乳腺(xian)癌內分(fen)泌(mi)二(er)線(xian)(xian)解救治療(liao) 面(mian)對再次復發轉移(yi) ，相比內分(fen)泌(mi)一線(xian)(xian)解救治療(liao)，內分(fen)泌(mi)二(er)線(xian)(xian)解救治療(liao)并不輕松。需要著重控制導致腫瘤細胞增殖(zhi)的 3 個關鍵點：ER 通路(lu)(lu)、CDK 通路(lu)(lu)、mTOR 通路(lu)(lu)。阻(zu)斷 ER 通路(lu)(lu)是根本所(suo)在，若同時切斷 CDK 或 mTOR 通路(lu)(lu)，則(ze)療(liao)效更(geng)為顯著，當(dang)然治療(liao)效果(guo)與(yu)副作用亦(yi)成(cheng)正比。

氟維司群有別于他莫昔芬（TAM）及芳香化酶抑制劑（AI），是一種新型甾體雌激素受體拮抗藥，可在細胞水平下調雌激素受體和孕激素受體數量，且無激動效應。它可以通過阻斷并降解ER，減少ER的表達水平起到抗腫瘤作用。

依維莫司是口服哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑。

盡管芳香化酶抑制劑（AI）單藥或聯合CDK4/6抑制劑能顯著改善激素受體陽性的轉移乳腺癌生存，但仍難免出現治療抵抗和疾病進展。

AI抵抗性乳腺癌的治療選擇包括mTOR抑制劑（依維莫司）聯合甾體類AI（依西美坦），或者選擇性雌激素受體下調劑/拮抗劑（氟維司群）單藥。

在今年正在召開的第 39 屆圣安東尼奧乳腺癌大會（SABCS）上，來自紐約蒙特菲爾 - 愛因斯坦癌癥中心的 Noah S Kornblum 博士帶來了 PrECOG0102 II 期臨床試驗中的最新結果：將 ER（ ），Her-2（-）AIs 抵抗的 MBC 患者隨機雙盲法分為兩組，氟維司群 依維莫司組 64 例，依維莫司 安慰劑 66 例，中位年齡 61 歲，主要研究終點是 PFS，計劃發生 98 個事件后試驗揭盲。最終聯合組以中位 10.4 個月 PFS 顯著延長 TTP，下調復發風險達 39%（HR,0.61 P=0.02）。

10.4 個月是迄今為止內分泌二線解救治療中最長的中位 PFS，充分體現氟維司群 依維莫司這套組合方案的療效，但報告人亦指出應用聯合方案后，副反應明顯，由其二級以上口腔炎發生率達 32%，與 BOLERO-2 33% 發生率相當，嚴重降低患者生活質量，影響依從性。

研究概述

在PrECOG 0102臨床試驗中，研究評價了氟維司群聯合依維莫司或氟維司群單藥治療AI抵抗、HER2陰性的絕經后轉移性乳腺癌的療效。結果顯示，依維莫司聯合氟維司群與單藥氟維司群相比能顯著改善患者的無進展生存期（PFS）。

 患者

PrECOG 0102研究的主要入組標準除了對患者的限定外，還包括甾體或非甾體類AI治療無效，疾病復發或進展；ECOG PS 0~1；轉移期接受的化療方案≤1。

入組患者的中位年齡61歲。依維莫司 氟維司群組患者64例，單藥氟維司群組患者66例。

 治療方案

氟維司群（500mg）聯合依維莫司（10mg）治療組

單藥氟維司群（500mg）治療組，

按1:1隨機將患者分配進組

受試者持續治療直到疾病進展或不能耐受毒性，最長48周。如能堅持48周后則進入維持治療階段，采用氟維司群±依維莫司。

不使用預防性皮質類固醇漱口水。

 評估及終點

在基線和治療開始后每12周對腫瘤進行一次評估。因依維莫司毒性中斷治療者繼續使用氟維司群直到疾病進展。

主要終點是無進展生存（PFS）。

 主要結果

對于主要終點PFS，依維莫司 氟維司群組遠超單藥氟維司群，分別為10.4 vs 5.1個月（HR=0.60）。

安全性方面，依維莫司 氟維司群的3/4級不良事件發生率與單藥氟維司群相比較高（53%/3%vs 23%/3%），包括高糖血癥（16%/0%vs 0%）、口腔炎（11%/0%vs 0%）、高甘油三酯血癥（9%/2%vs 0%）、淋巴細胞減少（9%/0%vs 0%）和肺炎（6%/2%vs 0%）。

研究過程中，一共出現3例5級不良事件，聯合治療組2例，單藥氟維司群組1例，均與治療無關。因不良事件、患者退出或醫生決定的治療中斷在前者發生率為39%，后者為21%。

 結語

該研究在氟維司群基礎上增加mTOR抑制劑顯著改善了絕經后AI抵抗型轉移性乳腺癌的PFS，聯合用藥的不良事件處于可控范圍。

mTOR抑制劑克服AI耐藥

PrECOG 0102研究為mTOR抑制劑治療AI抵抗型晚期乳腺癌提供了更多的臨床證據。以往有研究者發現靶向PI3K-AKT-mTOR通路可以克服AI抵抗，這在Ⅲ期研究BOLERO-2中得到體現。

在BOLERO-2研究，依維莫司聯合依西美坦治療AI抵抗的HR陽性晚期乳腺癌。聯合用藥使患者的PFS從3.2個月增加至7.8個月。在該研究的基礎上，依維莫司聯合依西美坦的組合在2012年得到臨床應用批準。

回過頭看PrECOG 0102研究，其與BOLERO-2有眾多相似之處，但PrECOG 0102研究的PFS略優。研究者Kornblum教授認為這是氟維司群的大劑量使用所致，雖沒有將兩種組合直接比較，但氟維司群與以前的AI相比確有優勢，也為患者提供了額外的治療選擇。

依維莫司引起的口腔炎是重要的治療不良事件，臨床醫生應做好口腔護理，增加患者的治療依從性。