乳(ru)(ru)腺癌(ai)(ai)是女性(xing)常見的(de)惡性(xing)腫瘤(liu)之一，其發(fa)病率(lv)在逐年(nian)上升，且具有(you)年(nian)輕化(hua)的(de)趨勢。乳(ru)(ru)腺癌(ai)(ai)發(fa)病率(lv)高(gao)，侵襲(xi)性(xing)強(qiang)，極易復發(fa)和轉移，為(wei)提高(gao)患者的(de)生(sheng)存(cun)率(lv)及生(sheng)活質量，我們(men)要尋求(qiu)新(xin)的(de)治(zhi)療(liao)(liao)方(fang)法以降(jiang)低乳(ru)(ru)腺癌(ai)(ai)的(de)復發(fa)率(lv)。靶向治(zhi)療(liao)(liao)作為(wei)繼(ji)手術、放療(liao)(liao)、化(hua)療(liao)(liao)三大傳(chuan)統治(zhi)療(liao)(liao)手段之外(wai)的(de)一種全新(xin)的(de)治(zhi)療(liao)(liao)方(fang)法，其特異性(xing)強(qiang)，療(liao)(liao)效顯著，毒副反應(ying)小，基(ji)本(ben)(ben)上不損(sun)傷正常組(zu)織，可(ke)更為(wei)有(you)效地為(wei)臨(lin)床(chuang)治(zhi)療(liao)(liao)方(fang)案的(de)選(xuan)擇提供進(jin)一步參考。伴(ban)隨(sui)著藥理(li)學和分子(zi)生(sheng)物學研究(jiu)的(de)深入，靶向藥物的(de)研究(jiu)和應(ying)用(yong)也取得(de)了突破(po)性(xing)進(jin)展，新(xin)治(zhi)療(liao)(liao)靶點藥物的(de)研發(fa)也已成為(wei)人們(men)關注的(de)熱點。本(ben)(ben)文主要對(dui)乳(ru)(ru)腺癌(ai)(ai)研究(jiu)靶點及信號通路進(jin)行概述(shu)，并(bing)對(dui)乳(ru)(ru)腺癌(ai)(ai)靶向藥物的(de)研究(jiu)進(jin)展及應(ying)用(yong)現(xian)狀作如下綜(zong)述(shu)。

1.針對HER2靶點藥物

人類表(biao)皮生長因子受體(ti)2（HER2）是(shi)具有受體(ti)酪氨酸激(ji)酶活性的(de)(de)(de)跨膜蛋白，為表(biao)皮生長因子受體(ti)（EGFR）家(jia)族的(de)(de)(de)一員，可與(yu)EGFR家(jia)族的(de)(de)(de)其(qi)他成員形成異源二聚體(ti)，激(ji)活下游信號傳(chuan)導通路，進(jin)而引起細胞增殖(zhi)、分化、凋亡、血管發生。HER2在正(zheng)常組織中(zhong)不表(biao)達(da)，但在腫瘤組織中(zhong)過表(biao)達(da)。20%～30%的(de)(de)(de)乳(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)患者發現HER2基因過表(biao)達(da)，其(qi)高表(biao)達(da)與(yu)乳(ru)(ru)腺(xian)(xian)腫瘤的(de)(de)(de)發生、發展(zhan)、預(yu)后(hou)和轉移密(mi)切相關，且該類乳(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)侵襲性強(qiang)，預(yu)后(hou)差。抗HER2靶向(xiang)藥物出(chu)現后(hou)改善了乳(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)患者的(de)(de)(de)預(yu)后(hou)，因而HER2靶向(xiang)藥物研究(jiu)成為治療乳(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)的(de)(de)(de)研究(jiu)熱點。

1.1 曲妥珠單抗

曲(qu)妥(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)單(dan)抗(kang)(kang)是全球首個針對(dui)HER2人源化(hua)單(dan)克隆(long)抗(kang)(kang)體。該藥物(wu)1998年由美國食品(pin)藥品(pin)管理(li)局（FDA）批準上市。曲(qu)妥(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)單(dan)抗(kang)(kang)在乳(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)的輔(fu)助(zhu)(zhu)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)、新輔(fu)助(zhu)(zhu)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)和轉(zhuan)移(yi)性治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)方面均(jun)占主導地位。五項大型臨床研(yan)究(jiu)(jiu)（NSABPB-31、NCCTGN9831、HERA、BCIRG006、FinHer）納(na)入13000多(duo)例患者，結果表(biao)明，曲(qu)妥(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)單(dan)抗(kang)(kang)輔(fu)助(zhu)(zhu)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)1年，可使(shi)乳(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)復發相對(dui)風(feng)險(xian)降(jiang)(jiang)低46%～52%，死亡相對(dui)風(feng)險(xian)降(jiang)(jiang)低約(yue)33%[1-5]。NOAH[6]Ⅲ期(qi)臨床研(yan)究(jiu)(jiu)結果表(biao)明，化(hua)療(liao)(liao)(liao)(liao)藥物(wu)與(yu)曲(qu)妥(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)單(dan)抗(kang)(kang)聯合治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)與(yu)化(hua)療(liao)(liao)(liao)(liao)藥物(wu)相比，可以(yi)顯著改善新輔(fu)助(zhu)(zhu)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)的病理(li)完全緩解。另有(you)研(yan)究(jiu)(jiu)表(biao)明，曲(qu)妥(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)單(dan)抗(kang)(kang)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)HER2陽(yang)性轉(zhuan)移(yi)乳(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)患者出現進展(zhan)時，聯合使(shi)用曲(qu)妥(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)單(dan)抗(kang)(kang)與(yu)卡培他濱與(yu)單(dan)獨(du)使(shi)用卡培他濱相比，曲(qu)妥(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)單(dan)抗(kang)(kang)在提高客觀緩解率同時將疾病無進展(zhan)生存延長(chang)12.6周[7]。然而(er)，曲(qu)妥(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)單(dan)抗(kang)(kang)雖(sui)為乳(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)臨床治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)帶來了新的突(tu)破，但其(qi)僅限(xian)于治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)HER2陽(yang)性患者且極(ji)易引起心臟毒性。

1.2 帕妥珠單抗

帕(pa)(pa)(pa)(pa)妥(tuo)(tuo)(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)是第2個(ge)針對(dui)(dui)HER2靶標的(de)(de)(de)重組(zu)人(ren)源化單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)克隆抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)。該藥(yao)(yao)主(zhu)要與HER2受體(ti)胞外(wai)結(jie)構域Ⅱ區(qu)結(jie)合(he)(he)(he)，對(dui)(dui)HER2高(gao)(gao)（低）表(biao)達(da)乳腺癌(ai)(ai)(ai)均(jun)有(you)效(xiao)，也可(ke)實現(xian)對(dui)(dui)不(bu)同靶點的(de)(de)(de)雙(shuang)重阻斷，從而(er)達(da)到(dao)更好的(de)(de)(de)治(zhi)療效(xiao)果(guo)。帕(pa)(pa)(pa)(pa)妥(tuo)(tuo)(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)與曲妥(tuo)(tuo)(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)調節抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)體(ti)依(yi)賴的(de)(de)(de)細胞介導的(de)(de)(de)細胞毒性(xing)(xing)作用(yong)（ADCC）機(ji)制相似，二者(zhe)(zhe)(zhe)聯(lian)(lian)(lian)合(he)(he)(he)用(yong)藥(yao)(yao)可(ke)發(fa)揮(hui)協同作用(yong)，臨(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)療效(xiao)顯著提(ti)高(gao)(gao)，預后也得到(dao)了明(ming)(ming)顯的(de)(de)(de)改(gai)善(shan)。有(you)研(yan)究(jiu)報道[8]，帕(pa)(pa)(pa)(pa)妥(tuo)(tuo)(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)聯(lian)(lian)(lian)合(he)(he)(he)曲妥(tuo)(tuo)(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)可(ke)治(zhi)療曲妥(tuo)(tuo)(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)藥(yao)(yao)治(zhi)療失敗(bai)的(de)(de)(de)轉移(yi)(yi)性(xing)(xing)乳腺癌(ai)(ai)(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)，且能夠(gou)改(gai)善(shan)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)緩解率。Swain等(deng)[9]進行曲妥(tuo)(tuo)(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)聯(lian)(lian)(lian)合(he)(he)(he)多(duo)(duo)(duo)西(xi)(xi)他(ta)(ta)(ta)賽加入帕(pa)(pa)(pa)(pa)妥(tuo)(tuo)(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)的(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)，結(jie)果(guo)顯示，其可(ke)以(yi)明(ming)(ming)顯延長(chang)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)中(zhong)位(wei)總生(sheng)存（56.5個(ge)月比(bi)40.8個(ge)月）。以(yi)上結(jie)果(guo)表(biao)明(ming)(ming)，雙(shuang)靶向藥(yao)(yao)物聯(lian)(lian)(lian)合(he)(he)(he)化療可(ke)能為晚期乳腺癌(ai)(ai)(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)帶來新的(de)(de)(de)希望。NeoALTTO研(yan)究(jiu)[10]比(bi)較拉帕(pa)(pa)(pa)(pa)替尼聯(lian)(lian)(lian)合(he)(he)(he)曲妥(tuo)(tuo)(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)及(ji)紫(zi)(zi)杉(shan)醇(chun)、曲妥(tuo)(tuo)(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)聯(lian)(lian)(lian)合(he)(he)(he)紫(zi)(zi)杉(shan)醇(chun)、拉帕(pa)(pa)(pa)(pa)替尼聯(lian)(lian)(lian)合(he)(he)(he)紫(zi)(zi)杉(shan)醇(chun)三組(zu)研(yan)究(jiu)人(ren)群(qun)的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)療效(xiao)，其結(jie)果(guo)顯示：雙(shuang)靶向藥(yao)(yao)物聯(lian)(lian)(lian)合(he)(he)(he)化療組(zu)相比(bi)其他(ta)(ta)(ta)兩組(zu)病(bing)理完全緩解明(ming)(ming)顯改(gai)善(shan)（51.3%比(bi)29.5%比(bi)24.7%，P=0.001）。2014年英國(guo)癌(ai)(ai)(ai)癥協會(hui)決定將曲妥(tuo)(tuo)(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)、多(duo)(duo)(duo)西(xi)(xi)他(ta)(ta)(ta)賽、帕(pa)(pa)(pa)(pa)妥(tuo)(tuo)(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)作為治(zhi)療HER2陽性(xing)(xing)轉移(yi)(yi)性(xing)(xing)乳腺癌(ai)(ai)(ai)的(de)(de)(de)標準方案(an)。一項CLEOPATRAⅢ臨(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)研(yan)究(jiu)[11]，比(bi)較了帕(pa)(pa)(pa)(pa)妥(tuo)(tuo)(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)＋曲妥(tuo)(tuo)(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)＋多(duo)(duo)(duo)西(xi)(xi)他(ta)(ta)(ta)賽（THP）聯(lian)(lian)(lian)合(he)(he)(he)組(zu)和曲妥(tuo)(tuo)(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)＋多(duo)(duo)(duo)西(xi)(xi)他(ta)(ta)(ta)賽（TH）與安慰劑聯(lian)(lian)(lian)合(he)(he)(he)組(zu)，對(dui)(dui)復發(fa)轉移(yi)(yi)性(xing)(xing)HER2陽性(xing)(xing)乳腺癌(ai)(ai)(ai)的(de)(de)(de)治(zhi)療效(xiao)果(guo)。其結(jie)果(guo)表(biao)明(ming)(ming)，THP組(zu)中(zhong)位(wei)無(wu)進展生(sheng)存相比(bi)TH組(zu)有(you)改(gai)善(shan)趨(qu)勢（18.7個(ge)月比(bi)12.4個(ge)月）。此(ci)外(wai)，帕(pa)(pa)(pa)(pa)妥(tuo)(tuo)(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)藥(yao)(yao)使用(yong)對(dui)(dui)于心臟(zang)具(ju)有(you)毒性(xing)(xing)作用(yong)，但(dan)這種副作用(yong)要遠小(xiao)于曲妥(tuo)(tuo)(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)單(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)(kang)。

1.3 拉帕替尼

拉(la)帕(pa)(pa)替(ti)(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)是(shi)喹唑啉衍生物(wu)，一(yi)種口服(fu)新型小分子酪氨酸激酶抑制(zhi)劑，可(ke)同時(shi)作用于(yu)EGFR和(he)HER2兩(liang)個靶(ba)點(dian)。拉(la)帕(pa)(pa)替(ti)(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)口服(fu)耐受(shou)性(xing)好，能夠(gou)透(tou)過血(xue)腦屏障，其聯合(he)(he)化(hua)療(liao)(liao)(liao)藥(yao)物(wu)對(dui)(dui)于(yu)乳(ru)腺癌(ai)腦轉移(yi)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)療(liao)(liao)(liao)效(xiao)較(jiao)好。目前拉(la)帕(pa)(pa)替(ti)(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)聯合(he)(he)卡培他濱主(zhu)要應用于(yu)曾(ceng)接受(shou)過化(hua)學藥(yao)物(wu)和(he)曲(qu)(qu)妥(tuo)珠單(dan)抗治(zhi)療(liao)(liao)(liao)的HER2過表(biao)達患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)。Blackwell等(deng)[12]研究顯(xian)示，聯合(he)(he)曲(qu)(qu)妥(tuo)珠單(dan)抗和(he)拉(la)帕(pa)(pa)替(ti)(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)這兩(liang)種靶(ba)向藥(yao)物(wu)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)一(yi)線(xian)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)后進展(zhan)的HER2陽性(xing)乳(ru)腺癌(ai)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)效(xiao)果優于(yu)單(dan)獨(du)使用拉(la)帕(pa)(pa)替(ti)(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)。其主(zhu)要表(biao)現在無進展(zhan)生存明顯(xian)延長，臨床獲益率(lv)明顯(xian)提(ti)高，總(zong)生存有明顯(xian)改善的趨勢。雙靶(ba)向治(zhi)療(liao)(liao)(liao)成為全(quan)球(qiu)研究熱點(dian)。NSABPB-41[13]研究主(zhu)要針對(dui)(dui)HER2陽性(xing)乳(ru)腺癌(ai)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)，該研究比較(jiao)了曲(qu)(qu)妥(tuo)珠單(dan)抗、拉(la)帕(pa)(pa)替(ti)(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)聯合(he)(he)化(hua)療(liao)(liao)(liao)及兩(liang)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)合(he)(he)用新輔助(zhu)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)的療(liao)(liao)(liao)效(xiao)，結果顯(xian)示，雙靶(ba)向藥(yao)物(wu)相比單(dan)靶(ba)向藥(yao)物(wu)病理完全(quan)緩解率(lv)明顯(xian)提(ti)高（51.3%比29.5%比24.7%，P＜0.01），但(dan)拉(la)帕(pa)(pa)替(ti)(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)的療(liao)(liao)(liao)效(xiao)低于(yu)曲(qu)(qu)妥(tuo)珠單(dan)抗。此外(wai)，拉(la)帕(pa)(pa)替(ti)(ti)(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)(ni)也表(biao)現出了心(xin)臟(zang)毒性(xing)，但(dan)與曲(qu)(qu)妥(tuo)珠單(dan)抗相比毒性(xing)較(jiao)輕。

1.4 T-DM1

T-DM1是曲(qu)妥(tuo)珠(zhu)單抗(kang)與微管抑制劑安坦辛（DM1）綴合(he)在一起的(de)(de)(de)一種新型HER2靶向(xiang)治療(liao)(liao)(liao)(liao)藥(yao)物。它不(bu)僅具(ju)有曲(qu)妥(tuo)珠(zhu)單抗(kang)的(de)(de)(de)靶向(xiang)治療(liao)(liao)(liao)(liao)作(zuo)用及細(xi)(xi)胞(bao)毒(du)物的(de)(de)(de)抗(kang)腫瘤作(zuo)用，更能(neng)促進(jin)細(xi)(xi)胞(bao)毒(du)藥(yao)物與HER2表面(mian)受體結合(he)，增強(qiang)對腫瘤細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)殺傷力(li)，降低(di)不(bu)良反應。T-DM1單藥(yao)療(liao)(liao)(liao)(liao)效(xiao)(xiao)(xiao)優于拉(la)帕(pa)替尼聯(lian)合(he)卡(ka)培(pei)他濱，其(qi)主要(yao)表現(xian)在可(ke)(ke)顯(xian)著延長(chang)中(zhong)位無進(jin)展(zhan)生(sheng)存(cun)和(he)總生(sheng)存(cun)[14]。在曾接受過(guo)曲(qu)妥(tuo)珠(zhu)單抗(kang)治療(liao)(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)HER2陽(yang)性(xing)進(jin)展(zhan)的(de)(de)(de)乳(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)患(huan)者(zhe)中(zhong)，選用T-DMl單藥(yao)治療(liao)(liao)(liao)(liao)有效(xiao)(xiao)(xiao)，且HER2表達水平(ping)越高(gao)，效(xiao)(xiao)(xiao)果更佳(jia)。有研究表明T-DM1可(ke)(ke)應用于曲(qu)妥(tuo)珠(zhu)單抗(kang)和(he)紫杉類(lei)治療(liao)(liao)(liao)(liao)無效(xiao)(xiao)(xiao)的(de)(de)(de)HER2陽(yang)性(xing)乳(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)患(huan)者(zhe)。EMILIA[15]臨床研究，采用T-DM1或(huo)卡(ka)培(pei)他濱聯(lian)合(he)拉(la)帕(pa)替尼（XL）治療(liao)(liao)(liao)(liao)之前使(shi)用赫賽汀(ting)聯(lian)合(he)化療(liao)(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)HER2陽(yang)性(xing)局部晚期或(huo)轉移(yi)性(xing)乳(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)患(huan)者(zhe)，其(qi)結果顯(xian)示，T-DM1顯(xian)著改善了患(huan)者(zhe)的(de)(de)(de)中(zhong)位無進(jin)展(zhan)生(sheng)存(cun)（9.6個月(yue)比(bi)6.4個月(yue)）；并且根據(ju)2年的(de)(de)(de)隨訪結果表明，T-DM1組的(de)(de)(de)中(zhong)位生(sheng)存(cun)明顯(xian)高(gao)于XL組（65.4%比(bi)47.5%）。這使(shi)T-DM1成(cheng)為HER2陽(yang)性(xing)轉移(yi)性(xing)乳(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)在赫賽汀(ting)治療(liao)(liao)(liao)(liao)失敗后的(de)(de)(de)最佳(jia)選擇。TH3RESA[16]研究結果顯(xian)示：T-DM1可(ke)(ke)以顯(xian)著提高(gao)進(jin)展(zhan)性(xing)HER2陽(yang)性(xing)晚期乳(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)患(huan)者(zhe)的(de)(de)(de)無進(jin)展(zhan)生(sheng)存(cun)且可(ke)(ke)降低(di)不(bu)良事件的(de)(de)(de)發生(sheng)率。

1.5 奈拉替尼（來那替尼）

奈拉替尼(ni)(ni)是針對HER2和HER1多靶(ba)點的不可逆性的泛ErbB受(shou)體酪(lao)氨酸激(ji)酶抑(yi)制劑。有(you)研(yan)究(jiu)表明[17]，使用(yong)曲(qu)妥珠(zhu)單抗(kang)(kang)耐藥(yao)的HER2陽性乳腺癌(ai)患(huan)者(zhe)在選(xuan)(xuan)用(yong)奈拉替尼(ni)(ni)治(zhi)療后，依然取得(de)良好的治(zhi)療效果。對曲(qu)妥珠(zhu)單抗(kang)(kang)敏感(gan)以及耐藥(yao)的乳腺癌(ai)患(huan)者(zhe)，選(xuan)(xuan)擇曲(qu)妥珠(zhu)單抗(kang)(kang)和奈拉替尼(ni)(ni)聯合治(zhi)療方案(an)可能會比單藥(yao)治(zhi)療方案(an)更有(you)效。

2.針對mTOR的藥物

磷脂酰肌醇(chun)3激酶/蛋(dan)(dan)白激酶B/哺乳動物(wu)雷帕(pa)霉素靶蛋(dan)(dan)白（PI3K/Akt/mTOR）是細胞內存在(zai)的(de)(de)一個重(zhong)要的(de)(de)信(xin)號通路(lu)，在(zai)腫瘤細胞增殖(zhi)、血管(guan)新生(sheng)和轉移(yi)以及對放(fang)化療的(de)(de)拮抗中(zhong)發(fa)揮重(zhong)要作用。研究發(fa)現，PI3K/Akt/mTOR信(xin)號通路(lu)在(zai)乳腺癌的(de)(de)發(fa)生(sheng)發(fa)展過(guo)程中(zhong)擔任重(zhong)要角(jiao)色。

目前，以PI3K/Akt/mTOR信號通(tong)路為靶點的(de)(de)(de)抗(kang)(kang)(kang)乳腺(xian)(xian)癌藥(yao)物包括GDC-0941、BEZ235、布(bu)帕昔(xi)布(bu)、阿(a)本昔(xi)布(bu)、坦(tan)西(xi)莫司(si)、MLN0128等。阿(a)本昔(xi)布(bu)是PI3Kα抑制(zhi)(zhi)劑(ji)，其(qi)與(yu)(yu)氟維(wei)司(si)群聯(lian)合(he)治(zhi)療(liao)(liao)晚(wan)(wan)期(qi)乳腺(xian)(xian)癌患者療(liao)(liao)效(xiao)不佳，但將阿(a)本昔(xi)布(bu)與(yu)(yu)芳香酶抑制(zhi)(zhi)劑(ji)聯(lian)用(yong)卻可取得較為理想的(de)(de)(de)療(liao)(liao)效(xiao)[18]。坦(tan)西(xi)莫司(si)（替(ti)西(xi)羅莫司(si)）是第(di)一個mTOR抑制(zhi)(zhi)劑(ji)，Ⅱ期(qi)臨床(chuang)研究(jiu)證實坦(tan)西(xi)莫司(si)聯(lian)合(he)來曲(qu)唑治(zhi)療(liao)(liao)轉移性(xing)乳腺(xian)(xian)癌的(de)(de)(de)療(liao)(liao)效(xiao)，研究(jiu)結(jie)果表明(ming)，90名乳腺(xian)(xian)癌患者的(de)(de)(de)臨床(chuang)獲(huo)益率(lv)均大于75%。另(ling)外一種mTOR抑制(zhi)(zhi)劑(ji)依(yi)維(wei)莫斯，可與(yu)(yu)其(qi)細胞內(nei)受體FK506結(jie)合(he)蛋白12（FKBP12）關(guan)聯(lian)后在再與(yu)(yu)mTORC-1結(jie)合(he)，從(cong)而干(gan)擾細胞分(fen)裂(lie)周期(qi)以及抑制(zhi)(zhi)血管新生。有研究(jiu)結(jie)果表明(ming)，依(yi)維(wei)莫斯聯(lian)合(he)曲(qu)妥(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)單(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)應用(yong)于HER2陽(yang)(yang)性(xing)乳腺(xian)(xian)癌能夠逆轉曲(qu)妥(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)單(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)的(de)(de)(de)耐藥(yao)性(xing)，同時增(zeng)強曲(qu)妥(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)單(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)的(de)(de)(de)抗(kang)(kang)(kang)腫瘤活性(xing)。BOLERO-3研究(jiu)主要針對HER2陽(yang)(yang)性(xing)晚(wan)(wan)期(qi)乳腺(xian)(xian)癌患者，該研究(jiu)將依(yi)維(wei)莫司(si)聯(lian)合(he)長春瑞濱加曲(qu)妥(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)單(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)與(yu)(yu)長春瑞濱聯(lian)合(he)曲(qu)妥(tuo)(tuo)珠(zhu)(zhu)單(dan)(dan)抗(kang)(kang)(kang)加安慰劑(ji)的(de)(de)(de)療(liao)(liao)效(xiao)進行對比，結(jie)果發現依(yi)維(wei)莫司(si)組中位無進展生存顯著延長（7.00個月比5.78個月，P＜0.001）[19]。

2015年美國臨(lin)床腫瘤學會（ASCO）年會報道依(yi)(yi)維莫(mo)(mo)司(si)(si)聯合(he)曲妥(tuo)珠(zhu)單(dan)抗聯合(he)化療(liao)對于PIK3CA突變及PTEN無(wu)表達(da)(da)或低表達(da)(da)的患(huan)者療(liao)效(xiao)顯(xian)著。依(yi)(yi)維莫(mo)(mo)司(si)(si)與(yu)依(yi)(yi)西美坦聯合(he)應用(yong)可使乳腺癌患(huan)者無(wu)進(jin)展生存延長3～5個(ge)月。此外另有研究(jiu)發現依(yi)(yi)維莫(mo)(mo)司(si)(si)能夠促進(jin)腫瘤凋亡前體蛋白表達(da)(da)、抑制(zhi)腫瘤血(xue)管生成。

3.針對VEGF靶點的藥物

腫瘤(liu)新生(sheng)血(xue)(xue)管(guan)(guan)(guan)的形(xing)成(cheng)是導致腫瘤(liu)生(sheng)長(chang)、轉移、浸潤的一(yi)個(ge)重要因素，而(er)血(xue)(xue)管(guan)(guan)(guan)內皮生(sheng)長(chang)因子（VEGF）是血(xue)(xue)管(guan)(guan)(guan)生(sheng)成(cheng)的關(guan)鍵因素，因此針(zhen)對(dui)VEGF的治療成(cheng)為(wei)腫瘤(liu)抗血(xue)(xue)管(guan)(guan)(guan)生(sheng)成(cheng)治療的關(guan)鍵。乳腺癌的生(sheng)長(chang)、發展同(tong)其(qi)他腫瘤(liu)一(yi)樣與血(xue)(xue)管(guan)(guan)(guan)新生(sheng)密切(qie)相關(guan)。靶(ba)向血(xue)(xue)管(guan)(guan)(guan)的治療成(cheng)為(wei)乳腺癌的治療策略之一(yi)。

3.1 貝伐珠單抗

貝(bei)伐(fa)珠單抗(kang)是全(quan)球(qiu)首個針(zhen)對VEGF-A亞型的(de)重組DNA人源化單克(ke)隆抗(kang)體(ti)，可選(xuan)擇性(xing)與VEGF結合并阻斷(duan)其生(sheng)物學活性(xing)，影響新生(sheng)血管的(de)形成，從而(er)抑制(zhi)腫瘤的(de)生(sheng)長。2004年2月美國(guo)FDA批(pi)準貝(bei)伐(fa)珠單抗(kang)作為全(quan)球(qiu)第(di)一個抑制(zhi)血管生(sheng)長的(de)單克(ke)隆抗(kang)體(ti)應用于臨床。目前，貝(bei)伐(fa)珠單抗(kang)主(zhu)要用于治療大腸癌(ai)、非小細胞肺癌(ai)、乳(ru)腺(xian)癌(ai)，并取得良好的(de)效(xiao)果。

有(you)研(yan)究證實，與單(dan)(dan)(dan)藥紫(zi)杉醇(chun)相比，貝伐珠單(dan)(dan)(dan)抗(kang)聯(lian)合(he)(he)(he)紫(zi)杉醇(chun)使患者的(de)客觀反應率(lv)明顯(xian)提高，無(wu)進(jin)展生(sheng)存也顯(xian)著延長，但是總生(sheng)存并沒有(you)明顯(xian)改變。另有(you)研(yan)究比較貝伐珠單(dan)(dan)(dan)抗(kang)聯(lian)合(he)(he)(he)化療組(zu)和貝伐珠單(dan)(dan)(dan)抗(kang)聯(lian)合(he)(he)(he)安慰劑組(zu)在HER2陰性(xing)(xing)局部復(fu)發或轉(zhuan)移(yi)性(xing)(xing)乳腺癌的(de)治(zhi)療效果(guo)，其結(jie)果(guo)顯(xian)示貝伐珠單(dan)(dan)(dan)抗(kang)聯(lian)合(he)(he)(he)化療組(zu)較安慰劑組(zu)延長中位(wei)無(wu)進(jin)展生(sheng)存，但總生(sheng)存不獲(huo)益，且嚴重不良反應發生(sheng)率(lv)增加。因此，2011年11月美國FDA出于(yu)其安全性(xing)(xing)和有(you)效性(xing)(xing)的(de)原(yuan)因撤銷了貝伐珠單(dan)(dan)(dan)抗(kang)用于(yu)乳腺癌治(zhi)療的(de)適應證。

3.2 索拉(la)非尼

索(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)拉非(fei)尼(ni)(ni)是(shi)一種針對多(duo)(duo)靶(ba)點的抗血管(guan)生(sheng)成的口服藥(yao)物(wu)，其可以抑(yi)制(zhi)(zhi)包括VEGF受體在內的多(duo)(duo)個酪氨酸激(ji)酶受體，從而抑(yi)制(zhi)(zhi)血管(guan)新生(sheng)和腫瘤生(sheng)長。曾有(you)研(yan)究(jiu)報(bao)道(dao)索(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)拉非(fei)尼(ni)(ni)聯合紫杉(shan)醇一線治(zhi)療(liao)HER2陰性(xing)轉移(yi)(yi)性(xing)乳(ru)腺(xian)癌(ai)的療(liao)效，索(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)拉非(fei)尼(ni)(ni)組(zu)相比安慰劑(ji)組(zu)明顯提(ti)高了客觀反應(ying)率，但未明顯延長無進(jin)(jin)展生(sheng)存和總生(sheng)存。一項Ⅲ期臨(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)，比較了索(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)拉非(fei)尼(ni)(ni)聯合卡培(pei)他濱作為一線、二線方案(an)治(zhi)療(liao)HER2陰性(xing)復發轉移(yi)(yi)性(xing)乳(ru)腺(xian)癌(ai)療(liao)效，研(yan)究(jiu)結(jie)果顯示，兩種方案(an)均(jun)可改善患者(zhe)無進(jin)(jin)展生(sheng)存（6.4個月比4.1個月，P=0.001）[20]。一項Ⅱb期臨(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)，選用索(suo)(suo)(suo)(suo)(suo)拉非(fei)尼(ni)(ni)聯合吉(ji)西(xi)他濱或(huo)卡培(pei)他濱應(ying)用于貝伐珠單抗治(zhi)療(liao)期間(jian)或(huo)之后進(jin)(jin)展的HER2陰性(xing)轉移(yi)(yi)性(xing)乳(ru)腺(xian)癌(ai)，結(jie)果無進(jin)(jin)展生(sheng)存具有(you)統計學(xue)意義(yi)，但改善的臨(lin)床(chuang)意義(yi)較小，還有(you)待(dai)進(jin)(jin)一步(bu)的臨(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)。

3.3 雷莫蘆單抗

 雷(lei)(lei)莫(mo)(mo)蘆(lu)單抗是針對(dui)VEGF2完全人源化單克隆抗體。多個(ge)隨機對(dui)照(zhao)Ⅲ期臨床(chuang)研究已(yi)證實雷(lei)(lei)莫(mo)(mo)蘆(lu)單抗聯合(he)化療(liao)藥(yao)物與否均對(dui)胃(wei)癌及非小細胞肺(fei)癌患(huan)者有益[21，22]。然而，2015年研究表明(ming)，雷(lei)(lei)莫(mo)(mo)蘆(lu)單抗聯合(he)多西他賽(sai)對(dui)比多西他賽(sai)聯合(he)安慰劑治療(liao)轉移性乳腺癌，其患(huan)者無(wu)進展(zhan)生(sheng)存(cun)有所(suo)提高（9.5個(ge)月(yue)比8.2個(ge)月(yue)，P=0.077），但并未達(da)到中位無(wu)進展(zhan)生(sheng)存(cun)（主要終(zhong)點）[23]。

3.4 舒尼替尼

舒尼(ni)替(ti)尼(ni)是一(yi)(yi)種(zhong)多(duo)靶點酪氨酸激酶抑(yi)制劑，在抑(yi)制血管內皮生(sheng)(sheng)長(chang)因子(zi)受體和血小(xiao)板(ban)生(sheng)(sheng)長(chang)因子(zi)受體的同時，還能抑(yi)制Fms樣(yang)酪氨酸激酶受體。一(yi)(yi)項(xiang)Ⅲ期臨床(chuang)研(yan)究舒尼(ni)替(ti)尼(ni)聯合貝(bei)伐(fa)(fa)珠(zhu)單抗以及紫杉醇聯合貝(bei)伐(fa)(fa)珠(zhu)單抗關于(yu)(yu)HER2陰性轉(zhuan)(zhuan)移(yi)性乳(ru)腺癌治(zhi)療效果(guo)，結果(guo)顯示：紫杉醇聯合貝(bei)伐(fa)(fa)珠(zhu)單抗組較舒尼(ni)替(ti)尼(ni)聯合貝(bei)伐(fa)(fa)珠(zhu)單抗組延長(chang)了無(wu)進展(zhan)生(sheng)(sheng)存(cun)，提高了總生(sheng)(sheng)存(cun)率。關于(yu)(yu)舒尼(ni)替(ti)尼(ni)治(zhi)療晚期轉(zhuan)(zhuan)移(yi)性乳(ru)腺癌的方案(an)仍需更多(duo)的臨床(chuang)研(yan)究進一(yi)(yi)步證實。

4.針對EGFR的藥物

表皮生(sheng)長因(yin)子受(shou)體(ti)（EGFR）是一種(zhong)具有(you)酪氨酸激酶活性的(de)跨膜(mo)受(shou)體(ti)。EGFR在(zai)正常乳腺的(de)發育、成(cheng)熟、退(tui)化過程中擔任重要(yao)角色。EGFR也與腫瘤細(xi)胞的(de)增殖、轉移、侵襲、血管生(sheng)成(cheng)及細(xi)胞凋亡的(de)抑制有(you)關。

4.1 吉非替尼

吉(ji)非替尼是第一個被(bei)美國FDA批準的(de)(de)用于(yu)(yu)(yu)(yu)臨床的(de)(de)一種(zhong)口服、小分子、可(ke)逆的(de)(de)EGFR酪氨酸激酶抑制劑(ji)。吉(ji)非替尼的(de)(de)體外研(yan)究(jiu)表明，其可(ke)以抑制動(dong)物(wu)乳(ru)(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)的(de)(de)生(sheng)長，但是多項(xiang)用于(yu)(yu)(yu)(yu)晚(wan)期(qi)(qi)轉(zhuan)移(yi)(yi)性乳(ru)(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)的(de)(de)Ⅱ期(qi)(qi)臨床研(yan)究(jiu)顯(xian)示(shi)的(de)(de)療效并不理想。一項(xiang)關于(yu)(yu)(yu)(yu)HER2陽性的(de)(de)轉(zhuan)移(yi)(yi)性乳(ru)(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)Ⅱ期(qi)(qi)臨床研(yan)究(jiu)，共入組(zu)患者(zhe)29例，接受(shou)吉(ji)非替尼聯合曲妥珠單抗及多西他(ta)(ta)(ta)賽治療，中位無進展生(sheng)存為(wei)12.7個月，臨床完全緩(huan)解率、部分緩(huan)解率、疾病穩定(ding)率分別為(wei)18%、46%、29%[24]。有研(yan)究(jiu)結果(guo)顯(xian)示(shi)[25]，對于(yu)(yu)(yu)(yu)他(ta)(ta)(ta)莫(mo)昔芬治療后(hou)轉(zhuan)移(yi)(yi)或復發的(de)(de)乳(ru)(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)患者(zhe)，吉(ji)非替尼聯合他(ta)(ta)(ta)莫(mo)昔芬臨床獲益率高于(yu)(yu)(yu)(yu)他(ta)(ta)(ta)莫(mo)昔芬聯合安慰劑(ji)（50.5%比45.5%）。

4.2 西妥昔單抗

西(xi)妥昔單(dan)抗(kang)是(shi)(shi)針對EGFR的人源(yuan)化單(dan)克(ke)隆(long)抗(kang)體，其(qi)(qi)特異性(xing)(xing)地(di)作用于EGFR胞外區(qu)，競爭性(xing)(xing)阻斷(duan)表皮生(sheng)長因子及其(qi)(qi)他配體與(yu)EGFR的結(jie)合(he)使得受體失去活性(xing)(xing)，從(cong)而阻斷(duan)腫瘤細胞內信號傳導(dao)，抑(yi)制增殖(zhi)并(bing)誘導(dao)凋(diao)亡。在治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)乳腺(xian)癌(ai)(ai)方面(mian)，大量的臨床前研(yan)(yan)究已證(zheng)實(shi)西(xi)妥昔單(dan)抗(kang)聯合(he)化療(liao)或放療(liao)可(ke)發(fa)揮協同作用。TBCRC001是(shi)(shi)一項關(guan)于治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)三(san)陰性(xing)(xing)轉移(yi)性(xing)(xing)乳腺(xian)癌(ai)(ai)的研(yan)(yan)究，其(qi)(qi)研(yan)(yan)究結(jie)果顯(xian)示，西(xi)妥昔單(dan)抗(kang)聯合(he)卡鉑的臨床受益率和客觀(guan)緩解率分(fen)別(bie)為(wei)27%和18%[26]。Baselga等[27]研(yan)(yan)究表明(ming)，西(xi)妥昔單(dan)抗(kang)聯合(he)順鉑治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)乳腺(xian)癌(ai)(ai)的客觀(guan)緩解率相比西(xi)妥昔單(dan)抗(kang)單(dan)藥治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)時的客觀(guan)緩解率有所提高，該(gai)研(yan)(yan)究首次證(zheng)明(ming)了EGFR可(ke)作為(wei)乳腺(xian)癌(ai)(ai)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)的一個靶(ba)點。

4.3 厄洛替尼

厄洛替尼(ni)(ni)是另一種被(bei)FDA批準應(ying)用(yong)于臨(lin)床的(de)(de)EGFR酪氨酸激酶抑制劑。其在治(zhi)療(liao)非(fei)小細胞肺癌(ai)(ai)和胰腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)(ai)上效果良好(hao)。有研(yan)究證(zheng)明(ming)，對于曾使(shi)用(yong)貝(bei)伐珠(zhu)單(dan)抗和厄洛替尼(ni)(ni)的(de)(de)節律(lv)性(xing)化療(liao)的(de)(de)HER2陰性(xing)轉移性(xing)乳(ru)腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)(ai)患(huan)者，使(shi)用(yong)卡培(pei)他濱聯合(he)環磷酰胺、厄洛替尼(ni)(ni)及貝(bei)伐珠(zhu)單(dan)抗治(zhi)療(liao)后，臨(lin)床獲益率(lv)顯(xian)著提(ti)高，中位(wei)進展時間明(ming)顯(xian)延長。而在一些(xie)體外的(de)(de)研(yan)究表明(ming)厄洛替尼(ni)(ni)可(ke)顯(xian)著抑制炎性(xing)乳(ru)腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)(ai)惡(e)化，為以(yi)后炎性(xing)乳(ru)腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)(ai)的(de)(de)治(zhi)療(liao)提(ti)供(gong)了(le)一個可(ke)選擇的(de)(de)方法(fa)[28]。

5.針對BRCA1/2突變的PARP抑制劑

多腺苷二磷酸核(he)糖聚合酶(mei)（PARP）是細(xi)(xi)胞(bao)凋(diao)(diao)亡核(he)心(xin)成員胱天蛋白酶(mei)的(de)切割底物，它在DNA損(sun)傷(shang)修復(fu)與細(xi)(xi)胞(bao)凋(diao)(diao)亡中(zhong)發揮著(zhu)重要作用(yong)。在三陰性乳腺癌中(zhong)，由于BRCA1/2常(chang)缺陷(xian)或突(tu)變，PARP抑制劑（PARPI）能抑制BRCA1/2介導的(de)同源重組(zu)DNA修復(fu)，達到促進(jin)(jin)腫瘤(liu)細(xi)(xi)胞(bao)凋(diao)(diao)亡的(de)目的(de)，從(cong)而(er)可增(zeng)強放療(liao)(liao)以及(ji)烷(wan)化劑和鉑類化療(liao)(liao)藥(yao)物的(de)療(liao)(liao)效。目前，依尼帕利、維利帕利、奧拉帕利作為(wei)PARP抑制劑的(de)代表均在進(jin)(jin)行相關的(de)臨床(chuang)研究。

一項Ⅰ期(qi)臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)的(de)初步(bu)結果(guo)(guo)顯(xian)示(shi)：奧(ao)拉(la)帕利(li)作(zuo)為單一藥物聯(lian)合(he)誘(you)導DNA損傷的(de)化(hua)療(liao)(liao)藥物在(zai)(zai)治(zhi)療(liao)(liao)三(san)陰(yin)性乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)期(qi)間呈現較好的(de)耐受性，且不良反應事件發(fa)生(sheng)率低。2011年發(fa)表在(zai)(zai)《新(xin)英格蘭醫學雜志》的(de)Ⅱ期(qi)臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)顯(xian)示(shi)，PARP抑制劑依尼(ni)帕利(li)聯(lian)合(he)吉西他(ta)濱(bin)(bin)聯(lian)合(he)卡(ka)鉑(bo)治(zhi)療(liao)(liao)治(zhi)療(liao)(liao)轉移三(san)陰(yin)性乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)，相(xiang)比吉西他(ta)濱(bin)(bin)聯(lian)合(he)卡(ka)鉑(bo)，患者無進展(zhan)(zhan)生(sheng)存(cun)和(he)總生(sheng)存(cun)均有(you)所改善（無進展(zhan)(zhan)生(sheng)存(cun)：5.9個(ge)月(yue)(yue)(yue)比3.6個(ge)月(yue)(yue)(yue)，P=0.01；總生(sheng)存(cun)：12.3個(ge)月(yue)(yue)(yue)比7.7個(ge)月(yue)(yue)(yue)，P=0.01）[29]，且不良反應無顯(xian)著差異(yi)。進一步(bu)的(de)Ⅲ期(qi)臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)中卻并未發(fa)現兩組(zu)的(de)無進展(zhan)(zhan)生(sheng)存(cun)和(he)總生(sheng)存(cun)有(you)顯(xian)著差異(yi)[30]。ASCO于(yu)2013年報道了依尼(ni)帕利(li)新(xin)輔助治(zhi)療(liao)(liao)早期(qi)三(san)陰(yin)性乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)的(de)Ⅱ期(qi)臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)結果(guo)(guo)，其(qi)結果(guo)(guo)顯(xian)示(shi)病理完全緩解(jie)可達36%，從而肯定了依尼(ni)帕利(li)聯(lian)合(he)卡(ka)培他(ta)濱(bin)(bin)及(ji)卡(ka)鉑(bo)在(zai)(zai)伴(ban)有(you)BRCA1/2突變(bian)的(de)早期(qi)三(san)陰(yin)性乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)的(de)新(xin)輔助化(hua)療(liao)(liao)中重要作(zuo)用。

6.CDK4/6抑制劑

周期(qi)(qi)(qi)蛋白依(yi)賴型激酶4/6（CDK4/6）是(shi)一類絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）激酶，通過與細(xi)胞(bao)周期(qi)(qi)(qi)蛋白D結合，從而調(diao)節(jie)細(xi)胞(bao)由(you)G1期(qi)(qi)(qi)向(xiang)S期(qi)(qi)(qi)轉(zhuan)換(huan)。細(xi)胞(bao)周期(qi)(qi)(qi)失(shi)控是(shi)癌癥發(fa)生、發(fa)展的一個(ge)重要因素(su)，CDK4/6是(shi)細(xi)胞(bao)周期(qi)(qi)(qi)失(shi)控的關鍵因素(su)。

帕泊(bo)昔布是一種(zhong)CDK4/6抑制(zhi)劑(ji)，能(neng)夠抑制(zhi)CDK4/6，從而阻(zu)斷腫瘤(liu)細胞增殖(zhi)。Ⅱ期PALOMA-1研究顯(xian)示(shi)：對于治療(liao)絕經(jing)后(hou)雌激素(su)受體陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者(zhe)而言，與(yu)單(dan)純(chun)應(ying)用來曲唑相比，帕泊(bo)昔布聯合來曲唑，可顯(xian)著延長患者(zhe)無進展生存（20.2個(ge)月(yue)比10.2個(ge)月(yue)，P＜0.001）[31]。

基于Ⅱ期(qi)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)結果(guo)，帕(pa)泊(bo)昔布(bu)(bu)(bu)(bu)新(xin)藥申請成功。Finn等[32]以雌(ci)激(ji)素(su)受體陽(yang)性(xing)和HER2陰性(xing)患(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)無(wu)進(jin)展生存(cun)為(wei)(wei)評價指標，考察氟維(wei)司群(qun)(qun)與(yu)帕(pa)泊(bo)昔布(bu)(bu)(bu)(bu)聯(lian)合用(yong)藥的(de)(de)(de)(de)作用(yong)效(xiao)(xiao)果(guo)。其(qi)結果(guo)顯示：聯(lian)合用(yong)藥組患(huan)者(zhe)(zhe)無(wu)進(jin)展生存(cun)平(ping)均(jun)值(zhi)為(wei)(wei)9.5個月(yue)，而單獨給藥氟維(wei)司群(qun)(qun)組患(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)無(wu)進(jin)展生存(cun)平(ping)均(jun)值(zhi)為(wei)(wei)4.6個月(yue)。PALOMA-2研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)是一項雙盲、安慰劑(ji)對照研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)，該研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)為(wei)(wei)進(jin)一步確認帕(pa)泊(bo)昔布(bu)(bu)(bu)(bu)作為(wei)(wei)一線藥物治療(liao)未接受過內分泌治療(liao)晚(wan)期(qi)乳(ru)腺癌(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)的(de)(de)(de)(de)療(liao)效(xiao)(xiao)，其(qi)主要研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)終點是無(wu)進(jin)展生存(cun)，次要研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)終點是總(zong)生存(cun)、生活質(zhi)量(liang)。此外(wai)，隨著CDK4/6抑制劑(ji)利泊(bo)昔布(bu)(bu)(bu)(bu)、阿(a)本昔布(bu)(bu)(bu)(bu)陸續(xu)推進(jin)Ⅲ期(qi)臨床(chuang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)，為(wei)(wei)雌(ci)激(ji)素(su)受體陽(yang)性(xing)、HER2陰性(xing)晚(wan)期(qi)乳(ru)腺癌(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)帶來新(xin)的(de)(de)(de)(de)希望。

7.其他新型的靶向藥物

近年來，環氧化酶-2（COX-2）、熱休克蛋白（HSP）、程序性(xing)死亡蛋白1（PD-1）及程序性(xing)死亡蛋白配體1（PD-L1）等(deng)成為腫瘤靶向治(zhi)療研究的(de)新熱點，相關臨床前或臨床研究正在進(jin)行中。

COX-2是花(hua)生(sheng)四(si)烯酸合成前列腺素的(de)限速(su)酶(mei)，在大部(bu)分正常組織中不表(biao)(biao)達，但在多(duo)種惡性腫(zhong)瘤中COX-2過表(biao)(biao)達。COX-2過表(biao)(biao)達與腫(zhong)瘤的(de)生(sheng)長、增殖(zhi)、HER2過表(biao)(biao)達及患者無(wu)瘤生(sheng)存降低(di)密切相關。此外有臨床研(yan)究表(biao)(biao)明，COX-2抑(yi)制(zhi)(zhi)劑聯(lian)合芳(fang)香(xiang)(xiang)酶(mei)抑(yi)制(zhi)(zhi)劑藥物(wu)效果優于單用芳(fang)香(xiang)(xiang)酶(mei)抑(yi)制(zhi)(zhi)劑類藥物(wu)。COX-2抑(yi)制(zhi)(zhi)劑作為新的(de)治療靶點，它的(de)療效還(huan)需要(yao)進一步的(de)研(yan)究去證實。

HSP90是生物(wu)進化過(guo)程中(zhong)一組高度保守的(de)(de)分(fen)子(zi)伴侶，在腫(zhong)瘤(liu)發(fa)生、發(fa)展(zhan)、預后過(guo)程中(zhong)發(fa)揮重(zhong)(zhong)要(yao)作(zuo)用(yong)，已成(cheng)為新興的(de)(de)抗腫(zhong)瘤(liu)藥(yao)物(wu)的(de)(de)作(zuo)用(yong)靶點。重(zhong)(zhong)要(yao)的(de)(de)蛋白激酶(mei)包括跨(kua)膜氨酸激酶(mei)受(shou)體HER2、血管內(nei)皮生長(chang)因子(zi)受(shou)體、CDK4等。其(qi)中(zhong)HER2是HSP90最敏感的(de)(de)蛋白激酶(mei)，HSP90抑制(zhi)劑有利于提高腫(zhong)瘤(liu)藥(yao)物(wu)治療的(de)(de)敏感性。

PD-1及(ji)PD-L1是參與腫瘤免疫逃逸(yi)的(de)(de)信號通(tong)路[33]。2015年圣安東尼奧國際乳(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌研(yan)(yan)討(tao)會報道(dao)了該(gai)信號通(tong)路的(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)成(cheng)果(guo)，提及(ji)阿(a)(a)維(wei)(wei)魯單抗(kang)和阿(a)(a)特珠單抗(kang)兩種PD-L1抑制劑。JAVELIN研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)主要探(tan)索阿(a)(a)維(wei)(wei)魯單抗(kang)對(dui)局(ju)部晚期(qi)或轉移性乳(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌患(huan)(huan)者的(de)(de)療效，其結(jie)果(guo)顯示客觀反應率(lv)可(ke)達4.8%。GP28328研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)（NCT01633970）著重研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)了阿(a)(a)特珠單抗(kang)在三陰性乳(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌治療中的(de)(de)作用(yong)。研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)結(jie)果(guo)表明(ming)，11.1%的(de)(de)患(huan)(huan)者獲(huo)得完全緩(huan)解(jie)，77.8%的(de)(de)患(huan)(huan)者獲(huo)得部分(fen)緩(huan)解(jie)，11.1%的(de)(de)患(huan)(huan)者病情穩(wen)定(ding)，沒有患(huan)(huan)者出現疾病進展客觀反應率(lv)為(wei)88.9%。該(gai)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)結(jie)果(guo)意(yi)味著三陰性乳(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌患(huan)(huan)者PD-L1表達陽性時，阿(a)(a)維(wei)(wei)魯單抗(kang)可(ke)作為(wei)重要的(de)(de)治療手段(duan)。

8.結語與展望

乳(ru)(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)已成為嚴重(zhong)危(wei)害(hai)女性(xing)健康的(de)(de)(de)一大殺手(shou)。目前針對乳(ru)(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)的(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)方法大多(duo)局(ju)限(xian)于手(shou)術、放射和化學(xue)藥(yao)物治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)，但很多(duo)乳(ru)(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)患(huan)(huan)者(zhe)不(bu)(bu)可避免的(de)(de)(de)在接(jie)受治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)后出現(xian)復(fu)(fu)發和轉移，傳統治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)方式僅僅延長了生(sheng)命(ming)，患(huan)(huan)者(zhe)最(zui)終仍(reng)會因腫瘤(liu)進(jin)展而(er)死(si)亡，如何(he)提高患(huan)(huan)者(zhe)的(de)(de)(de)生(sheng)存(cun)率及(ji)改善(shan)其(qi)生(sheng)存(cun)質量是人們主要關注(zhu)的(de)(de)(de)問(wen)(wen)題(ti)。隨著(zhu)分子生(sheng)物學(xue)的(de)(de)(de)發展，靶(ba)向治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)已成為乳(ru)(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)研究(jiu)的(de)(de)(de)熱點(dian)，為乳(ru)(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)的(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)帶來了革命(ming)性(xing)的(de)(de)(de)進(jin)展。曲妥珠(zhu)單抗(kang)作為首個(ge)針對HER2靶(ba)點(dian)的(de)(de)(de)藥(yao)物，在新輔(fu)助、輔(fu)助及(ji)復(fu)(fu)發轉移性(xing)乳(ru)(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)中都表現(xian)出了顯著(zhu)的(de)(de)(de)療(liao)(liao)效。另(ling)外，其(qi)他(ta)針對不(bu)(bu)同靶(ba)點(dian)的(de)(de)(de)藥(yao)物亦顯示了較好的(de)(de)(de)療(liao)(liao)效。靶(ba)向藥(yao)物單藥(yao)使用(yong)仍(reng)存(cun)在療(liao)(liao)效低，價(jia)格(ge)昂(ang)貴的(de)(de)(de)局(ju)限(xian)性(xing)，耐藥(yao)性(xing)的(de)(de)(de)問(wen)(wen)題(ti)也亟(ji)待解決。化療(liao)(liao)聯合分子靶(ba)向治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)方案已大幅提升(sheng)腫瘤(liu)的(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)效果。但化療(liao)(liao)藥(yao)物與靶(ba)向藥(yao)物聯合以及(ji)靶(ba)向藥(yao)物間(jian)聯合應用(yong)的(de)(de)(de)機(ji)制、安全性(xing)、有效性(xing)仍(reng)需(xu)更(geng)(geng)多(duo)的(de)(de)(de)臨床研究(jiu)去證實。總之，乳(ru)(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)靶(ba)向治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)道路充滿(man)挑戰，但隨著(zhu)腫瘤(liu)學(xue)研究(jiu)的(de)(de)(de)不(bu)(bu)斷深入，新靶(ba)點(dian)的(de)(de)(de)發現(xian)及(ji)多(duo)靶(ba)向藥(yao)物的(de)(de)(de)研究(jiu)，靶(ba)向治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)必將引領乳(ru)(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)治(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)步入個(ge)性(xing)化、精準化時(shi)代，為更(geng)(geng)多(duo)的(de)(de)(de)乳(ru)(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)患(huan)(huan)者(zhe)帶來福音。