抗癌(ai)治療是癌(ai)癥(zheng)領域(yu)的(de)主要問(wen)題。即使治療最初起(qi)作用，但(dan)是腫(zhong)瘤往往會(hui)跑到周圍去，使用HER2陽性乳腺癌(ai)亞型的(de)人類細(xi)胞系(xi)，來自(zi)UNC醫學(xue)院和UNC Lineberger綜合癌(ai)癥(zheng)中心的(de)研究人員(yuan)詳細(xi)描述(shu)了抗性表現的(de)令(ling)人驚(jing)訝(ya)的(de)方式，以及如何在癌(ai)細(xi)胞擴散發生之前打敗它。

 
該發現，發表在雜志CELL報告，提供了一個新的組合治療HER2陽性乳腺癌的潛在發展的實驗證據。該組合包括FDA批準的藥物拉帕替尼和稱為BET溴結構域抑制劑的新試驗藥物，其通過破壞特定基因的表達來起作用。
 
這項研究是北卡羅來納大學研究人員的20位合作研究人員，這是第一次研究表明，BET溴結構域抑制劑可以預防乳腺癌細胞中拉帕替尼等藥物的耐藥性。
 
UNC Lineberger成員綜合癌癥中心的肯尼亞杰出教授和藥理學系主任，Gary Johnson博士說:“研究在人類HER2陽性乳腺癌的細胞系中進行，而不是在患者中進行，但結果非常驚人，目前正在不同的乳腺癌小鼠模型中進行聯合治療，我們的目標是創造一種新的治療方法，幫助腫瘤學家對乳腺癌患者的治療反應更持久耐用。”
 
HER2陽性亞型占所有乳腺癌診斷的15％至20％。這些患者中只有約三分之一對標準治療反應良好。但是，即使最初反應的患者最終也會產生抗藥性。這是藥物的普遍問題，其靶向驅動腫瘤生長的稱為激酶的特定蛋白質。激酶對于細胞活性是必需的，例如運動，分裂和對其它蛋白質的信號傳導以促進細胞存活和生長。在這種乳腺癌亞型中，HER2是參與這些腫瘤生長的主要激酶。當它被像拉帕替尼這樣的藥物阻塞時，癌細胞有辦法通過使用其他激酶來繞過路障。
 
約翰遜實驗室的博士后研究員Tim Stuhlmiller博士是本文的第一作者，他使用一種技術在一組給定細胞中測定全球范圍內的激酶活性，這是約翰遜實驗室以前開發的一項技術。
 
Stuhlmiller能夠看到用HER2抑制劑拉帕替尼治療時HER2陽性人類癌細胞發生了什么。如所預期的，每種細胞系產生對藥物的抗性。但令人驚訝的是，每個細胞系以不同的方式抵抗。不只是一個或兩個激酶激活打敗拉帕替尼。許多激酶反應。并且它們不是從細胞系到細胞系的相同激酶。但他們做同樣的事情：他們確保癌細胞生存和成長。
 
失調的基因導致異常量的蛋白質。這些蛋白質 - 激酶 - 驅動對抗癌藥物的抗性。這項研究強烈建議，有許多不同的方式HER2陽性癌細胞可以補償HER2蛋白的初始阻塞。因此，靶向所有這些特定激酶將是非常困難的。
 
“因為毒性的關注，你不能抑制所有這些激酶，可能幫助癌細胞面對HER2抑制劑補償，”Tim Stuhlmiller博士說，“嘗試使用的藥物越多，對患者的毒性越大，人們能夠忍受的劑量越低。但是主要的信息是我們使用了不同種類的藥物，以阻止整個大規模激酶反應。”
 
為此，約翰遜的團隊使用BET溴結構域抑制劑。它是一類新型藥物的一部分，靶向參與基因轉錄的蛋白質 - 當DNA的特定部分被復制到RNA中時;這是產生酶如激酶的第一步。
 
約翰遜的團隊測試了幾種BET溴區抑制劑，包括一個目前在臨床試驗中治療血癌和特定類型的白血病。在實驗過程中，約翰遜的研究小組發現，BET溴結構域抑制劑靶向大多數負責抗性的激酶的基因轉錄。通過將拉帕替尼與BET溴結構域抑制劑組合，Stuhlmiller發現HER2激酶按計劃被阻斷。此外，通常跟隨HER2抑制的大量激酶激活從未發生過。第二種藥物抑制激酶反應。
 
約翰遜實驗室和他們的UNC合作者目前正在努力在HER2陽性乳腺癌的動物模型中復制他們的發現。他們認為這些類型的聯合療法將是必要的，以防止在診所的抗藥性。他們還在研究BET溴結構域抑制劑對其他乳腺。