肺癌患者如果存在EGFR基因突變可以使用厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼治療，奧希替尼是第三代靶向藥物，針對奧(ao)希替(ti)尼靶向(xiang)藥(yao)物的耐藥(yao)機(ji)制主要(yao)是C797S突變、MET基(ji)因擴增。

針(zhen)對MET基(ji)因(yin)擴增的靶(ba)向藥物有(you)克(ke)唑替尼，該藥同時還具有(you)ALK、ROS1靶(ba)點。但(dan)是(shi)MET基(ji)因(yin)會產生(sheng)二次突(tu)變，這會導(dao)致對克(ke)唑替尼的耐藥，如MET的D1228N/H/V，Y1230H等，也(ye)就是(shi)MET基(ji)因(yin)第1228位(wei)氨(an)基(ji)酸(suan)或1230位(wei)氨(an)基(ji)酸(suan)發生(sheng)了突(tu)變。第二型(xing)的MET抑制(zhi)劑(ji)如(ru)卡博(bo)替(ti)尼，其具(ju)有更好的抑制(zhi)效(xiao)果。

但是關于其如何更好還沒有更多報道，今天的文章給大家解讀吳一龍教授團隊的文獻報道，一個EGFR突變陽性的肺腺癌患者，在MET出現4個突變位點對克唑替尼耐藥后，如何通過奧希替尼和卡博替尼聯合治療獲益的？

一名44歲的女性患者，臨床診斷(duan)為IV期肺腺癌，EGFR基因(yin)L858R突(tu)變(bian)，先接受吉(ji)非替尼治療，出(chu)(chu)現EGFR基因(yin)的T790M耐藥(yao)突(tu)變(bian)之后(hou)改為奧希(xi)替尼治療。無(wu)進展生(sheng)存(cun)時間達(da)19個月(yue)，然后(hou)不可避免地出(chu)(chu)現了耐藥(yao)，右腎上腺出(chu)(chu)現轉(zhuan)移灶，液體活(huo)檢揭示出(chu)(chu)MET基因(yin)擴增突(tu)變(bian)，之前的EGFR基因(yin)L858R、T790M突(tu)變(bian)仍然存(cun)在。

針對MET基因擴增導(dao)致(zhi)的耐藥，患者開始(shi)使用克唑替尼（250mg，每天兩次(ci)）聯合(he)奧希替尼進行治療，腫瘤(liu)病灶(zao)對這種聯合(he)用藥產生了(le)應答，雙下(xia)肢的疼痛、厭食、疲勞和(he)水(shui)腫都獲(huo)得了(le)緩(huan)解。

3個月后，由于頭暈(yun)、走路不(bu)穩等(deng)癥狀，患者回來(lai)就診，CT掃描(miao)顯示右(you)腎上腺病灶增大，雙側(ce)肺部和腹(fu)膜后淋巴結增多，伴有胸腔積液增加。

診斷(duan)后病情進(jin)(jin)展，重新進(jin)(jin)行液(ye)體活檢揭示出MET基因(yin)出現(xian)獲得(de)耐(nai)藥突(tu)變，D1228N/H，Y1230H和D1231Y突(tu)變，D1231Y是(shi)一個新的突(tu)變，之(zhi)前(qian)未見有(you)報道。

患(huan)者(zhe)同(tong)意進行試驗性用藥(yao)(yao)，開始使(shi)用卡博替尼(ni)（XL184）聯(lian)合(he)(he)奧希替尼(ni)進行治(zhi)療(liao)，卡博替尼(ni)的(de)計量為每日80mg，聯(lian)合(he)(he)用藥(yao)(yao)獲得非常(chang)好(hao)的(de)療(liao)效，一周后，患(huan)者(zhe)的(de)呼吸困(kun)難和不(bu)適的(de)癥狀得到(dao)緩解，可以下床活動，體(ti)力也逐漸得到(dao)恢(hui)復。胸(xiong)部X光(guang)片檢查顯示左側(ce)胸(xiong)腔積液減(jian)少(shao)，雙側(ce)肺結節縮小。

一個(ge)月后，患者出現(xian)嚴(yan)重的(de)呼吸(xi)困(kun)難，甚至不(bu)(bu)能(neng)躺下接受胸部CT掃描，X光片(pian)檢(jian)(jian)查發現(xian)雙側肺有新的(de)病灶，此外患者還(huan)有心(xin)動(dong)過速、惡液質和(he)急性呼吸(xi)窘迫綜合征。重新進行液體(ti)活檢(jian)(jian)發現(xian)MET基因的(de)D1228H、Y1230H和(he)D1231Y檢(jian)(jian)測不(bu)(bu)到(dao)了，但D1228N的(de)突(tu)變從44%增加(jia)到(dao)65%。

通過計算(suan)機模型，研究者(zhe)研究MET基因的(de)這(zhe)(zhe)幾個突(tu)變對(dui)(dui)蛋(dan)白(bai)和藥物結(jie)合的(de)影響，這(zhe)(zhe)四個獲得性耐(nai)藥突(tu)變感染了克(ke)唑(zuo)(zuo)替(ti)尼(ni)對(dui)(dui)ATP結(jie)合域的(de)結(jie)合，導(dao)(dao)致(zhi)對(dui)(dui)克(ke)唑(zuo)(zuo)替(ti)尼(ni)耐(nai)藥，D1228H、Y1230H和D1228N/D1231Y對(dui)(dui)MET蛋(dan)白(bai)的(de)環狀結(jie)構(gou)域影響有限，因此不(bu)影響卡博替(ti)尼(ni)對(dui)(dui)ATP結(jie)合域的(de)結(jie)合，但是D1228N單獨突(tu)變會導(dao)(dao)致(zhi)MET蛋(dan)白(bai)環狀結(jie)構(gou)域不(bu)穩(wen)定，影響了卡博替(ti)尼(ni)的(de)療效，導(dao)(dao)致(zhi)對(dui)(dui)卡博替(ti)尼(ni)的(de)耐(nai)藥。

下(xia)面的(de)圖示比(bi)較想盡，不過一(yi)般也無需(xu)徹底(di)了解(jie)這些，一(yi)個(ge)比(bi)較靠譜(pu)的(de)基因檢(jian)測公司，會(hui)根據其基因突變來(lai)給(gei)出比(bi)較詳盡的(de)解(jie)釋，是否耐藥(yao)、該用什么藥(yao)物(wu)等等。

癌度為您總結一下：

MET基因D1228N/Y和Y1230H這(zhe)兩個突變(bian)同(tong)時(shi)存在時(shi)，僅(jin)(jin)僅(jin)(jin)是MET的第(di)一類(lei)抑制劑(ji)如克唑替(ti)尼耐藥(yao)，但是可以(yi)通過(guo)卡博替(ti)尼這(zhe)種第(di)二類(lei)的MET抑制劑(ji)可以(yi)克服。

如果(guo)單獨的(de)MET基因的(de)D1228N，則卡博替尼(ni)也耐藥了。有體外(wai)研究(jiu)表明，MET基因的(de)D1228N導致對第一類(lei)MET抑(yi)制劑NVP-BVU972是(shi)耐藥的(de)，但是(shi)對第二類(lei)MET抑(yi)制劑AMG458不產生抗性。

MET基(ji)因的D1228V，則在肺癌患者(zhe)發現I類MET抑制劑耐藥，但是(shi)II類MET抑制劑敏感。

從整個治療(liao)過程來(lai)看，患者(zhe)在(zai)開(kai)始使(shi)用(yong)MET抑(yi)制(zhi)劑后(hou)(hou)，也(ye)就是奧希替(ti)尼聯合(he)克唑替(ti)尼之后(hou)(hou)，其(qi)基因(yin)突變(bian)的情況越(yue)來(lai)越(yue)復雜(za)，可能那些耐(nai)藥(yao)的基因(yin)突變(bian)本身就存在(zai)。只是隨著使(shi)用(yong)藥(yao)物的種(zhong)類(lei)不(bu)同，而逐漸地各(ge)自獲(huo)得了競爭優勢，表現(xian)出來(lai)。

因此(ci)在聯(lian)(lian)合(he)使(shi)用藥(yao)物的時候，一定要注重液體活(huo)檢這個技(ji)術，當然如果在單藥(yao)可以控(kong)制，且沒有實質性(xing)基(ji)因檢查證據的情況下，最好不要輕易聯(lian)(lian)合(he)多(duo)種靶向(xiang)藥(yao)物，以至(zhi)癌細(xi)胞的基(ji)因突變越(yue)來越(yue)復雜，這會導(dao)致后(hou)續的治療非常被動。

另一個需要大家注意的是，如果發現(xian)有MET基(ji)因擴增導致的奧希替(ti)尼耐藥，那(nei)么最開始就聯合卡(ka)博替(ti)尼（XL184）可能并不是一(yi)個明智之舉，可以選擇使用克唑替(ti)尼等，將XL184留到后面。

我們通過上面這個(ge)案例可(ke)以看出，患者(zhe)使用奧(ao)希(xi)(xi)替(ti)尼(ni)聯合(he)克(ke)(ke)唑替(ti)尼(ni)獲得了一定無進展生存期(qi)。克(ke)(ke)唑替(ti)尼(ni)耐藥后(hou)可(ke)重新再啟用卡博替(ti)尼(ni)與奧(ao)希(xi)(xi)替(ti)尼(ni)的聯合(he)。