肺癌患者如果存在EGFR基因突變可以使用厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼治療，奧希替尼是第三代靶向藥物，針對奧(ao)希替(ti)尼靶向藥物的耐藥機(ji)制主要(yao)是C797S突變(bian)、MET基(ji)因擴(kuo)增。

針對MET基(ji)因擴增的靶(ba)向(xiang)藥(yao)物(wu)有(you)克唑替尼，該藥(yao)同(tong)時還(huan)具有(you)ALK、ROS1靶(ba)點。但是MET基(ji)因會產生二次突變，這(zhe)會導致(zhi)對克唑替尼的耐藥(yao)，如MET的D1228N/H/V，Y1230H等，也就是MET基(ji)因第1228位(wei)氨基(ji)酸或1230位(wei)氨基(ji)酸發生了突變。第二型的MET抑制(zhi)劑如卡博替尼，其具有更(geng)好(hao)的抑制(zhi)效果。

但是關于其如何更好還沒有更多報道，今天的文章給大家解讀吳一龍教授團隊的文獻報道，一個EGFR突變陽性的肺腺癌患者，在MET出現4個突變位點對克唑替尼耐藥后，如何通過奧希替尼和卡博替尼聯合治療獲益的？

一名(ming)44歲的(de)女性患者，臨床診斷為(wei)IV期肺(fei)腺癌，EGFR基(ji)因(yin)L858R突變，先接受(shou)吉非(fei)替尼治(zhi)療，出現EGFR基(ji)因(yin)的(de)T790M耐(nai)藥突變之后改為(wei)奧希替尼治(zhi)療。無進展生存(cun)時間達(da)19個(ge)月，然后不可(ke)避免地出現了耐(nai)藥，右腎(shen)上腺出現轉移(yi)灶，液體活檢(jian)揭示出MET基(ji)因(yin)擴增(zeng)突變，之前的(de)EGFR基(ji)因(yin)L858R、T790M突變仍然存(cun)在。

針對MET基因擴增導致的(de)(de)耐(nai)藥(yao)，患者開始使用(yong)克唑替(ti)尼（250mg，每天(tian)兩次）聯合奧(ao)希(xi)替(ti)尼進行治療，腫瘤(liu)病灶對這種聯合用(yong)藥(yao)產生(sheng)了應(ying)答，雙下肢(zhi)的(de)(de)疼痛、厭食(shi)、疲勞(lao)和水腫都獲得(de)了緩解。

3個月后，由于頭暈、走路不(bu)穩等癥狀，患者(zhe)回來就診，CT掃(sao)描顯示右腎上腺(xian)病(bing)灶增大(da)，雙側肺部(bu)和腹膜后淋巴(ba)結增多，伴(ban)有(you)胸腔積液(ye)增加。

診(zhen)斷后病情進展(zhan)，重新進行液體活檢揭(jie)示出(chu)MET基因(yin)出(chu)現獲得耐藥(yao)突變，D1228N/H，Y1230H和D1231Y突變，D1231Y是一個新的突變，之前(qian)未見有報道。

患(huan)者(zhe)同(tong)意進(jin)行(xing)試(shi)驗性用藥(yao)，開始使用卡博(bo)替尼（XL184）聯(lian)合(he)奧希替尼進(jin)行(xing)治療，卡博(bo)替尼的(de)計量為每日80mg，聯(lian)合(he)用藥(yao)獲得非常(chang)好(hao)的(de)療效，一(yi)周后，患(huan)者(zhe)的(de)呼吸(xi)困難(nan)和不適的(de)癥狀得到(dao)緩(huan)解，可(ke)以下床活動(dong)，體力也逐漸得到(dao)恢復。胸(xiong)(xiong)部X光(guang)片檢查顯示(shi)左側胸(xiong)(xiong)腔(qiang)積液減少，雙側肺結節縮小。

一個月后，患者出現嚴重(zhong)的呼吸困難，甚至(zhi)不能躺(tang)下接受(shou)胸部CT掃描，X光(guang)片檢查發(fa)現雙側肺(fei)有新的病灶，此外患者還有心動過速、惡(e)液(ye)質和急性(xing)呼吸窘迫綜(zong)合征。重(zhong)新進行液(ye)體(ti)活檢發(fa)現MET基因的D1228H、Y1230H和D1231Y檢測(ce)不到了(le)，但(dan)D1228N的突變從44%增加(jia)到65%。

通過計算機模型，研(yan)究(jiu)者研(yan)究(jiu)MET基(ji)因的(de)這幾個突變對(dui)蛋白和藥(yao)物結(jie)合(he)的(de)影(ying)(ying)響，這四個獲(huo)得性(xing)耐(nai)藥(yao)突變感染了克(ke)唑替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)對(dui)ATP結(jie)合(he)域的(de)結(jie)合(he)，導致(zhi)(zhi)對(dui)克(ke)唑替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)耐(nai)藥(yao)，D1228H、Y1230H和D1228N/D1231Y對(dui)MET蛋白的(de)環(huan)狀結(jie)構(gou)域影(ying)(ying)響有限，因此不影(ying)(ying)響卡博替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)對(dui)ATP結(jie)合(he)域的(de)結(jie)合(he)，但是(shi)D1228N單獨突變會(hui)導致(zhi)(zhi)MET蛋白環(huan)狀結(jie)構(gou)域不穩定(ding)，影(ying)(ying)響了卡博替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)的(de)療(liao)效(xiao)，導致(zhi)(zhi)對(dui)卡博替(ti)(ti)尼(ni)(ni)(ni)的(de)耐(nai)藥(yao)。

下面的圖示比(bi)較想盡(jin)，不過(guo)一般也無需(xu)徹底了解這(zhe)些，一個比(bi)較靠譜的基(ji)(ji)因(yin)檢測(ce)公司，會根據其基(ji)(ji)因(yin)突變來(lai)給(gei)出(chu)比(bi)較詳盡(jin)的解釋(shi)，是否耐(nai)藥(yao)、該用什么藥(yao)物等等。

癌度為您總結一下：

MET基因D1228N/Y和(he)Y1230H這兩(liang)個突變(bian)同時存在時，僅僅是MET的第(di)一類抑(yi)制劑如克唑替(ti)尼耐藥，但是可以通過卡博(bo)替(ti)尼這種第(di)二類的MET抑(yi)制劑可以克服。

如果(guo)單獨的MET基(ji)(ji)因的D1228N，則卡博替尼也耐藥了。有體外研(yan)究表明，MET基(ji)(ji)因的D1228N導致對第一類MET抑(yi)制(zhi)劑NVP-BVU972是(shi)耐藥的，但是(shi)對第二類MET抑(yi)制(zhi)劑AMG458不(bu)產生抗(kang)性。

MET基因的D1228V，則在肺癌(ai)患者發現I類MET抑(yi)制(zhi)劑耐藥(yao)，但是II類MET抑(yi)制(zhi)劑敏感。

從整(zheng)個治療過(guo)程來看，患者在(zai)開始使(shi)(shi)用MET抑制劑后，也就(jiu)是(shi)奧(ao)希(xi)替(ti)尼聯(lian)合克(ke)唑替(ti)尼之(zhi)后，其基因(yin)(yin)突(tu)變的(de)情況(kuang)越來越復雜(za)，可能那些耐藥(yao)的(de)基因(yin)(yin)突(tu)變本身就(jiu)存(cun)在(zai)。只是(shi)隨著使(shi)(shi)用藥(yao)物的(de)種(zhong)類不同，而逐漸地各(ge)自獲(huo)得了競爭優勢，表(biao)現(xian)出(chu)來。

因(yin)此在聯合(he)使用藥(yao)(yao)物的(de)時候，一定要注重液體活檢這個技術，當(dang)然如果在單藥(yao)(yao)可以控制，且沒(mei)有(you)實質性基因(yin)檢查(cha)證據的(de)情況下，最好不要輕易聯合(he)多(duo)種靶(ba)向藥(yao)(yao)物，以至癌細(xi)胞的(de)基因(yin)突變越(yue)(yue)來(lai)越(yue)(yue)復雜(za)，這會導(dao)致后續的(de)治療非常被動。

另一個需要大家注意的是，如果發現有MET基因擴(kuo)增導(dao)致的奧希(xi)替尼(ni)耐藥，那么(me)最開始就聯合卡博替尼(ni)（XL184）可(ke)能并不是(shi)一個明智之舉，可(ke)以(yi)選擇使用(yong)克唑替尼(ni)等(deng)，將XL184留到后面。

我們通過(guo)上面這個案例可以看出，患者使用奧(ao)希替(ti)尼聯(lian)合克(ke)唑替(ti)尼獲得了一定無進展(zhan)生存期。克(ke)唑替(ti)尼耐藥后可重新(xin)再啟(qi)用卡博替(ti)尼與奧(ao)希替(ti)尼的聯(lian)合。