接受推(tui)薦(jian)(jian)日(ri)劑(ji)量50 mg/日(ri)時AUC的(de)(de)(de)(de)(de)(de)7.8倍(bei)(bei)）的(de)(de)(de)(de)(de)(de)高劑(ji)量時，發(fa)現十(shi)二指(zhi)腸(chang)腫瘤(liu)發(fa)病(bing)(bing)率(lv)(lv)增(zeng)加，并伴有胃粘膜(mo)細胞增(zeng)生(sheng)以(yi)及(ji)嗜鉻(ge)細胞瘤(liu)和(he)(he)(he)腎上腺增(zeng)生(sheng)發(fa)病(bing)(bing)率(lv)(lv)增(zeng)加。對舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)進(jin)(jin)行了系(xi)列的(de)(de)(de)(de)(de)(de)體(ti)外(wai)遺傳(chuan)毒(du)性(xing)(xing)試(shi)(shi)驗（細菌(jun)突變(bian)(bian)(bian)[艾姆斯(si)氏試(shi)(shi)驗]、人(ren)(ren)淋(lin)巴(ba)細胞染色(se)體(ti)畸變(bian)(bian)(bian)）和(he)(he)(he)一項大(da)(da)鼠(shu)(shu)(shu)體(ti)內骨髓(sui)微核試(shi)(shi)驗，舒(shu)(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)未(wei)引起遺傳(chuan)損害。

藥代動力學

尚缺乏(fa)中國(guo)人群的藥(yao)代動力學(xue)研(yan)究數據(ju)，以下均為來(lai)自國(guo)外的人體藥(yao)代動力學(xue)研(yan)究數據(ju)。

已(yi)在(zai)135例(li)健康志(zhi)愿者(zhe)和266例(li)實(shi)體瘤受試者(zhe)中(zhong)評價了舒尼(ni)替尼(ni)和蘋果(guo)酸舒尼(ni)替尼(ni)的藥代動力(li)學(xue)。

吸收(shou)、分布(bu)、代謝(xie)和排泄

一般在口服(fu)(fu)給(gei)藥后(hou)6～12小(xiao)時（Tmax）舒(shu)尼替尼達(da)到最大(da)血漿濃(nong)度（Cmax）。進食對舒(shu)尼替尼生物利用度無影(ying)響。與食物同(tong)服(fu)(fu)或(huo)不同(tong)服(fu)(fu)均可。

體外實(shi)驗表明舒尼(ni)替尼(ni)及(ji)其主(zhu)要活性(xing)代謝(xie)物(wu)的(de)人(ren)血(xue)漿蛋白結合率分別為95%和(he)90%，在100～4000 ng/ml 范(fan)圍內無濃度依賴。舒尼(ni)替尼(ni)的(de)表觀分布容積 (Vd/F) 為 2230L。在25～100mg的(de)劑(ji)量(liang)范(fan)圍內, 血(xue)漿藥時曲線下面積（AUC）和(he)最大血(xue)漿濃度（Cmax）隨(sui)劑(ji)量(liang)成(cheng)比例(li)增加。

舒尼(ni)替(ti)尼(ni)主(zhu)(zhu)要由細胞色(se)素P450 CYP3A4代(dai)(dai)謝(xie)，產生的(de)(de)主(zhu)(zhu)要活性代(dai)(dai)謝(xie)物被(bei)CYP3A4進一(yi)(yi)步代(dai)(dai)謝(xie)。其主(zhu)(zhu)要活性代(dai)(dai)謝(xie)物占總(zong)暴露量(liang)的(de)(de)23～37%。主(zhu)(zhu)要通過糞便(bian)排(pai)泄(xie)。在一(yi)(yi)項[C]標記(ji)的(de)(de)舒尼(ni)替(ti)尼(ni)質量(liang)平衡(heng)的(de)(de)人體(ti)試驗中，劑(ji)量(liang)的(de)(de)61%是通過糞便(bian)排(pai)出，而腎臟排(pai)泄(xie)的(de)(de)藥物和(he)代(dai)(dai)謝(xie)物約(yue)占劑(ji)量(liang)的(de)(de)16%。舒尼(ni)替(ti)尼(ni)和(he)主(zhu)(zhu)要活性代(dai)(dai)謝(xie)物在血漿(jiang)、尿和(he)糞便(bian)中發(fa)現(xian)的(de)(de)主(zhu)(zhu)要藥物相關成分(fen)，分(fen)別代(dai)(dai)表了(le)合并(bing)標本中的(de)(de)91.5 %、86.4 %和(he)73.8%的(de)(de)放射活性。尿和(he)糞便(bian)中能檢(jian)測到次(ci)要代(dai)(dai)謝(xie)物，但(dan)在血漿(jiang)中一(yi)(yi)般未能發(fa)現(xian)。總(zong)口服清除率（CL/F）為(wei)34～62升(sheng)/小(xiao)時，受(shou)試者間(jian)的(de)(de)變(bian)異系數為(wei)40%。

健(jian)康志愿者口服單劑量舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)后，舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)和(he)主(zhu)要(yao)活(huo)(huo)性(xing)(xing)代(dai)(dai)謝物(wu)(wu)的(de)(de)(de)終末半衰期分別(bie)為40～60小時和(he)80～110小時。每日重(zhong)復(fu)給(gei)藥(yao)后，舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)蓄積3～4倍，而其主(zhu)要(yao)代(dai)(dai)謝物(wu)(wu)蓄積7～10倍，在10～14天內舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)和(he)主(zhu)要(yao)活(huo)(huo)性(xing)(xing)代(dai)(dai)謝物(wu)(wu)達穩態濃度。第14天血漿舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)和(he)主(zhu)要(yao)活(huo)(huo)性(xing)(xing)代(dai)(dai)謝物(wu)(wu)的(de)(de)(de)總濃度為62.9～101 ng/ml。每日重(zhong)復(fu)給(gei)藥(yao)或按(an)治療方案重(zhong)復(fu)周期給(gei)藥(yao)，未(wei)發現舒(shu)尼(ni)(ni)(ni)(ni)替尼(ni)(ni)(ni)(ni)和(he)主(zhu)要(yao)活(huo)(huo)性(xing)(xing)代(dai)(dai)謝物(wu)(wu)的(de)(de)(de)藥(yao)代(dai)(dai)動力學(xue)有明顯的(de)(de)(de)變化。

受(shou)試的(de)健康志愿(yuan)者和(he)實體瘤(liu)受(shou)試者的(de)藥代動力學(xue)相似，包(bao)括胃腸間質(zhi)瘤(liu)（GIST）和(he)晚期/轉移(yi)性腎細胞癌（RCC）受(shou)試者。

特殊群體

群體藥代(dai)(dai)動力學分(fen)析的人(ren)口(kou)學數據表明年齡、體重(zhong)、肌酐(gan)清除(chu)率、人(ren)種、性別或ECOG體力狀態(tai)評分(fen)對舒尼(ni)替尼(ni)或其活性代(dai)(dai)謝物的藥代(dai)(dai)動力學沒有臨床相關性影響。

未進行舒尼(ni)替尼(ni)在兒童患(huan)者中的藥代動(dong)力學評價。

肝功能不全

Child-Pugh A級或(huo)Child-Pugh B級肝(gan)功能損(sun)害的(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)接受舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)治(zhi)療無需(xu)調整(zheng)初始劑(ji)量。舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)及其主(zhu)要代謝產物主(zhu)要由肝(gan)臟(zang)代謝。與肝(gan)功能正常(chang)的(de)(de)受試者(zhe)(zhe)相(xiang)比(bi)，單劑(ji)舒尼(ni)(ni)替尼(ni)(ni)在(zai)輕(qing)度(du) (Child-Pugh A級) 或(huo)中度(du)(Child-Pugh B級)肝(gan)功能損(sun)害的(de)(de)受試者(zhe)(zhe)中系統(tong)暴露量是相(xiang)似(si)的(de)(de)。未在(zai)重度(du)(Child-Pugh C級)肝(gan)功能損(sun)害患(huan)者(zhe)(zhe)進行研(yan)究。在(zai)癌癥患(huan)者(zhe)(zhe)中進行的(de)(de)臨床研(yan)究排除了ALT或(huo)AST >2.5倍ULN，或(huo)因(yin)肝(gan)轉(zhuan)移ALT或(huo)AST >5.0倍ULN的(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)。

腎功能不全

與腎功能正常(CLcr>80 ml/分鐘)的受試者相比，單劑舒尼替尼在重度腎功能損害(CLcr<30 ml/分鐘)的受試者中系統暴露量是相似的。

輕度(du)、中度(du)及(ji)重度(du)腎(shen)功(gong)能(neng)(neng)損害的(de)患(huan)者(zhe)接受舒(shu)尼替(ti)尼治(zhi)療無需(xu)調(diao)整(zheng)(zheng)初始(shi)(shi)劑(ji)量。后(hou)續(xu)劑(ji)量調(diao)整(zheng)(zheng)應基于患(huan)者(zhe)安全性及(ji)耐受性見(jian)【劑(ji)量調(diao)整(zheng)(zheng)】。血(xue)液透(tou)析(xi)的(de)末期(qi)腎(shen)病患(huan)者(zhe)（ESRD）無需(xu)調(diao)整(zheng)(zheng)初始(shi)(shi)劑(ji)量。舒(shu)尼替(ti)尼在血(xue)液透(tou)析(xi)的(de)末期(qi)腎(shen)病患(huan)者(zhe)中暴露(lu)量比腎(shen)功(gong)能(neng)(neng)正常(chang)的(de)患(huan)者(zhe)低47%。因此，后(hou)續(xu)劑(ji)量可能(neng)(neng)需(xu)根據患(huan)者(zhe)的(de)安全性和耐受性逐步比初始(shi)(shi)劑(ji)量增加一(yi)倍。

種族

PK研究 RTKC－0511－009在(zai)(zai)新加坡(po)進行(xing)，受試者(zhe)為(wei)14例亞(ya)裔（包括(kuo)11例中國(guo)人(ren)(ren)(ren)）和(he)(he)13例西方人(ren)(ren)(ren)的(de)(de)健康男性志愿者(zhe)。舒(shu)尼替(ti)尼單(dan)獨或者(zhe)聯(lian)合酮(tong)(tong)康唑給(gei)藥后，亞(ya)洲人(ren)(ren)(ren)平(ping)均的(de)(de)舒(shu)尼替(ti)尼和(he)(he)其主要代謝產物(wu)的(de)(de)暴露(Cmax、AUC0?last和(he)(he)AUC0-￥)高(gao)于西方人(ren)(ren)(ren)，但是酮(tong)(tong)康唑對兩組PK參數的(de)(de)影(ying)響程度(du)相(xiang)似(si)，提(ti)示亞(ya)洲人(ren)(ren)(ren)和(he)(he)西方人(ren)(ren)(ren)代謝相(xiang)似(si)。藥物(wu)暴露較高(gao)與體重有(you)關，對體重標(biao)準化后的(de)(de)CLPO數值(zhi)進行(xing)比較的(de)(de)結果表明，在(zai)(zai)同一治療期間，兩個種族(zu)之間平(ping)均CLPO數值(zhi)沒有(you)顯著性差異（舒(shu)尼替(ti)尼單(dan)藥治療，P=0.091；聯(lian)合酮(tong)(tong)康唑治療P=0.353）。

貯藏

保存于(yu)25℃；允許范圍(wei)為15～30℃

包裝

1）瓶裝

包裝(zhuang)規格：14粒/瓶(ping)；28粒/瓶(ping)；30粒/瓶(ping)

2）鋁箔(bo)/PVC/Aclar水泡眼(yan)包裝

包裝規格：28粒/盒(he)

有效期

36個月

執行標準

JX20060174

進口藥品注冊證號

(1) 12.5mg: H20130258；H20130275

(2) 25mg: H20130259；H20130276

(3) 37.5mg：H20130260；H20130277

(4) 50mg: H20130261；H20130278

生產企業

Pfizer Italia S.r.l. 意大利

Via del Commercio, Zona Industriale, IT-63100 Marino del Tronto, (Ascoli Piceno), Italy