藥品名稱：

【通用名稱】 凡德他尼片
【英文名稱】 Vandetanib Tablets
【漢語拼音】 Fan De Ta Ni Pian
成份：Vandetanib在化學上描述為N-(4-Bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine Vandetanib的分子量為475.36。Vandetanib表現pH-依賴溶解度，在低pH時增加溶解度。Vandetanib實際上不溶于水在25°C(77°F)時溶解度值為0.008 mg/mL。
性狀：為口服給予的(Vandetanib)片有兩種規格，100 mg和100 mg，分別含100 mg和300 mg的Vandetanib。片中含以下無活性成分：片芯：二水磷酸氫鈣，微晶纖維素，交聚維酮，聚乙烯吡啶酮，和硬脂酸鎂。片的包膜含以下無活性成分：hypromellose 2910，macrogol 300，and titanium dioxide E171。
適應癥：Vandetanib是一種激酶抑制劑適用于治療不能切除，局部晚期或轉移的有癥狀或進展的髓樣甲狀腺癌。因為vandetanib治療相關風險，在惰性，無癥狀或緩慢進展疾病患者中使用vandetanib應謹慎小心考慮。
規格：Vandetanib 100-mg片是白色，圓，雙凹，薄膜包衣，和一側凹雕以‘Z 100’和另側平坦。Vandetanib 300-mg片是白色，橢圓，雙凹，薄膜包衣，和一側凹雕以‘Z 300’ 和另側平坦。
用法用量：
推薦的每天劑量為300 mg vandetanib口服。Vandetanib治療應繼續直至患者從治療再也不能獲益為止或發生不能接受毒性。
Vandetanib可與有或無食物使用。
如患者漏服一劑，如離下次劑量前小于12小時不應服用。
對有吞咽固體困難患者
Vandetanib片不應壓碎。如不能吞服整片vandetanib，可將片分散在含2盎司[1盎司= 28.3495231克]杯非-碳酸水和stirred拌接近10分鐘直至片被分散為止(將不能晚期溶解)。不應使用其它液體。分散也應立即吞服。確保接受完整劑量，杯中殘留應加入4盎司非-碳酸水再次混合和吞服。
分散液也可經鼻胃或胃造口管給藥。
應避免壓碎片與皮膚或粘膜直接接觸。如發生這類接觸，徹底沖洗。避免暴露于壓碎片。
2.1 劑量調整
在校正QT間期的事件中，Fridericia(QTcF)大于500 ms，中斷給藥直至QTcF返回至小于450 ms，然后減低劑量恢復。
對CTCAE(對不良反應常用名詞標準)3級或更大毒性, 中斷給藥直至毒性解決或改善至CTCAE 1級，和然后減低劑量恢復。
因為半衰期19-天，不良反應包括延長QT間期可能不會很快解決。適當地監查[見警告和注意事項(5.1-5.7, 5.9)]。
300-mg每天劑量可減低至200 mg (兩100-mg片)和然后對CTCAE 3級或更大毒性至100 mg。
2.2 老年人
對超過65歲患者無需調整起始劑量。 2.3 同時強CYP3A4誘導劑：避免同時使用強CYP3A4誘導劑(如，地塞米松[dexamethasone]，苯妥英[phenytoin]，卡馬西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，利福布汀[rifabutin]，利福噴丁[rifapentine]， 苯巴比妥[Phenobarbital])。患者還應避免服圣約翰草。[見警告和注意事項(5.11)和藥物相互作用(7.1)]
2.4 有腎受損患者
在有中度(肌酐清除率≥30至<50 mL/min)和嚴重(肌酐清除率<30 mL/min)腎受損患者中起始劑量應減低至200 mg。
2.5 有肝受損患者
來自有肝受損接受800 mg志愿者單劑量藥代動力學資料提示與有正常肝功能患者比較藥代動力學無差別。有肝受損患者資料有限(血清膽紅素大于1.5倍正常上限)。有中度(Child-Pugh B)和嚴重(Child-Pugh C)肝受損患者中不建議使用Vandetanib，因安全性和療效尚未確定。
不良反應：
最常報道不良藥物反應(>20%)曾是腹瀉，皮疹，痤瘡，惡心，高血壓，頭痛，疲乏，食欲減退，和腹痛。最常見實驗室異常(>20%)是鈣減低，增加ALT，和減低葡萄糖。
因為臨床試驗是在廣泛不同條件下進行，某藥臨床試驗觀察到的不良反應率不能與另一藥物臨床試驗中的發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。
6.1 臨床研究經驗
用vandetanib 300 mg(n=231)或安慰劑(n= 99)治療患者有不可切除局部進展或轉移髓樣甲狀腺癌。由研究者確定患者進展或資料截止期后繼續能接受開放vandetanib治療患者。
接受vandetanib患者中不良事件導致死亡(N=5)是呼吸衰竭，呼吸停止，吸入性肺炎，有心律不齊心衰，和敗血癥。接受安慰劑患者中不良反應導致死亡是胃腸道出血出血(1%)和胃腸炎(1%)。此外數據截止期后接受vandetanib患者有一例驟死和一例來自心跳呼吸驟停死亡。Vandetanib-治療患者中終止原因，>1患者包括虛弱，疲乏，皮疹，關節痛，腹瀉，高血壓，QT間期延長，肌酐增加和發熱。在vandetanib-治療患者中嚴重不良事件>2%患者包括d腹瀉，肺炎，和高血壓。接受vandetanib患者中相比較患者接受安慰劑臨床上不常見重要不良藥物反應包括胰腺炎(0.4%相比0%)和心衰(0.9%相比0%)。在安全性數據庫的整合小結中，接受vandetanib患者中最常死亡原因是肺炎。
髓樣甲狀腺癌(MTC)研究隨機化部分中，接受vandetanib患者中1-2級出血事件的發生率是14%與之比較安慰劑為7%。在300 mg單藥治療安全性計劃發生率相似有13%的發生率。
接受vandetanib患者中相比較接受安慰劑對髓樣甲狀腺癌患者視力模糊更常見(分別9%相比1%)。計劃裂隙燈檢查曾揭示在被治療患者中角膜混濁(渦角膜病變[vortex keratopathies])，可能導致光環[halos]和視力減低。不知道終止后這是否將改善。在報道視力變化患者中建議眼科檢查，包括裂隙燈。如患者有視力模糊，不要駕駛開車或操作機械。
在隨機化髓樣甲狀腺癌(MTC)研究中用vandetanib患者51%發生丙氨酸轉氨酶升高。2%患者中見到3-4級ALT升高而沒有患者同時有膽紅素增加。ALT升高曾導致短暫終止vandetanib。但是，在繼續300 mg vandetanib中16/22例患者有ALT 2級升高。7例繼續用vandetanib患者在6周內有正常ALT。在方案中，每3個月監查ALT和有指示監查更頻。
禁忌：
有先天性長QT綜合征患者不要使用。
注意事項：
5.1 QT延長和尖端扭轉型室性心動過速
Vandetanib可能以濃度-依賴方式延長QT間期。在給予vandetanib患者中曾報道尖端扭轉型室性心動過速[Torsades de pointes]，室性心動過速和驟死。
在QTcF間期大于450 ms患者中不應開始Vandetanib治療。有尖端扭轉型室性心動過速，先天性長QT綜合征，緩慢性心律失常或無代償心衰史患者不應給予Vandetanib。尚未在有室性心律失常或近期心肌梗死患者中研究Vandetanib。 腎功能受損患者中Vandetanib的暴露增加。在有中度至嚴重腎受損患者中起始劑量應減低至200 mg和應嚴密監查QT間期。
應得到在基線時，在開始用vandetanib治療后2-4周和8-12周時和其后每3個月的ECG和血清鉀，鈣，酶和TSH水平。腹瀉的病例中可能需要更經常監查電解質和ECGs。任何劑量減低后對QT延長，或任何給藥中斷后大于2周，應如上所述進行QT評估。血清鉀水平應維持在4 mEq/L或更高(正常范圍內)和血清鎂和血清鈣 應保持在正常范圍內以減低心電圖QT延長的風險。
避免vandetanib與已知延長心電圖QT間期藥物使用。如這類藥物早已給予接受vandetanib患者和不存在另外治療，應更頻進行ECG監查QT間期。
患者發生QTcF大于500 ms應停止用vandetanib直至QTcF返回至小于450 ms。可能在減低劑量恢復vandetanib給藥[見劑量和給藥方法(2.1)]。
5.2 皮膚反應和Stevens-Johnson綜合征
用vandetanib曾報道嚴重皮膚反應(包括斯蒂芬斯－約翰遜[Stevens-Johnson]綜合征)，有些導致死亡。嚴重皮膚反應的治療曾包括全身皮質激素和永遠終止vandetanib。輕至中度皮膚反應可能表現為皮疹，痤瘡，干皮膚，皮炎，瘙癢和其它皮膚反應(包括光敏反應和手-足紅重疼痛綜合征)。輕至中度皮膚反應曾用局部和全身皮質激素，口服抗組織胺，和局部和全身抗生素治療。如發生CTCAE 3級或更重的皮膚反應，應停止vandetanib治療直至改善。在改善時，應考慮繼續用減低劑量治療或永遠終止vandetanib[見劑量和給藥方法(2.1)]。
用vandetanib增加光敏反應。當暴露于陽光應建議患者用防曬霜和穿防護服。由于vandetanib的長半衰期，終止治療后4個月應繼續用防曬霜和穿防護服。
5.3 間質性肺疾病
用vandetanib曾觀察到間質性肺疾病(ILD)或肺炎和曾報道死亡。在存在有非特異性呼吸征象和癥狀例如缺氧，胸腔積液，咳嗽，或呼吸困難患者，和借助適當研究已除外傳染，腫瘤，和其它原因。建議患者及時報告呼吸癥狀的任何新或惡化考慮ILD的診斷。
患者發生放射學變化提示ILD和有很少或無癥狀在經治醫生決定下可繼續vandetanib治療與嚴密監查。
如癥狀是中度，考慮中斷治療直至癥狀改善。可能有適應證使用皮質激素和抗生素。
對ILD的癥狀嚴重病例，終止vandetanib治療和可能適用皮質激素和抗生素直至臨床狀解決。甚至嚴重ILD的解決，應考慮永遠終止vandetanib。
5.4 缺血性腦血管事件
用vandetanib曾觀察到缺血性腦血管事件和有些病例曾致死。在隨機化髓樣甲狀腺癌(TC)研究中觀察到缺血性腦血管事件用vandetanib與安慰劑比較更頻(1.3%與0%比較)和未報道死亡。未曾研究vandetanib治療后安全性的恢復一種缺血性腦血管事件的解決。在經受嚴重缺血性腦血管事件患者中終止vandetanib。
5.5 出血
用vandetanib曾觀察到嚴重出血事件，其中有些是致死。在隨機化MTC研究中無致死出血事件。而在對vandetanib治療臨床研究中3例患者死于致死性出血事件。最近有 ≥ 1/2茶匙紅血咯血史患者不要給予vandetanib。有嚴重出血患者終止vandetanib。
5.6 心衰
心衰用vandetanib曾觀察到和有些病例曾致死。在有心衰患者中可能需要終止vandetanib。停止vandetanib可能不能逆轉心衰。監查心衰的征象和癥狀。
5.7腹瀉
接受vandetanib患者中觀察到腹瀉。建議常規抗-腹瀉藥物。腹瀉可能致電解質平衡失調。因為用vandetanib見到QT延長，有腹瀉患者中應小心監查血清電解質和ECGs[見警告和注意事項(5.1)]。如發生嚴重腹瀉，應停止vandetanib治療直至腹瀉改善。改善后，應減低劑量恢復用vandetanib治療[見劑量和給藥方法(2.1)]。
5.8 甲狀腺機能減退
在隨機化MTC研究中納入患者90%既往曾有甲狀腺切除術，隨機化至vandetanib患者49%需要增加甲狀腺素替代治療的劑量與之比較隨機化至安慰劑患者為17%。應得到在基線，開始用vandetanib治療后2至4周和8至12周和其后每3個月甲狀腺刺激激素(TSH)水平。如發生甲狀腺機能減退的體征和癥狀，應檢查甲狀腺激素水平和相應調整甲狀腺素替代治療。
5.9 高血壓
用vandetanib曾觀察到高血壓，包括高血壓危象。應監查所有患者高血壓并應被適當控制。可能需要減低劑量活中斷治療。如不能控制高血壓，不應再開始治療[見劑量和給藥方法(2.1)]。
5.10 可逆性后部白質腦病綜合征綜合征
用vandetanib曾觀察到可逆性后部白質腦病綜合征[Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS]，一種用腦MRI診斷的皮層下血管性水腫綜合征。任何患者存在癲癇發作，頭痛，視覺障礙，混亂或精神功能改變應考慮這種綜合征。在臨床研究中，當用vandetanib時發生RPLS有3/4患者，包括一例兒童患者，還有高血壓。有RPLS患者應考慮終止vandetanib治療。
5.11 藥物相互作用
應避免Vandetanib與強CYP3A4誘導劑藥物的給藥[見劑量和給藥方法(2.3)和藥物相互作用(7.1)]。
應避免Vandetanib與抗心律失常藥物的給藥(包括，但不限于胺碘達隆[amiodarone]，達舒平[disopyramide]，普魯卡因胺[procainamide]，索他洛爾[sotalol]，多菲菜德[dofetilide])和可能延長QT間期其他藥物(包括但不限于氯喹[chloroquine]，克拉霉素[clarithromycin]，多拉司瓊[dolasetron]，格拉司瓊[granisetron]，氟哌啶醇[haloperidol]，美沙酮[methadone]，莫西沙星[moxifloxacin]，和匹莫齊特[pimozide])[見藥物相互作用(7.3)]。
5.12 腎受損
腎功能受損患者中Vandetanib暴露增加。有中度至嚴重腎受損患者中起始劑量應減低至200 mg和應密切監視QT間期。對終末-期腎疾病需要透析患者無可供利用資料
5.13 肝受損
有中度和嚴重肝受損患者中，因安全性和療效尚未確定，建議不使用Vandetanib[見劑量和給藥方法(2.5)]。
5.14 妊娠中使用
當給予妊娠婦女時Vandetanib可能致胎兒危害。在妊娠婦女中無用vandetanib適當和對照良好的研究。在大鼠非臨床研究中，在暴露等同于或較低于預計推薦人用劑量300 mg/day時vandetanib是胚胎毒性，胎畜毒性和致畸胎性。如同其藥理學作用預期，在大鼠中vandetanib曾顯示對雌性生殖所有階段顯著效應。
如妊娠期間使用本藥，或如用本藥患者成為妊娠，應忠告患者對胎兒的潛在危害。應建議有生育能力婦女用vandetanib治療期間避免妊娠。建議婦女在治療期間和末次vandetanib給藥后至少4個月必須使用有效避孕防止妊娠[見特殊人群中使用(8.1)]。
5.15 Vandetanib REMS (風險評價和避災戰略)計劃
因為QT延長，尖端扭轉型室性心動過速，和驟死的風險，只能通過受限制的分布計劃被稱為Vandetanib REMS計劃得到vandetanib。只有被計劃認證的處方者和藥房能開處方和發配vandetanib。
縱觀對處方者和藥房要求被包括如下
（1）被認證，處方者必須復習佳于資料，同意遵照REMS要求，和納入計劃。
（2）被認證分配vandetanib的藥房必須納入計劃，訓練藥房工作人員，發放至患者前證明每張處方是有被認證處方者書寫，和同意遵照REMS要求。