腺(xian)癌(ai)系惡性程度極高的一種消(xiao)化系統腫瘤，胰(yi)腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)死亡率居高不(bu)下(xia)的(de)原因是(shi)發(fa)現(xian)時(shi)都是(shi)晚期(qi)，以美國胰(yi)腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)患(huan)者(zhe)為(wei)例(li)，僅有20%的(de)胰(yi)腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)患(huan)者(zhe)在(zai)就診時(shi)可手術切除(chu)(chu)(chu)。40%的(de)患(huan)者(zhe)在(zai)確診時(shi)已(yi)出(chu)現(xian)遠處(chu)轉(zhuan)移(yi)(yi)。其余的(de)40%則是(shi)局(ju)部晚期(qi)，這意味(wei)著這部分患(huan)者(zhe)雖然(ran)腫瘤局(ju)限，但(dan)已(yi)處(chu)在(zai)交界性(xing)可切除(chu)(chu)(chu)或(huo)不(bu)可切除(chu)(chu)(chu)階段(duan)。但(dan)即使是(shi)可切除(chu)(chu)(chu)的(de)胰(yi)腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)，80%會(hui)在(zai)術后5年內復(fu)發(fa)。近幾年，對已(yi)有轉(zhuan)移(yi)(yi)的(de)胰(yi)腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)患(huan)者(zhe)，醫生采用一種稱之(zhi)為(wei)FOLFIRINOX的(de)新的(de)聯合化療方案(an)(an)，該方案(an)(an)能使患(huan)者(zhe)的(de)平均(jun)生存(cun)時(shi)間(jian)從既往單(dan)用吉西他濱化療方案(an)(an)的(de)6個月提高到11個月。

目(mu)前，大量關于胰(yi)腺癌的靶向治療藥物正在臨床試驗(yan)中，如以(yi)血(xue)管內皮生(sheng)長因子（VEGF）和表皮生(sheng)長因子（EGF）為靶(ba)點的靶(ba)向抗癌(ai)藥，以(yi)及針(zhen)對(dui)腫瘤(liu)環境下的免疫系統(tong)的腫瘤(liu)疫(yi)苗等。

近期胰(yi)腺癌靶向藥物概表

有關(guan)胰(yi)腺癌的(de)靶向藥物(wu)和臨(lin)床試驗(yan)數據(ju)

1.EGFR靶點

厄(e)洛替(ti)尼，一項(xiang)Ⅲ期(qi)臨床試(shi)驗顯示，厄(e)洛替(ti)尼聯(lian)合吉西(xi)他濱(bin)相比吉西(xi)他濱(bin)單藥治(zhi)療(liao)，可明顯延(yan)長胰腺癌(ai)患者的整體OS，其中位OS分別為6.24和(he)5.91個月(yue)，一年(nian)存(cun)活(huo)率分別為23%和(he)17%（P＝0.023），無進展生(sheng)存(cun)期(qi)（PFS）也有(you)(you)所延(yan)長（分別為3.75和(he)3.55個月(yue)）。另有(you)(you)一項(xiang)研究顯示，厄(e)洛替(ti)尼聯(lian)合吉西(xi)他濱(bin)治(zhi)療(liao)局部晚期(qi)或轉移性胰腺癌(ai)，可使患者的整體OS顯著增(zeng)加(jia)，但相關(guan)的藥物(wu)不良反應也有(you)(you)所增(zeng)加(jia)。

西妥昔單抗，愛必(bi)拓(tuo)對胰腺(xian)癌患者沒(mei)有(you)顯著的療效，相(xiang)反(fan)其藥物不良(liang)反(fan)應發生率較(jiao)高(gao)。

吉非替尼，易瑞(rui)沙(sha)在胰腺癌的治療中也未顯示具(ju)有良(liang)好的療效。

2.HER2靶(ba)點

曲妥珠單抗(kang)(kang)，HER2在(zai)胰(yi)腺(xian)癌標本中(zhong)的(de)表達水(shui)平相對較低，一(yi)項多中(zhong)心Ⅱ期臨床(chuang)試(shi)驗研(yan)究(jiu)顯示，接受曲妥珠單抗(kang)(kang)聯合(he)卡(ka)培他(ta)濱(bin)治療方案組與卡(ka)培他(ta)濱(bin)單藥治療組胰(yi)腺(xian)癌患者的(de)中(zhong)位(wei)OS分別為6.9和6.0個月，在(zai)生存期上并(bing)無明(ming)顯獲益。

3.MAPK抗體

胰(yi)腺癌(ai)很多涉(she)及(ji)到(dao)KRAS基(ji)因(yin)突(tu)變，相關研(yan)究顯示，對于(yu)吉(ji)西他濱治(zhi)療無效(xiao)的胰(yi)腺癌(ai)患者，司美(mei)替尼的療效(xiao)與卡(ka)培他濱近似（中(zhong)位OS分別為5.4和5.0個月）。曲美(mei)替尼聯合EGFR抗體和HER2抗體可提(ti)高其抑制胰(yi)腺癌(ai)細胞增殖的效(xiao)率，其機制可能是(shi)通(tong)過抑制MAPK信(xin)號通(tong)路(lu)，反饋激活酪氨(an)酸激酶信(xin)號通(tong)路(lu)。

4.mTOR抑制劑(ji)

mTOR抑制(zhi)劑，依維莫(mo)司和(he)替西羅(luo)莫(mo)司，已對(dui)吉西他(ta)濱耐藥的胰腺癌患者進行了Ⅱ期臨床試(shi)驗(yan)，但均(jun)未見(jian)明顯療(liao)效(xiao)。另一種mTOR抑制(zhi)劑，雷帕霉素(su)，也未能證實(shi)對(dui)胰腺癌患者具有療(liao)效(xiao)。

5.IGF-IR抑(yi)制劑

一項Ⅱ期(qi)(qi)臨床研究表(biao)明(ming)，抗(kang)IGF-IR單(dan)(dan)克隆抗(kang)體（ganitumab）可使IGF-I高表(biao)達(da)的(de)(de)晚期(qi)(qi)胰(yi)腺癌患者的(de)(de)生存(cun)期(qi)(qi)顯著延(yan)長，ganitumab治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)組(zu)與空(kong)白對照(zhao)組(zu)患者的(de)(de)中(zhong)(zhong)位OS分(fen)別為16.0和6.8個月；但隨后進行的(de)(de)一項Ⅲ期(qi)(qi)臨床試驗結果顯示(shi)，ganitumab聯合(he)吉(ji)(ji)西他(ta)濱治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)胰(yi)腺癌相(xiang)較吉(ji)(ji)西他(ta)濱單(dan)(dan)藥治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)對患者生存(cun)期(qi)(qi)并無(wu)明(ming)顯改善，且增加了藥物的(de)(de)不(bu)良(liang)反應。另有(you)相(xiang)關研究表(biao)明(ming)，IGF-IR單(dan)(dan)克隆抗(kang)體（NVP-AEW541）聯合(he)EGFR單(dan)(dan)克隆抗(kang)體在胰(yi)腺癌的(de)(de)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)中(zhong)(zhong)顯示(shi)出可喜(xi)的(de)(de)結果，而另一種IGF-IR單(dan)(dan)克隆抗(kang)體（cixutumumab）聯合(he)厄(e)洛替尼(ni)和吉(ji)(ji)西他(ta)濱并未(wei)能延(yan)長伴有(you)遠處轉移胰(yi)腺癌患者的(de)(de)生存(cun)期(qi)(qi)。

6.JAK抑制劑

在(zai)血清C反(fan)應蛋白指標高水平（＞13mg/L）的亞組中，盧佐替尼聯合(he)卡(ka)培(pei)他濱(bin)治療組胰(yi)腺癌患(huan)者的中位OS明(ming)顯高于卡(ka)培(pei)他濱(bin)單藥治療組（分(fen)別為(wei)2.7和1.8個(ge)月）。因此，盧佐替尼聯合(he)卡(ka)培(pei)他濱(bin)可能會作(zuo)為(wei)轉移性胰(yi)腺癌患(huan)者二線(xian)治療的新選擇，現已經開始(shi)大(da)規模的Ⅲ期臨床研究。

7.VEGF，抗血管生成藥(yao)物(wu)

VEGF在(zai)胰腺(xian)癌(ai)細胞中過表(biao)達(da)，可(ke)能預(yu)示了不良的預(yu)后(hou)。雖然(ran)大多抗(kang)(kang)血(xue)(xue)管生(sheng)成藥物(wu)在(zai)臨(lin)床(chuang)前期所建(jian)立(li)的胰腺(xian)癌(ai)模型中表(biao)現出潛在(zai)的療效，但采(cai)用(yong)抗(kang)(kang)血(xue)(xue)管生(sheng)成治療胰腺(xian)癌(ai)患(huan)者，在(zai)臨(lin)床(chuang)上大多是(shi)無效的。多項Ⅱ和Ⅲ期臨(lin)床(chuang)試驗表(biao)明，采(cai)用(yong)貝伐單抗(kang)(kang)聯合吉西(xi)他(ta)(ta)濱(bin)(bin)和厄洛替(ti)(ti)尼治療的胰腺(xian)癌(ai)患(huan)者并沒有生(sheng)存獲益。其他(ta)(ta)的VEGF抑制劑，如阿西(xi)替(ti)(ti)尼和阿柏西(xi)普都(dou)不能提供生(sheng)存優勢；索(suo)拉非尼的臨(lin)床(chuang)獲益相(xiang)比吉西(xi)他(ta)(ta)濱(bin)(bin)也無優勢。

8.內皮抑素

內(nei)皮抑(yi)素是一種內(nei)源性血(xue)管(guan)生成(cheng)的(de)(de)抑(yi)制劑(ji)，對生長的(de)(de)血(xue)管(guan)具有抑(yi)制作用(yong)，而對靜止的(de)(de)血(xue)管(guan)組(zu)織(zhi)不起作用(yong)，因而對多種依賴血(xue)管(guan)生成(cheng)的(de)(de)實體(ti)瘤都有抑(yi)制作用(yong)。一項Ⅱ期(qi)研究顯示(shi)，胰(yi)腺癌患者(zhe)對重組(zu)人血(xue)管(guan)內(nei)皮抑(yi)素的(de)(de)反應性低，但其藥物毒性較小。

9.MMPs抑制劑

胰(yi)腺腫瘤(liu)的(de)微環境主要是(shi)(shi)由廣泛的(de)細(xi)胞外(wai)基質（ECM）成(cheng)分(fen)沉積組成(cheng)，并促進(jin)結(jie)締組織增生(sheng)，這被(bei)認為是(shi)(shi)藥(yao)物到達(da)腫瘤(liu)的(de)屏(ping)障，可能與原發性耐(nai)藥(yao)有(you)關(guan)。MMPs是(shi)(shi)一類鋅離子依賴性的(de)細(xi)胞外(wai)基質蛋白(bai)水解(jie)酶，負責(ze)結(jie)締組織蛋白(bai)的(de)分(fen)解(jie)。然(ran)而(er)，Ⅱ期(qi)和Ⅲ期(qi)研(yan)究表明，無(wu)論是(shi)(shi)MMPs抑(yi)制(zhi)劑(ji)單(dan)藥(yao)還是(shi)(shi)聯合(he)吉(ji)西他(ta)濱用(yong)于治療胰(yi)腺癌，均未(wei)(wei)見明顯(xian)的(de)臨床(chuang)獲益。即便(bian)針對(dui)MMPs相(xiang)關(guan)臨床(chuang)試驗中未(wei)(wei)得到預期(qi)的(de)結(jie)果(guo)，但關(guan)于MMPs抑(yi)制(zhi)劑(ji)的(de)研(yan)究仍在繼續。

10.DNA拓(tuo)撲異構酶Ⅰ抑(yi)制劑

一項(xiang)Ⅱ期臨(lin)床試驗顯(xian)示，接(jie)受伊立替(ti)康聯合吉西(xi)他濱治療胰腺癌患者的(de)中位OS為11.8個月（95%可信區(qu)間為7.7-15.9），2年(nian)生存率為22%，且患者對藥物的(de)耐受性較好。

11.抑制(zhi)微RNA（microRNAs，miRNA）

研(yan)究發現，79%的胰(yi)(yi)腺(xian)癌患(huan)者(zhe)中(zhong)可有miRNA-21的過(guo)度表(biao)達(da)，且對(dui)(dui)于無淋巴(ba)結轉(zhuan)移的胰(yi)(yi)腺(xian)癌患(huan)者(zhe)，預示了(le)不良預后(hou)（miR-21高(gao)(gao)表(biao)達(da)與miR-21低表(biao)達(da)胰(yi)(yi)腺(xian)癌患(huan)者(zhe)的中(zhong)位OS分別為15.2和27.7個月(yue)）；miR-21的表(biao)達(da)也在對(dui)(dui)化療藥(yao)物抵抗的胰(yi)(yi)腺(xian)組織中(zhong)多見，患(huan)者(zhe)對(dui)(dui)吉西他(ta)濱藥(yao)物反應性(xing)與其表(biao)達(da)水(shui)平的高(gao)(gao)低成反比(bi)關系(xi)；通過(guo)給(gei)胰(yi)(yi)腺(xian)癌細胞導入以miR-221和miR-21為目標的反義寡核(he)苷酸可誘導細胞凋亡，并(bing)提高(gao)(gao)患(huan)者(zhe)對(dui)(dui)吉西他(ta)濱的藥(yao)物敏(min)感性(xing)。

從上面的研究來(lai)看，目前(qian)仍(reng)沒(mei)有(you)單一(yi)的靶(ba)向藥(yao)物對胰(yi)腺癌(ai)具有(you)顯著的療效，但(dan)相比(bi)(bi)于傳統(tong)化(hua)療，靶(ba)向藥(yao)物表現出較(jiao)低(di)的毒性及更佳的耐受性。攻克(ke)胰(yi)腺癌(ai)治(zhi)療難(nan)題(ti)的挑(tiao)戰(zhan)之一(yi)在(zai)于，由于胰(yi)腺癌(ai)逃避(bi)腫瘤監視(shi)系統(tong)的能力比(bi)(bi)其他癌(ai)癥都要強(qiang)，極其復雜的基因突變(bian)及癌(ai)變(bian)機制使得難(nan)以針對單一(yi)靶(ba)向來(lai)進行治(zhi)療。

這(zhe)里的(de)(de)(de)問(wen)題是(shi)(shi)(shi)，這(zhe)些(xie)(xie)臨床試驗是(shi)(shi)(shi)否(fou)都有(you)相應的(de)(de)(de)伴隨分子檢(jian)測？如厄(e)洛替尼是(shi)(shi)(shi)EGFR基因突(tu)變，VEGF是(shi)(shi)(shi)VEGF高表(biao)達等，還是(shi)(shi)(shi)這(zhe)些(xie)(xie)只是(shi)(shi)(shi)隨機的(de)(de)(de)抽選(xuan)的(de)(de)(de)人(ren)群使用(yong)的(de)(de)(de)靶向藥物，而(er)這(zhe)是(shi)(shi)(shi)與腫瘤精(jing)準醫(yi)療理念不(bu)符的(de)(de)(de)。后續(xu)我們(men)將(jiang)會整理一些(xie)(xie)案例(li)，即使用(yong)NGS檢(jian)測多種基因突(tu)變，進行跨(kua)適應癥用(yong)藥，組合(he)用(yong)藥是(shi)(shi)(shi)否(fou)有(you)成功(gong)的(de)(de)(de)案例(li)。