肺癌患者如果存在EGFR基因突變可以使用厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼治療，奧希替尼是第三代靶向藥物，針對(dui)奧希替(ti)尼靶向藥(yao)物的耐藥(yao)機制主要(yao)是C797S突變、MET基(ji)因擴增。

針對(dui)MET基因(yin)擴增的(de)靶(ba)(ba)向藥(yao)物(wu)有(you)克唑替尼，該藥(yao)同(tong)時還具有(you)ALK、ROS1靶(ba)(ba)點。但(dan)是MET基因(yin)會(hui)產生二次突(tu)變，這會(hui)導致對(dui)克唑替尼的(de)耐藥(yao)，如MET的(de)D1228N/H/V，Y1230H等(deng)，也就是MET基因(yin)第1228位氨基酸或1230位氨基酸發生了突(tu)變。第二型的MET抑制劑如卡博替尼，其具有更好的抑制效果。

但是關于其如何更好還沒有更多報道，今天的文章給大家解讀吳一龍教授團隊的文獻報道，一個EGFR突變陽性的肺腺癌患者，在MET出現4個突變位點對克唑替尼耐藥后，如何通過奧希替尼和卡博替尼聯合治療獲益的？

一名(ming)44歲的(de)女性患者，臨(lin)床診斷為(wei)IV期肺腺癌，EGFR基因(yin)L858R突(tu)變，先(xian)接(jie)受(shou)吉非替尼(ni)治療，出(chu)(chu)現(xian)EGFR基因(yin)的(de)T790M耐(nai)藥突(tu)變之(zhi)后改為(wei)奧希替尼(ni)治療。無進展生(sheng)存(cun)時(shi)間達19個月(yue)，然后不可避免地(di)出(chu)(chu)現(xian)了耐(nai)藥，右腎上(shang)腺出(chu)(chu)現(xian)轉移灶，液(ye)體活檢揭示出(chu)(chu)MET基因(yin)擴(kuo)增突(tu)變，之(zhi)前的(de)EGFR基因(yin)L858R、T790M突(tu)變仍然存(cun)在。

針對MET基(ji)因擴增(zeng)導致的耐(nai)藥，患者(zhe)開始使用克唑替(ti)尼（250mg，每(mei)天兩次）聯合奧(ao)希替(ti)尼進行治療，腫(zhong)瘤病灶對這(zhe)種聯合用藥產生(sheng)了應答，雙下肢的疼痛、厭食、疲勞和水(shui)腫(zhong)都獲(huo)得了緩解(jie)。

3個月后(hou)，由于頭暈、走路不穩等(deng)癥狀，患者回(hui)來就診，CT掃(sao)描顯示右腎上(shang)腺病灶增(zeng)大(da)，雙側肺部(bu)和腹膜后(hou)淋巴結增(zeng)多，伴有胸腔(qiang)積液增(zeng)加。

診斷后病情進(jin)展，重新進(jin)行液體活(huo)檢揭示出MET基因出現獲(huo)得耐藥突變，D1228N/H，Y1230H和D1231Y突變，D1231Y是一個新的突變，之(zhi)前未見有(you)報道(dao)。

患者(zhe)同(tong)意(yi)進(jin)(jin)行(xing)試驗性用(yong)藥，開始使用(yong)卡(ka)博(bo)替(ti)尼（XL184）聯合(he)奧希替(ti)尼進(jin)(jin)行(xing)治療，卡(ka)博(bo)替(ti)尼的計量(liang)為(wei)每日80mg，聯合(he)用(yong)藥獲(huo)得非(fei)常好的療效，一周后(hou)，患者(zhe)的呼吸困難和(he)不適的癥狀得到緩解(jie)，可(ke)以下床活(huo)動，體力也逐漸得到恢復(fu)。胸部(bu)X光片(pian)檢查顯示左側胸腔積液減(jian)少，雙側肺結節(jie)縮(suo)小。

一(yi)個月后，患者出現嚴(yan)重的(de)呼吸困難，甚至不能躺下接受(shou)胸部CT掃(sao)描(miao)，X光片(pian)檢(jian)(jian)查發(fa)現雙側肺有新(xin)的(de)病(bing)灶(zao)，此外(wai)患者還有心動過速、惡(e)液(ye)質和急性呼吸窘迫(po)綜(zong)合征(zheng)。重新(xin)進行液(ye)體活檢(jian)(jian)發(fa)現MET基因的(de)D1228H、Y1230H和D1231Y檢(jian)(jian)測(ce)不到(dao)(dao)了，但D1228N的(de)突變從44%增(zeng)加到(dao)(dao)65%。

通過計算機(ji)模(mo)型，研究者研究MET基因(yin)的(de)(de)這幾個突變對(dui)(dui)蛋(dan)白和藥物結(jie)(jie)(jie)(jie)合的(de)(de)影響(xiang)，這四個獲得性耐藥突變感染(ran)了克(ke)唑替尼(ni)對(dui)(dui)ATP結(jie)(jie)(jie)(jie)合域的(de)(de)結(jie)(jie)(jie)(jie)合，導致對(dui)(dui)克(ke)唑替尼(ni)耐藥，D1228H、Y1230H和D1228N/D1231Y對(dui)(dui)MET蛋(dan)白的(de)(de)環狀結(jie)(jie)(jie)(jie)構域影響(xiang)有限，因(yin)此不影響(xiang)卡博(bo)(bo)替尼(ni)對(dui)(dui)ATP結(jie)(jie)(jie)(jie)合域的(de)(de)結(jie)(jie)(jie)(jie)合，但是D1228N單(dan)獨突變會(hui)導致MET蛋(dan)白環狀結(jie)(jie)(jie)(jie)構域不穩定，影響(xiang)了卡博(bo)(bo)替尼(ni)的(de)(de)療效(xiao)，導致對(dui)(dui)卡博(bo)(bo)替尼(ni)的(de)(de)耐藥。

下面的圖示比較(jiao)想盡，不過一般(ban)也無需徹底了解這些，一個比較(jiao)靠譜的基因檢(jian)測公司，會根據其(qi)基因突變來給出比較(jiao)詳盡的解釋(shi)，是否耐藥、該用什么藥物等等。

癌度為您總結一下：

MET基因D1228N/Y和Y1230H這兩個突變同時存在時，僅(jin)僅(jin)是(shi)MET的(de)第一類抑制(zhi)劑如克唑替尼耐藥，但是(shi)可(ke)以通過卡(ka)博替尼這種第二(er)類的(de)MET抑制(zhi)劑可(ke)以克服。

如果單(dan)獨的(de)MET基因(yin)的(de)D1228N，則(ze)卡(ka)博替尼也耐(nai)藥(yao)了(le)。有體外研究表明(ming)，MET基因(yin)的(de)D1228N導致對(dui)第(di)一類MET抑制劑(ji)NVP-BVU972是耐(nai)藥(yao)的(de)，但是對(dui)第(di)二類MET抑制劑(ji)AMG458不產(chan)生抗(kang)性。

MET基(ji)因的D1228V，則在肺癌患者發現I類(lei)MET抑制劑(ji)耐藥，但(dan)是II類(lei)MET抑制劑(ji)敏(min)感。

從整個治療(liao)過程來(lai)看，患者在開(kai)始使用(yong)MET抑制劑后，也就是奧(ao)希(xi)替尼(ni)聯合克唑替尼(ni)之(zhi)后，其基(ji)因突(tu)變(bian)的情況越(yue)來(lai)越(yue)復雜，可能那些耐(nai)藥的基(ji)因突(tu)變(bian)本身就存在。只(zhi)是隨著(zhu)使用(yong)藥物的種類不同，而逐漸地各自獲得(de)了(le)競爭優勢，表現出來(lai)。

因此(ci)在(zai)聯(lian)合使用藥物的(de)(de)時候，一定要(yao)注(zhu)重液體活檢這(zhe)個技術(shu)，當然如(ru)果在(zai)單藥可以控制(zhi)，且沒有實質(zhi)性基(ji)因檢查證據(ju)的(de)(de)情(qing)況(kuang)下，最好(hao)不要(yao)輕(qing)易聯(lian)合多種靶(ba)向藥物，以至癌細胞的(de)(de)基(ji)因突變越來越復雜(za)，這(zhe)會導致(zhi)后續的(de)(de)治療非常被動。

另一個需要大家注意的是，如果發現有MET基因擴增導致(zhi)的奧(ao)希替(ti)尼(ni)耐藥，那么最開始就聯合卡博(bo)替(ti)尼(ni)（XL184）可能并不是一(yi)個明智之舉，可以選擇使(shi)用克唑替(ti)尼(ni)等(deng)，將XL184留(liu)到后面。

我(wo)們通過(guo)上面這個案例(li)可(ke)以看出，患(huan)者(zhe)使用奧希(xi)(xi)替尼(ni)(ni)聯合(he)克唑替尼(ni)(ni)獲(huo)得了一定無進展生存期。克唑替尼(ni)(ni)耐(nai)藥后(hou)可(ke)重新(xin)再啟用卡(ka)博替尼(ni)(ni)與奧希(xi)(xi)替尼(ni)(ni)的聯合(he)。