肺癌患者如果存在EGFR基因突變可以使用厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼治療，奧希替尼是第三代靶向藥物，針對(dui)奧希替尼靶(ba)向藥(yao)物的耐藥(yao)機(ji)制主(zhu)要是C797S突變、MET基(ji)因擴增。

針對MET基(ji)(ji)因(yin)擴增的(de)靶向藥(yao)(yao)物有克唑替尼，該(gai)藥(yao)(yao)同時還具有ALK、ROS1靶點(dian)。但(dan)是(shi)MET基(ji)(ji)因(yin)會產生(sheng)二次突變，這會導致(zhi)對克唑替尼的(de)耐藥(yao)(yao)，如MET的(de)D1228N/H/V，Y1230H等(deng)，也(ye)就是(shi)MET基(ji)(ji)因(yin)第1228位氨基(ji)(ji)酸(suan)或(huo)1230位氨基(ji)(ji)酸(suan)發生(sheng)了突變。第(di)二型(xing)的MET抑制(zhi)劑(ji)如卡博替(ti)尼，其具有更好的抑制(zhi)效果(guo)。

但是關于其如何更好還沒有更多報道，今天的文章給大家解讀吳一龍教授團隊的文獻報道，一個EGFR突變陽性的肺腺癌患者，在MET出現4個突變位點對克唑替尼耐藥后，如何通過奧希替尼和卡博替尼聯合治療獲益的？

一(yi)名44歲的(de)女性患(huan)者，臨床診斷為(wei)IV期肺腺癌，EGFR基(ji)(ji)因(yin)L858R突(tu)(tu)變，先(xian)接受吉非替尼(ni)治療(liao)，出現EGFR基(ji)(ji)因(yin)的(de)T790M耐(nai)藥突(tu)(tu)變之后改為(wei)奧(ao)希替尼(ni)治療(liao)。無進展生存(cun)時間達19個月，然后不可避免(mian)地出現了耐(nai)藥，右腎上腺出現轉移(yi)灶(zao)，液體活檢揭(jie)示(shi)出MET基(ji)(ji)因(yin)擴增突(tu)(tu)變，之前(qian)的(de)EGFR基(ji)(ji)因(yin)L858R、T790M突(tu)(tu)變仍然存(cun)在。

針對MET基因擴增導致(zhi)的耐藥，患者開始使用克(ke)唑替尼(ni)（250mg，每天(tian)兩次）聯合奧希替尼(ni)進行治療(liao)，腫瘤病(bing)灶(zao)對這(zhe)種聯合用藥產生了應答，雙(shuang)下肢的疼痛(tong)、厭食、疲勞和(he)水(shui)腫都獲得(de)了緩解。

3個月后，由于(yu)頭暈、走路不(bu)穩等癥狀(zhuang)，患者回來(lai)就診，CT掃描顯示右腎上腺病灶增大，雙(shuang)側(ce)肺部和腹膜后淋巴結增多，伴(ban)有胸(xiong)腔(qiang)積液增加(jia)。

診(zhen)斷(duan)后(hou)病情進(jin)展，重(zhong)新進(jin)行液體活檢(jian)揭示出MET基(ji)因(yin)出現獲得耐藥突變，D1228N/H，Y1230H和D1231Y突變，D1231Y是一個(ge)新的(de)突變，之(zhi)前未見有報(bao)道。

患者同意進行(xing)試驗(yan)性用(yong)藥，開始使用(yong)卡博(bo)替尼（XL184）聯合(he)奧(ao)希替尼進行(xing)治療，卡博(bo)替尼的(de)計量為(wei)每(mei)日80mg，聯合(he)用(yong)藥獲得(de)非常好(hao)的(de)療效，一(yi)周后(hou)，患者的(de)呼吸(xi)困難和(he)不適(shi)的(de)癥狀得(de)到緩(huan)解，可以下(xia)床活(huo)動，體力也逐漸得(de)到恢復。胸部X光片檢查顯示左側胸腔積液減少，雙側肺結節縮(suo)小。

一個月后(hou)，患(huan)者(zhe)出(chu)現嚴(yan)重的(de)(de)(de)呼吸困難，甚(shen)至不能(neng)躺下接(jie)受(shou)胸部CT掃描，X光片檢(jian)查發現雙(shuang)側(ce)肺有(you)(you)新的(de)(de)(de)病灶(zao)，此外患(huan)者(zhe)還有(you)(you)心動(dong)過速、惡液質和(he)(he)急性呼吸窘迫綜合征。重新進行液體活檢(jian)發現MET基因的(de)(de)(de)D1228H、Y1230H和(he)(he)D1231Y檢(jian)測不到(dao)了(le)，但D1228N的(de)(de)(de)突(tu)變從44%增加到(dao)65%。

通過計算機模型，研(yan)(yan)究者研(yan)(yan)究MET基因的(de)這幾個(ge)突(tu)變(bian)對(dui)(dui)蛋白(bai)(bai)和(he)藥(yao)物結(jie)合(he)的(de)影(ying)響，這四(si)個(ge)獲得性耐藥(yao)突(tu)變(bian)感染(ran)了(le)(le)克(ke)唑替(ti)(ti)尼(ni)對(dui)(dui)ATP結(jie)合(he)域的(de)結(jie)合(he)，導致對(dui)(dui)克(ke)唑替(ti)(ti)尼(ni)耐藥(yao)，D1228H、Y1230H和(he)D1228N/D1231Y對(dui)(dui)MET蛋白(bai)(bai)的(de)環狀結(jie)構(gou)域影(ying)響有限，因此不(bu)影(ying)響卡博替(ti)(ti)尼(ni)對(dui)(dui)ATP結(jie)合(he)域的(de)結(jie)合(he)，但是D1228N單獨(du)突(tu)變(bian)會(hui)導致MET蛋白(bai)(bai)環狀結(jie)構(gou)域不(bu)穩定，影(ying)響了(le)(le)卡博替(ti)(ti)尼(ni)的(de)療(liao)效，導致對(dui)(dui)卡博替(ti)(ti)尼(ni)的(de)耐藥(yao)。

下面的圖示比(bi)(bi)較想盡(jin)(jin)，不過一般也無需徹底了(le)解(jie)這些(xie)，一個比(bi)(bi)較靠譜的基(ji)因(yin)檢測公司，會根據(ju)其基(ji)因(yin)突(tu)變來給出比(bi)(bi)較詳盡(jin)(jin)的解(jie)釋(shi)，是否耐藥、該用什么藥物等等。

癌度為您總結一下：

MET基(ji)因D1228N/Y和(he)Y1230H這(zhe)兩(liang)個突(tu)變同時(shi)存在時(shi)，僅僅是MET的第一類抑制劑(ji)如(ru)克唑替尼耐藥，但(dan)是可以(yi)通(tong)過(guo)卡博替尼這(zhe)種(zhong)第二類的MET抑制劑(ji)可以(yi)克服。

如果單獨的(de)MET基因(yin)的(de)D1228N，則卡(ka)博替尼(ni)也耐藥(yao)(yao)了。有(you)體外(wai)研究表明(ming)，MET基因(yin)的(de)D1228N導致對第一(yi)類MET抑制劑NVP-BVU972是耐藥(yao)(yao)的(de)，但是對第二類MET抑制劑AMG458不(bu)產(chan)生抗性。

MET基因的D1228V，則(ze)在肺癌患者發現I類MET抑制劑(ji)(ji)耐藥，但(dan)是(shi)II類MET抑制劑(ji)(ji)敏感。

從整個治療過程來看(kan)，患者在(zai)開始(shi)使(shi)用MET抑制劑后，也就(jiu)是(shi)奧希替尼聯合克唑替尼之后，其基因(yin)突(tu)變的情況越來越復雜(za)，可(ke)能那些耐藥的基因(yin)突(tu)變本身就(jiu)存在(zai)。只是(shi)隨著使(shi)用藥物的種類(lei)不同，而逐漸地各自獲得了(le)競爭優勢，表(biao)現出來。

因(yin)此在(zai)聯合使(shi)用藥物(wu)的(de)時候，一(yi)定要注重液體活檢這(zhe)(zhe)個技術(shu)，當然如果在(zai)單藥可以控(kong)制(zhi)，且沒有實質性(xing)基因(yin)檢查(cha)證(zheng)據(ju)的(de)情(qing)況下，最(zui)好不要輕易聯合多種靶(ba)向藥物(wu)，以至癌細(xi)胞(bao)的(de)基因(yin)突(tu)變越來越復雜，這(zhe)(zhe)會(hui)導致后續(xu)的(de)治療(liao)非常被動(dong)。

另一個需要大家注意的是，如果發現有MET基(ji)因(yin)擴增導致的奧(ao)希(xi)替(ti)(ti)尼耐藥，那么(me)最(zui)開始就聯合卡博替(ti)(ti)尼（XL184）可能并不是一(yi)個明智(zhi)之舉(ju)，可以選(xuan)擇使(shi)用克唑替(ti)(ti)尼等，將XL184留到(dao)后面。

我們通過上面這(zhe)個(ge)案(an)例可(ke)以看出，患者(zhe)使用奧希替尼(ni)聯(lian)合(he)克(ke)唑(zuo)替尼(ni)獲得了一定無進展生(sheng)存期。克(ke)唑(zuo)替尼(ni)耐藥(yao)后可(ke)重(zhong)新再啟用卡(ka)博替尼(ni)與奧希替尼(ni)的聯(lian)合(he)。